KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
57
Trinn A: Etyl 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylat
5
10
15
20
Til en oppløsning av etyl 2-oksosykloheksankarboksylat (15 g, 88 mmol) i
vannfri dietyleter (40 ml) avkjølt ved 0°C ble det tilsatt bromin (4,5 ml, 88 mmol)
dråpevis over 15 minutter. Etter ferdig tilsetning ble blandingen hensatt i 90 min inntil
oppløsningen hadde oppnådd romtemperatur. Blanding ble fortynnet med EtOAc (100
ml) og vasket med mettet NaHCO 3 , mettet NaCl, tørket over MgSO 4 , filtrert og
evaporert. Residue ble tatt opp i etanol (100ml) og tioacetamid (6,6 g, 88 mmol) tilsatt.
Blanding omrørt ved romtemperatur i 1 t deretter ved tilbakeløp over natten.
Blandingen ble evaporert og residuet fordelt mellom mettet NaHCO 3 og DCM.
Organisk lag tørket over MgSO 4 , filtrert og evaporert. Residue renset ved MPLC
(Biotage Horizon: FLASH 65i) eluent: 100% Heksaner (500 ml), gradient 0 til 25%
EtOAc i Heksaner (1200 ml) deretter 25% EtOAc i Heksaner (1200 ml) hvilket ga
tittelforbindelsen (6,14 g, 31%) som en blek orange olje. 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ:
4,22 (q, J = 7,1, 2H), 3,84 (t, J = 5,5, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H),
2,18 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,1, 3H).
25
Trinn B: 2-Metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylsyre (i-10)
Fremstilt fra etyl 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylat (fra
Trinn A) i henhold til fremgangsmåten skissert for mellomprodukt (i-7) trinn B.
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 9,26 (br s, 1H), 3,81 (q, J = 7,3 og 5,9, 1H), 2,75 (m,
2H), 2,68 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 1H).
30
MELLOMPRODUKT 11
2-[(Tert-butoksykarbonyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylsyre
(i-11)