KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

More documents

Recommendations

Info

NO/EP 2276756 90 separert og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og evaporert in vacuo hvilket ga tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff som anvendt uten rensing. LC-MS: m/z (E/S) 194,2 (MH) + . 5 Trinn C: Metyl 2-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[b]pyridin-7-karboksylat 10 15 20 Til en avkjølt (0°C) oppløsning av 0,21 ml (2,28 mmol) fosfor oksyklorid i 0,2 ml vannfri DMF ble det tilsatt en oppløsning av 1,1 g (5,69 mmol) metyl 6,7-dihydro- 5H-syklopenta[b]pyridin-7-karboksylat 1-oksid fra Trinn B ovenfor i 15 ml klorform dråpevis over 10 min. Den resulterende oppløsningen ble hensatt inntil den hadde oppnådd omgivelsestemperatur og deretter tilbakeløpskokt i 4 t. Blandingen ble avkjølt og hellt opp i 30 ml kaldt vann. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 30 ml) fulgt av en enkelt ekstraksjon med 30 ml diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og evaporert in vacuo. Det resulterende brune residuet ble renset ved silikagelkromatografi ved eluering med 50% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff (0,30 g, 25%). LC-MS: m/z (E/S) 212,0 (MH) + . Trinn D: 2-Okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-syklopenta[b]pyridin-7-karboksylsyre 25 30 Til en 15 ml blanding av tetrahydrofuran, metanol og en 1,0 N vandig LiOHløsning i et forhold på 3:1:1 ble det tilsatt 0,242 g (1,14 mmol) metyl 2-klor-6,7- dihydro-5H-syklopenta[b]pyridin-7-karboksylat fra Trinn C ovenfor. Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 t. Oppløsningen ble evaporert in vacuo og det resulterende lysebrune residuet ble renset ved reversfase HPLC (YMC Pack Pro C18, 100 x 20 mm I.D. kolonne, 0 - 60% 0,01% trifluoreddiksyre i acetonitril/0,01% trifluoreddiksyre i vann-gradient) hvilket ga tittelforbindelsen som en brun olje (184 mg, 90%). LC-MS: m/z (E/S) 180,0 (MH) + .
NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKT 56 91 2-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)propionsyre (i-56) 5 Trinn A: Tert-butyl 2-(3-metl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)propanoat 10 15 20 Til en oppløsning av 3-metyl-1H-1,2,4-triazol (7,3 g, 88 mmol) i DMF (75 ml) ble det tilsatt K 2 CO 3 (60,7 g, 439 mmol) og 2-brompropionsyre tert-butylester (14,6 ml, 88 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (500 ml), vasket med vann (x 3) og deretter saltoppløsning. Tørket over MgSO4 og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved eluering med EtOAc/isoheksan (20 til 100%) hvilket ga 13 g råprodukt som en 3:1-blanding av regioisomerer. Blandingen ble renset ved Chiralcel OD med en gradient fra 4% til 30% IPA/Heptan. Deretter ble de første to toppene separert med Chiracel OD kolonne isokratisk ved eluering med 4% IPA/Heptan. Den andre toppen ble oppsamlet som den ønskede enkelt stereoisomeren (R eller S) (2-(3-metyl-1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propionsyre tert-butylester) (3,5 g, 19%). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8,05 (s, 1 H), 4,90 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3 H), 1,72 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,40 (s, 9H). ESI-MS beregnet for C 10 H 17 N 3 O 2 : Eksakt Masse: 211.13; Funnet 156,05 (-tBu). 25 Trinn B: 2-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)propionsyre 30 Tert-butyl 2-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)propanoat (1,0 g, 4,7 mmol) fra Trinn A ble oppløst i 4 M HCl i dioksan (100 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble konsentrert under redusert trykk og tørket under høyt vakuum hvilket ga (R eller S) tert-butyl2-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)propanoat som HCl-
Page 1 and 2:
(12) Oversettelse av europeisk pate
Page 3 and 4:
NO/EP 2276756 3 5 10 15 Overaktiv b
Page 5 and 6:
NO/EP 2276756 5 5 10 15 20 25 30 (2
Page 7 and 8:
NO/EP 2276756 7 5 10 15 20 25 30 (1
Page 9 and 10:
NO/EP 2276756 9 5 10 15 20 25 (1) C
Page 11 and 12:
11 NO/EP 2276756
Page 13 and 14:
NO/EP 2276756 13 5 10 15 20 25 30 3
Page 15 and 16:
NO/EP 2276756 15 5 Innenfor definis
Page 17 and 18:
NO/EP 2276756 17 5 glukonsyre, glut
Page 19 and 20:
NO/EP 2276756 19 5 10 15 20 25 30 3
Page 21 and 22:
NO/EP 2276756 21 5 10 15 20 25 30 3
Page 23 and 24:
NO/EP 2276756 23 5 10 15 20 25 30 3
Page 25 and 26:
NO/EP 2276756 25 Betegnelse M Me Me
Page 27 and 28:
NO/EP 2276756 27 5 Alternativt kan
Page 29 and 30:
NO/EP 2276756 29 5 sluttproduktene
Page 31 and 32:
NO/EP 2276756 31 5 10 Skjema V pres
Page 33 and 34:
NO/EP 2276756 33 5 10 15 20 25 30 3
Page 35 and 36:
NO/EP 2276756 35 Trinn A: Etyl (3-{
Page 37 and 38:
NO/EP 2276756 37 Trinn A: 1-(3-Klor
Page 39 and 40: NO/EP 2276756 39 5 10 15 Til en opp
Page 41 and 42: NO/EP 2276756 41 5 10 Til en opplø
Page 43 and 44: NO/EP 2276756 43 5 10 15 1,10-1,02
Page 45 and 46: NO/EP 2276756 45 5 10 15 20 Til en
Page 47 and 48: NO/EP 2276756 47 5 10 bikarbonatlø
Page 49 and 50: NO/EP 2276756 49 5 10 organiske fas
Page 51 and 52: NO/EP 2276756 51 Trinn L: Tert-buty
Page 53 and 54: NO/EP 2276756 53 Trinn A: 4-({(5R)-
Page 55 and 56: NO/EP 2276756 55 5 10 Trinn B: 2-Me
Page 57 and 58: NO/EP 2276756 57 Trinn A: Etyl 2-me
Page 59 and 60: NO/EP 2276756 59 Tert-butyl (2S, 5R
Page 61 and 62: NO/EP 2276756 61 5 10 blandingen bl
Page 63 and 64: NO/EP 2276756 63 MELLOM- PRODUKT ST
Page 65 and 66: NO/EP 2276756 65 evaporert og rense
Page 67 and 68: NO/EP 2276756 Trinn A: Etyl 2-fluor
Page 69 and 70: NO/EP 2276756 69 vakuum, og underla
Page 71 and 72: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKT 31 Frem
Page 73 and 74: NO/EP 2276756 73 acetonitril/ 0,1%
Page 75 and 76: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKTENE 39 o
Page 77 and 78: NO/EP 2276756 77 5 Metyl (2S)-5-met
Page 79 and 80: NO/EP 2276756 79 5 10 Til en omrør
Page 81 and 82: NO/EP 2276756 (3S)-5-Okso-1,2,3,5-t
Page 83 and 84: NO/EP 2276756 83 Dette materialet b
Page 85 and 86: NO/EP 2276756 85 CD 3 OD) δ: 8,88
Page 87 and 88: NO/EP 2276756 87 Trinn A: Benzyl (2
Page 89: NO/EP 2276756 89 5 15 min og derett
Page 93 and 94: NO/EP 2276756 93 5 trykk. Residuet
Page 95 and 96: NO/EP 2276756 95 (brs, 1H), 7,26 (s
Page 97 and 98: NO/EP 2276756 97 5 omgivelsestemper
Page 99 and 100: NO/EP 2276756 99 5 10 15 Til en opp
Page 101 and 102: NO/EP 2276756 101 5 blandingen ble
Page 103 and 104: NO/EP 2276756 103 5 10 15 20 vandig
Page 105 and 106: NO/EP 2276756 105 evaporert in vacu
Page 107 and 108: NO/EP 2276756 107 5 10 Trinn A: Met
Page 109 and 110: NO/EP 2276756 109 5 10 Trinn A: Ter
Page 111 and 112: NO/EP 2276756 111 residuet renset v
Page 113 and 114: NO/EP 2276756 113 5 10 Til en oppl
Page 115 and 116: NO/EP 2276756 115 5 2H), 7,39 (t, J
Page 117 and 118: NO/EP 2276756 117 kolonne (eluent:2
Page 119 and 120: NO/EP 2276756 119 EKSEMPEL NUMMER R
Page 129 and 130: NO/EP 2276756 129 Trinn A: Tert-but
Page 131 and 132: NO/EP 2276756 131 Trinn A: tert-but
Page 133 and 134: NO/EP 2276756 133 Ved anvendelse av
Page 141 and 142:
NO/EP 2276756 141 EKSEMPEL NUMMER R
Page 143 and 144:
Page 145 and 146:
Page 147 and 148:
Page 149 and 150:
NO/EP 2276756 149 Trinn A: Tert-but
Page 151 and 152:
NO/EP 2276756 151 5 10 15 Tittelfor
Page 153 and 154:
Page 155 and 156:
Page 157 and 158:
NO/EP 2276756 157 5 10 Til en omrø
Page 159 and 160:
NO/EP 2276756 159 TABELL 9 Eksempel
Page 161 and 162:
NO/EP 2276756 161 5 10 Til en oppl
Page 163 and 164:
Page 165 and 166:
NO/EP 2276756 165 TABELL 12 EKSEMPE
Page 167 and 168:
Page 169 and 170:
Page 171 and 172:
NO/EP 2276756 171 5 10 Til en oppl
Page 173 and 174:
NO/EP 2276756 173 Patentkrav 5 1. F
Page 175 and 176:
NO/EP 2276756 175 5 10 15 20 25 30
Page 177 and 178:
NO/EP 2276756 177 5 6. Forbindelse
Page 179 and 180:
NO/EP 2276756 179 13. Forbindelse i
Page 181 and 182:
NO/EP 2276756 181 5 eller et farmas
Page 183:
NO/EP 2276756 183 5 REFERANSER ANGI
show all

KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?