KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
92
saltet (850 mg). ESI-MS beregnet for C 6 H 9 N 3 O 2 : Eksakt masse: 155,07; Funnet
156,05.
5
MELLOMPRODUKT 57
2-(1-Metyl-1H-pyrazol-3-yl)propionsyre (i-57)
10
15
Trinn A: Benzylpropiolat Til en oppløsning av 17,0 g (233 mmol) propiolsyre i
600 ml vannfri DMF ble det tilsatt 39,9 g (233 mmol) benzylbromid fulgt av
porsjonsvis tilsetning av 76,0 g (233 mmol) Cs 2 CO 3 . Etter omrøring ved romtemperatur
i 24 t, ble reaksjonen quenchet med en mettet vandig ammoniumkloridløsning
og ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble
vasket med vann og deretter saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Blandingen ble deretter filtrert gjennom en silikagel-pute ved vasking med heksaner,
og filtratet ble evaporert under redusert trykk hvilket ga et råprodukt. Råproduktet ble
renset ved silikagelkromatografi ved eluering med en 0-20% etylacetat i heksangradient
hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (13,8 g, 35%). 1 H NMR
(CDCl 3 , 500 MHz) δ 7,41 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), 2,92 (s, 1H).
20
25
30
35
Trinn B: Benzyl 2-(tributylstannyl)acrylat
Til en oppløsning av 6,42 g (40,1 mmol) benzylpropiolat fra Trinn A ovenfor i
25 ml vannfri THF ble det tilsatt 0,93 g (0,80 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
fulgt av en oppløsning av 12,6 g (42,1 mmol) tributyltinhydrid i 25
ml vannfri THF over 15 min. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble
løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble filtrert gjennom en pute av
Celite® som deretter ble vasket med heksaner. Filtratet ble konsentrert in vacuo og
råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi ved eluering med en 0-15% etylacetat
i heksan-gradient hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (13 g, 73%). 1 H
NMR (CDCl 3 , 500 MHz) δ 7,39 (m, 5H), 6,99 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,98 (d, J=2,7 Hz,
1H), 5,20 (s, 2H), 1,47 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 0,96 (m, 6H), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 9H).
Trinn C: Benzyl 2-(1-metyl1H-pyrazol-3-yl)akrylat
Til en oppløsning av 0,30 g (1,4 mmol) 3-iod-1-metyl-1H-pyrazol i 3 ml vannfri
THF ble det tilsatt en oppløsning av 0,82 g (1,8 mmol) benzyl 2-
(tributylstannyl)akrylat fra Trinn B ovenfor i 1 ml vannfri THF, 0,18 g (0,15 mmol)
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 0,14 g (1,4 mmol) kobber(I) klorid. Reaksjonsblandingen
ble oppvarmet til 55°C i 12 t, avkjølt og evaporert til tørrhet under redusert