Last ned 3/2012 - Kirurgen.no
Last ned 3/2012 - Kirurgen.no
Last ned 3/2012 - Kirurgen.no
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Tema<br />
prog<strong>no</strong>stisk faktor, er det hos pN-negative<br />
pasienter viktig å etablere robuste prog<strong>no</strong>stiske<br />
og prediktive faktorer for å kunne<br />
unngå over- og underbehandling. Kirurgisk<br />
håndtering av axillen har de siste årene blitt<br />
endret vesentlig og denne presenteres i en<br />
egen artikkel i dette nummeret.<br />
2.4. Histologisk differensieringsgrad<br />
Bloom-Richardsons histologiske graderingssystem<br />
[14] er viktig for å si <strong>no</strong>e om prog<strong>no</strong>sen<br />
av brystkreft. Svulstene graderes i<br />
tre; Grad 1,2 og 3, der sistnevnte er dårligst<br />
differensiert. I graderingen inngår tre elementer;<br />
tubulær formasjon, kjerneatypi og<br />
proliferasjon vurdert som antall mitoser i 10<br />
synsfelt [15]. Følgelig ligger det muligheter<br />
for individuelle variasjoner i hvor sterk atypien<br />
bedømmes og hvor i preparatet mitosene<br />
er talt. Dette fører til en varierende og<br />
til tider dårlig reproduserbarhet av denne<br />
faktoren. Histologisk grad er sterk prog<strong>no</strong>stisk<br />
[15] og en viktig faktor for vurdering av<br />
adjuvant systemisk behandling for svulster<br />
under 2 cm (pT1 svulster). Grad 1 svulster<br />
slipper ofte unna kjemoterapi, mens<br />
grad 3 utløser vanligvis en slik systemisk<br />
behandling. Multivariabelanalyse demonstrerer<br />
imidlertid at det kun er proliferasjon<br />
(mitosetallet) i graden som har prog<strong>no</strong>stisk<br />
egenskap mens tubulær formasjon og<br />
kjerneatypi faller ut av modellen [16]. Histo-<br />
168 <strong>Kirurgen</strong> nr. 3, <strong>2012</strong><br />
Figur 4. Immunhistokjemisk deteksjon av biomarkører i brystkreftvev. Kromogenet i<br />
denne prosesser er di-ami<strong>no</strong>benzidine (DAB) slik at alle målmolekyler i IHC snitt farges<br />
brunt. Det er antistoffet som bestemmer hvilket målprotein som detekteres.<br />
A. Østrogen reseptor. Kraftig brunfarging av cellekjernene som viser lokalisasjonen<br />
(gul pil). Resten av vevet er kontrastfarget blått med hematoxylin. Innfelt er en sektor<br />
med svulstvev som er negativ for østrogen reseptor (bare blåfargete kjerner med<br />
hematoxylin) (40x forstørrelse).<br />
B. Progesteronreseptor lokalisert til kjernen (gul pil) slik som i A (40x forstørrelse).<br />
C. HER-2 farging med kraftig (3+) membranfarging (gul pil) som viser at reseptoren<br />
er lokalisert til cellemembranen (63x forstørrelse). Bilde: Ivar Skaland, Stavanger<br />
Universitetssjukehus.<br />
D. Ki-67 farging lokalisert til cellekjernen (gul pil)(20x forstørrelse). Bilde: Ivar Skaland,<br />
Stavanger Universitetssjukehus.<br />
logisk grad 1 og 3 er mest reproduserbare,<br />
mens Grad 2 er vanskeligere. Gradering ved<br />
hjelp av genekspresjonsanalyser (Ge<strong>no</strong>misk<br />
Grad) har kunnet vise at Grad 2 svulstene er<br />
en blanding av Grad 1 og Grad 3 tumores.<br />
De genene som betyr mest for denne<br />
klassifikasjonen er proliferasjons- og cellesyklus<br />
gener [17]. Dette samsvarer med<br />
de observasjoner vedr. histologisk grad og<br />
mitosetall nevnt over. I de siste årene har<br />
NBCG tatt høyde for proliferasjon som egen<br />
selvstendig faktor, som gjør at svulster med<br />
lav grad og samtidig høy proliferasjon likevel<br />
får systemisk behandling (Se Ki-67).<br />
2.5 Østrogen- og Progesteronreseptor<br />
Østrogenreseptor (ER) og Progesteronreseptor<br />
(PR) er de viktigste biomarkørene for<br />
effekt av endokrin behandling i brystkreft.<br />
Begge tilhører gruppen kjernereseptorer.<br />
ER har responselementer i promoter<br />
regionen til om lag 1000 ulike gener som<br />
griper inn i flere ”Hallmarks of Cancer”, bla<br />
proliferasjon, overlevelsesmekanismer og<br />
vekst av kreftcellene. Derfor er hemming av<br />
denne signalveien et potent anticancer mål.<br />
ER detekteres i dag immunhistokjemisk<br />
(IHC) på parafinsnitt (Figur 4A). ER utrykk<br />
angis enten i % positive celler eller som en<br />
samlet vurdering av prosent og intensitet<br />
(H-score eller Allred score). Det er en sammenheng<br />
mellom mengden uttrykk ER og<br />
respons på antiøstrogen behandling, men<br />
det er samme effekt av både tamoxifen og<br />
Aromatasehemmere (AI) uansett for alle<br />
nivåer av ER. Det er altså ingen nivå av ER<br />
som predikerer bedre effekt av AI vs. tamoxifen<br />
eller omvendt [18, 19]. Grad av ER<br />
positivitet (ER+) er bestemmende for når<br />
endokrin behandling kan gis alene eller når<br />
en må supplere med kjemoterapi. Jo høyere<br />
ER innhold, i jo høyere grad er tumoren<br />
avhengig av endokrine signalveier. Man<br />
kan lettere oppnå systemisk kontroll med<br />
antiøstrogener uten annen tilleggsbehandling.<br />
Men ER må sees i forhold til de andre<br />
faktorene når slike terapivalg gjøres.<br />
ER stimulerer til produksjon av Progesteron<br />
reseptor (PR) (Figur 4B) som igjen til stimulerer<br />
proteinsyntese og vekst av cellene. PR<br />
blir derfor brukt som et orienterende mål<br />
på grad av endokrinfølsomhet. Tilstedeværelsen<br />
av både ER og PR har demonstrert<br />
en høyere endokrin responsrate enn når PR<br />
ikke er tilstede. Endokrin respons på tamoxifen<br />
i sub-gruppene ER+/PR+ er 50-70 %,<br />
mens den reduseres til 30-40% dersom<br />
PR faller bort [6]. Fravær av PR er et utrykk<br />
for en begynnende endokrin resistens.<br />
Det vil si at kreftcellene har begynt å skifte<br />
over til andre signalveier som stimulerer<br />
proteinsyntese og vekst av cellene gjen<strong>no</strong>m<br />
membranbundne reseptorer. Disse<br />
signalveiene kan ikke hemmes med medikamenter<br />
som hemmer ER signal (Figur 7).<br />
Endokrin resistens fanges bedre opp med<br />
tilstedeværelse av membranreseptoren<br />
HER-2 eller økt proliferasjonsaktivitet utrykt<br />
ved Ki-67 (se under). Dette gjenspeiles i at<br />
selv i ER+/PR+ gruppen er det <strong>no</strong>en som<br />
ikke reagerer på endokrin behandling. De<br />
nye molekylærbiologiske metodene kan<br />
definere subgrupper av ER positive svulster<br />
etter andre kriterier som gir viktig prog<strong>no</strong>stisk<br />
og prediktiv informasjon for effekt av<br />
kjemoterapi (se under).<br />
2.6 Human Epitelial vekstfaktor<br />
Reseptor-2<br />
Human Epitelial Vekstfaktor Reseptor type<br />
2 (HER-2) er en transmembran reseptor<br />
med et ekstracellulært domene og en<br />
intracellulær tyrosin kinase enhet som kan<br />
aktivere <strong>ned</strong>adgående signalveier gjen<strong>no</strong>m<br />
ras-Raf-Mek-Erk kaskaden og med krysskobling<br />
til Akt/m-TOR veien. Rundt 15-20<br />
% av kvinner med brystkreft har uttrykt<br />
overekspresjon av HER-2 på gennivå og/<br />
eller på proteinnivå. Deteksjon av HER -2 i<br />
vev skjer ved hjelp av immunhistokjemi (Fig<br />
4C) eller ved hjelp av in situ hybridiseringer<br />
(FISH/CISH) som påviser amplifikasjonsgraden<br />
av selve genet. Ved amplifikasjon er<br />
der 10-100 ganger flere HER-2 molekyler<br />
pr. mammaeptielcelle enn <strong>no</strong>rmalt. Derved<br />
forsterkes signaloverføringen med økt proliferasjon,<br />
vekst og overlevelse som resultat.<br />
HER-2 korrelerer med Ki-67, Grad, pT og