KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
NO/EP 2276756<br />
99<br />
5<br />
10<br />
15<br />
Til en oppløsning av 0,13 g (0,61 mmol) 8-brom-3-metyl[1,2,4]triazolo[4,3-<br />
a]pyridin fra Trinn B ovenfor i 4 ml vannfri THF ble det tilsatt en oppløsning av 0,36 g<br />
(0,80 mmol) benzyl 2-(tributylstannyl)akrylat (se Mellomprodukt 62, Trinn B) i 1 ml<br />
vannfri THF. 0,11 g (0,09 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 0,067 g (0,67<br />
mmol) kobber(I) klorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 6 t, avkjølt og<br />
filtrert gjennom en pute av Celite®. Puten ble vasket med 15 ml av et diklormetan og<br />
de kombinerte filtratene ble evaporert til tørrhet. Det ubehandlede residuet ble renset<br />
ved silikagelkromatografi ved eluering med en 0-6% metanol i etylacetat-gradient<br />
hvilket ga tittelforbindelsen (0,13 g, 73%). LC-MS: m/z (ES) 294 (MH) + .<br />
Trinn D: 2-(3-Metyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl)propionsyre<br />
Til 0,040 g (0,038 mmol) 10% palladium på karbon ble det tilsatt en oppløsning<br />
av (0,080 g, 0,27 mmol) benzyl 2-(3-metyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl)akrylat<br />
fremstilt i Trinn C ovenfor i 4 ml metanol. Den resulterende suspensjonen ble omrørt<br />
under en atmosfære av hydrogen (1 atmosfære) i 6 t. Residuet ble filtrert gjennom en<br />
pute av Celite® og puten ble vasket med kald metanol. De kombinerte filtratene ble<br />
evaporert under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (0,043 g, 77%). LC-MS:<br />
m/z (ES) 206 (MH) + .<br />
20<br />
MELLOMPRODUKT 65<br />
4-Metoksy-2-(1H-pyrazol-1-yl)butansyre (i-65)<br />
25<br />
30<br />
35<br />
Trinn A: Metyl 4-metoksy-2-(1H-pyrazol-1-yl)butanoat<br />
Til en omrørt, avkjølt (-78°C) oppløsning av 1,32 g (10,0 mmol) metyl 4-<br />
metoksybutanoat i 15 ml vannfri THF under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt<br />
10,5 ml (10,5 mmol) av en 1,0 M oppløsning av LiHMDS i tetrahydrofuran. Den<br />
resulterende blandingen ble omrørt i 1 t, deretter ble 1,09 g (10 mmol) klortrimetylsilan<br />
tilsatt. Etter omrøring i 20 min ble 1,78 g (10,0 mmol) fast N-bromsuccinimid tilsatt og<br />
blandingen ble omrørt i 2 t ved -78°C, og deretter langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur<br />
over 40 min. Reaksjonen ble quenchet med en mettet vandig ammoniumkloridløsning<br />
og deretter ble den vandige fasen ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml).<br />
De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat,<br />
filtrert og evaporert til tørrhet in vacuo. Det ubehandlede residuet ble oppløst i