KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
79
5
10
Til en omrørt oppløsning av 60,0 g (236 mmol) 4-[1-(tert-butoksykarbonyl)-1H
pyrazol-3-yl]butansyre fra Trinn C ovenfor i 400 ml DMF ble det tilsatt 48,9 g (354
mmol) kaliumkarbonat fulgt av dråpevis tilsetning av 40,0 ml (300 mmol)
benzylbromid. Den resulterende blandingen ble omrørt i 24 t, quenchet med vann, og
ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med
saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og evaporert til tørrhet in vacuo.
Det rå residuet ble renset ved silikagelkromatografi ved eluering med 30% etylacetat i
heksaner hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje (55,6 g. 68,4%). LC-MS: m/z
(ES) 345 (MH) + .
Trinn E: Tert-butyl 3-[4-(benzyloksy)-3-brom-4-oksobulyl]-1H-pyrazol-1-karboksylat
15
20
25
30
Til en omrørt oppløsning av 27,5 g (80,0 mmol) tert-butyl 3-[4-(benzyloksy)-4-
oksobutyl]-1H-pyrazol-1-karboksylat fra Trinn D ovenfor i 250 ml vannfri THF ved -
78°C under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 88 ml (88 mmol) av en 1,0 M
oppløsning av natrium bis(trimetylsilyl)amid i vannfri THF. Den resulterende mørke
gule oppløsningen ble omrørt i 1 t ved -78°C og deretter ble 12 ml (96 mmol) klortrimetylsilan
tilsatt dråpevis over 5 min. Den resulterende blandingen ble omrørt i 25
min og i løpet av denne tiden fikk reaksjonen en lysegul farge. Deretter ble 16 g (88
mmol) fast N-bromsuccinimid tilsatt i én porsjon og den resulterende blandingen ble
omrørt i 3 t ved -78°C fulgt av gradvis oppvarming til 0°C over 1 t. Reaksjonen ble
quenchet med en mettet vandig ammoniumkloridløsning og den vandige fasen
ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med
saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og evaporert til tørrhet in vacuo
hvilket ga tittelforbindelsen som en gul gummi. Det rå produktet viser seg å være en
1:1-blanding av utgangsmaterialene og det ønskede produktet ved NMR og ble anvendt
uten ytterligere rensing i neste trinn. LC-MS: m/z (ES) 424 (MH) + .
Trinn F: Benzyl 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-karboksylat