KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
99
5
10
15
Til en oppløsning av 0,13 g (0,61 mmol) 8-brom-3-metyl[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin fra Trinn B ovenfor i 4 ml vannfri THF ble det tilsatt en oppløsning av 0,36 g
(0,80 mmol) benzyl 2-(tributylstannyl)akrylat (se Mellomprodukt 62, Trinn B) i 1 ml
vannfri THF. 0,11 g (0,09 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 0,067 g (0,67
mmol) kobber(I) klorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 6 t, avkjølt og
filtrert gjennom en pute av Celite®. Puten ble vasket med 15 ml av et diklormetan og
de kombinerte filtratene ble evaporert til tørrhet. Det ubehandlede residuet ble renset
ved silikagelkromatografi ved eluering med en 0-6% metanol i etylacetat-gradient
hvilket ga tittelforbindelsen (0,13 g, 73%). LC-MS: m/z (ES) 294 (MH) + .
Trinn D: 2-(3-Metyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl)propionsyre
Til 0,040 g (0,038 mmol) 10% palladium på karbon ble det tilsatt en oppløsning
av (0,080 g, 0,27 mmol) benzyl 2-(3-metyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl)akrylat
fremstilt i Trinn C ovenfor i 4 ml metanol. Den resulterende suspensjonen ble omrørt
under en atmosfære av hydrogen (1 atmosfære) i 6 t. Residuet ble filtrert gjennom en
pute av Celite® og puten ble vasket med kald metanol. De kombinerte filtratene ble
evaporert under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (0,043 g, 77%). LC-MS:
m/z (ES) 206 (MH) + .
20
MELLOMPRODUKT 65
4-Metoksy-2-(1H-pyrazol-1-yl)butansyre (i-65)
25
30
35
Trinn A: Metyl 4-metoksy-2-(1H-pyrazol-1-yl)butanoat
Til en omrørt, avkjølt (-78°C) oppløsning av 1,32 g (10,0 mmol) metyl 4-
metoksybutanoat i 15 ml vannfri THF under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt
10,5 ml (10,5 mmol) av en 1,0 M oppløsning av LiHMDS i tetrahydrofuran. Den
resulterende blandingen ble omrørt i 1 t, deretter ble 1,09 g (10 mmol) klortrimetylsilan
tilsatt. Etter omrøring i 20 min ble 1,78 g (10,0 mmol) fast N-bromsuccinimid tilsatt og
blandingen ble omrørt i 2 t ved -78°C, og deretter langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur
over 40 min. Reaksjonen ble quenchet med en mettet vandig ammoniumkloridløsning
og deretter ble den vandige fasen ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml).
De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat,
filtrert og evaporert til tørrhet in vacuo. Det ubehandlede residuet ble oppløst i