NO/EP 2276756 56 5 10 Til en oppløsning av 230 mg (1,08 mmol) etyl 2-amino-5,6-dihydro-4Hsyklopenta [α] [1,3] tiazol-4-karboksylat i diklormetan (5 ml) (fra Trinn A) ble det tilsatt di-tert butyldikarbonat (236 mg, 1,08 mmol), trietylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) og DMAP (13 mg, 0,11 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Blandingen ble vasket med 1N HCl (10 ml), mettet NaCl (5 ml), tørket over MgSO 4 , filtrert og evaporert. Residue renset ved MPLC (Biotage Horizon: FLASH 25+S) eluent: 100% Heksaner (100 ml), gradient 0-15% EtOAc i Heksaner (900 ml) deretter 15% EtOAc i Heksaner (500 ml) hvilket ga tittelforbindelsen (160 mg, 47%) som et hvitt skum. 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 9,23 (br s, 1H), 4,17 (q, J = 7:1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Trinn C: 2-[(Tert-butoksykarbonyl)amino]-5,6-dihydro-4H-syklopenta [α] [1,3] tiazol- 4-karboksylsyre (i-8) 15 20 Fremstilt fra etyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5,6-dihydro-4H-syklopenta [α] [1,3] tiazol-4-karboksylat (fra Trinn B) ved bruk av en fremgangsmåte analog med den funnet ved mellomprodukt (i-7) trinn B. 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 3,96 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,55 (s, 9H). MELLOMPRODUKT 9 2-(4-Fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-syklopenta [α] [1,3] tiazol-4-karboksylsyre (i-9) 25 30 Fremstilt ved bruk av fremgangsmåter analog med de funnet ved mellomprodukt 7 (i-7) ved å erstatte tioacetamid med 4-fluortiobenzamid i trinn A. 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,7, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 2H). MELLOMPRODUKT 10 2-Metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylsyre (i-10)
NO/EP 2276756 57 Trinn A: Etyl 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylat 5 10 15 20 Til en oppløsning av etyl 2-oksosykloheksankarboksylat (15 g, 88 mmol) i vannfri dietyleter (40 ml) avkjølt ved 0°C ble det tilsatt bromin (4,5 ml, 88 mmol) dråpevis over 15 minutter. Etter ferdig tilsetning ble blandingen hensatt i 90 min inntil oppløsningen hadde oppnådd romtemperatur. Blanding ble fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med mettet NaHCO 3 , mettet NaCl, tørket over MgSO 4 , filtrert og evaporert. Residue ble tatt opp i etanol (100ml) og tioacetamid (6,6 g, 88 mmol) tilsatt. Blanding omrørt ved romtemperatur i 1 t deretter ved tilbakeløp over natten. Blandingen ble evaporert og residuet fordelt mellom mettet NaHCO 3 og DCM. Organisk lag tørket over MgSO 4 , filtrert og evaporert. Residue renset ved MPLC (Biotage Horizon: FLASH 65i) eluent: 100% Heksaner (500 ml), gradient 0 til 25% EtOAc i Heksaner (1200 ml) deretter 25% EtOAc i Heksaner (1200 ml) hvilket ga tittelforbindelsen (6,14 g, 31%) som en blek orange olje. 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 4,22 (q, J = 7,1, 2H), 3,84 (t, J = 5,5, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,1, 3H). 25 Trinn B: 2-Metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylsyre (i-10) Fremstilt fra etyl 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylat (fra Trinn A) i henhold til fremgangsmåten skissert for mellomprodukt (i-7) trinn B. 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 9,26 (br s, 1H), 3,81 (q, J = 7,3 og 5,9, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 1H). 30 MELLOMPRODUKT 11 2-[(Tert-butoksykarbonyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzotiazol-4-karboksylsyre (i-11)
- Page 1 and 2:
(12) Oversettelse av europeisk pate
- Page 3 and 4:
NO/EP 2276756 3 5 10 15 Overaktiv b
- Page 5 and 6: NO/EP 2276756 5 5 10 15 20 25 30 (2
- Page 7 and 8: NO/EP 2276756 7 5 10 15 20 25 30 (1
- Page 9 and 10: NO/EP 2276756 9 5 10 15 20 25 (1) C
- Page 11 and 12: 11 NO/EP 2276756
- Page 13 and 14: NO/EP 2276756 13 5 10 15 20 25 30 3
- Page 15 and 16: NO/EP 2276756 15 5 Innenfor definis
- Page 17 and 18: NO/EP 2276756 17 5 glukonsyre, glut
- Page 19 and 20: NO/EP 2276756 19 5 10 15 20 25 30 3
- Page 21 and 22: NO/EP 2276756 21 5 10 15 20 25 30 3
- Page 23 and 24: NO/EP 2276756 23 5 10 15 20 25 30 3
- Page 25 and 26: NO/EP 2276756 25 Betegnelse M Me Me
- Page 27 and 28: NO/EP 2276756 27 5 Alternativt kan
- Page 29 and 30: NO/EP 2276756 29 5 sluttproduktene
- Page 31 and 32: NO/EP 2276756 31 5 10 Skjema V pres
- Page 33 and 34: NO/EP 2276756 33 5 10 15 20 25 30 3
- Page 35 and 36: NO/EP 2276756 35 Trinn A: Etyl (3-{
- Page 37 and 38: NO/EP 2276756 37 Trinn A: 1-(3-Klor
- Page 39 and 40: NO/EP 2276756 39 5 10 15 Til en opp
- Page 41 and 42: NO/EP 2276756 41 5 10 Til en opplø
- Page 43 and 44: NO/EP 2276756 43 5 10 15 1,10-1,02
- Page 45 and 46: NO/EP 2276756 45 5 10 15 20 Til en
- Page 47 and 48: NO/EP 2276756 47 5 10 bikarbonatlø
- Page 49 and 50: NO/EP 2276756 49 5 10 organiske fas
- Page 51 and 52: NO/EP 2276756 51 Trinn L: Tert-buty
- Page 53 and 54: NO/EP 2276756 53 Trinn A: 4-({(5R)-
- Page 55: NO/EP 2276756 55 5 10 Trinn B: 2-Me
- Page 59 and 60: NO/EP 2276756 59 Tert-butyl (2S, 5R
- Page 61 and 62: NO/EP 2276756 61 5 10 blandingen bl
- Page 63 and 64: NO/EP 2276756 63 MELLOM- PRODUKT ST
- Page 65 and 66: NO/EP 2276756 65 evaporert og rense
- Page 67 and 68: NO/EP 2276756 Trinn A: Etyl 2-fluor
- Page 69 and 70: NO/EP 2276756 69 vakuum, og underla
- Page 71 and 72: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKT 31 Frem
- Page 73 and 74: NO/EP 2276756 73 acetonitril/ 0,1%
- Page 75 and 76: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKTENE 39 o
- Page 77 and 78: NO/EP 2276756 77 5 Metyl (2S)-5-met
- Page 79 and 80: NO/EP 2276756 79 5 10 Til en omrør
- Page 81 and 82: NO/EP 2276756 (3S)-5-Okso-1,2,3,5-t
- Page 83 and 84: NO/EP 2276756 83 Dette materialet b
- Page 85 and 86: NO/EP 2276756 85 CD 3 OD) δ: 8,88
- Page 87 and 88: NO/EP 2276756 87 Trinn A: Benzyl (2
- Page 89 and 90: NO/EP 2276756 89 5 15 min og derett
- Page 91 and 92: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKT 56 91 2
- Page 93 and 94: NO/EP 2276756 93 5 trykk. Residuet
- Page 95 and 96: NO/EP 2276756 95 (brs, 1H), 7,26 (s
- Page 97 and 98: NO/EP 2276756 97 5 omgivelsestemper
- Page 99 and 100: NO/EP 2276756 99 5 10 15 Til en opp
- Page 101 and 102: NO/EP 2276756 101 5 blandingen ble
- Page 103 and 104: NO/EP 2276756 103 5 10 15 20 vandig
- Page 105 and 106: NO/EP 2276756 105 evaporert in vacu
- Page 107 and 108:
NO/EP 2276756 107 5 10 Trinn A: Met
- Page 109 and 110:
NO/EP 2276756 109 5 10 Trinn A: Ter
- Page 111 and 112:
NO/EP 2276756 111 residuet renset v
- Page 113 and 114:
NO/EP 2276756 113 5 10 Til en oppl
- Page 115 and 116:
NO/EP 2276756 115 5 2H), 7,39 (t, J
- Page 117 and 118:
NO/EP 2276756 117 kolonne (eluent:2
- Page 119 and 120:
NO/EP 2276756 119 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 121 and 122:
NO/EP 2276756 121 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 123 and 124:
NO/EP 2276756 123 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 125 and 126:
NO/EP 2276756 125 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 127 and 128:
NO/EP 2276756 127 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 129 and 130:
NO/EP 2276756 129 Trinn A: Tert-but
- Page 131 and 132:
NO/EP 2276756 131 Trinn A: tert-but
- Page 133 and 134:
NO/EP 2276756 133 Ved anvendelse av
- Page 135 and 136:
NO/EP 2276756 135 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 137 and 138:
NO/EP 2276756 137 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 139 and 140:
NO/EP 2276756 139 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 141 and 142:
NO/EP 2276756 141 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 143 and 144:
NO/EP 2276756 143 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 145 and 146:
NO/EP 2276756 145 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 147 and 148:
NO/EP 2276756 147 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 149 and 150:
NO/EP 2276756 149 Trinn A: Tert-but
- Page 151 and 152:
NO/EP 2276756 151 5 10 15 Tittelfor
- Page 153 and 154:
NO/EP 2276756 153 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 155 and 156:
NO/EP 2276756 155 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 157 and 158:
NO/EP 2276756 157 5 10 Til en omrø
- Page 159 and 160:
NO/EP 2276756 159 TABELL 9 Eksempel
- Page 161 and 162:
NO/EP 2276756 161 5 10 Til en oppl
- Page 163 and 164:
NO/EP 2276756 163 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 165 and 166:
NO/EP 2276756 165 TABELL 12 EKSEMPE
- Page 167 and 168:
NO/EP 2276756 167 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 169 and 170:
NO/EP 2276756 169 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 171 and 172:
NO/EP 2276756 171 5 10 Til en oppl
- Page 173 and 174:
NO/EP 2276756 173 Patentkrav 5 1. F
- Page 175 and 176:
NO/EP 2276756 175 5 10 15 20 25 30
- Page 177 and 178:
NO/EP 2276756 177 5 6. Forbindelse
- Page 179 and 180:
NO/EP 2276756 179 13. Forbindelse i
- Page 181 and 182:
NO/EP 2276756 181 5 eller et farmas
- Page 183:
NO/EP 2276756 183 5 REFERANSER ANGI