KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
96
5
10
En oppløsning av 0,20 g (2,0 mmol) 1,3-oksazinan-2-on fra Trinn A ovenfor i 2
ml vannfri DMF ble tilsatt til en 10 ml rundbunnet kolbe inneholdende 0,13 g (3,2
mmol) av en 60% natriumhydridsuspensjon i mineralolje under en atmosfære av
nitrogen. Etter omrøring i 10 min ble 0,37 g (2,4 mmol) metylbromacetat tilsatt i én
porsjon og reaksjonsblandingen ble henstt for omrøring over natten. Reaksjonsblandingen
ble deretter quenchet med 5 ml av en mettet vandig ammoniumkloridløsning
og deretter fortynnet med 20 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble
ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket
med vann (2 x 3 ml), saltoppløsning (1 x 3 ml) og tørket over magnesiumsulfat.
Blandingen ble filtrert, evaporert og renset ved silikagelkromatografi ved eluering med
en 5% metanol i etylacetat-blanding hvilket ga tittelforbindelsen som en klar olje
(0,068 g, 20%). 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 4,28 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H),
3,70 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H). LC-MS: m/z (ES) 174 (MH) + .
15
20
25
Trinn C: (2-Okso-1,3-oksazinan-3-yl)eddiksyre
Til en oppløsning av 0,068 g (0,39 mmol) metyl (2-okso-1,3-oksazinan-3-
yl)acetat fra Trinn B ovenfor i 6 ml THF og 2 ml vann og 2 ml metanol ble det tilsatt
0,60 ml (1,2 mmol) av en vandig 2,0 M natriumhydroksidløsning. Den resulterende
blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 t og deretter evaporert in vacuo
for å fjerne metanol og THF. Den vandige fasen ble surgjort med en 2 N
saltsyreløsning inntil en pH på 2 var oppnådd og deretter ekstrahert med en 30%
isopropylalkohol i kloroform-blanding (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lagene ble
tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og evaporert hvilket ga tittelforbindelsen som
et offwhite fast stoff (0,06 g, 99%). 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz) δ: 4,32 (t, J = 5,4
Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H). LC-MS: m/z (ES)
160 (MH) + .
30
MELLOMPRODUKT 62
(3-Metyl-2-oksotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)eddiksyre (i-62)
35
Trinn A: 1-Metyltetrahydropyrimidin-2(1H)-on
Til en oppløsning av 10,1 g (62,4 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 113 ml
vannfri diklormetan ble det tilsatt 10,0 ml (56,7 mmol) DIEA fulgt av 5,00 g (56,7
mmol) N-metylpropan-1,3-diamin. Den resulterende blandingen ble omrørt ved