KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
46
5
10
15
20
mmol) tertbutyldimetylsilylklorid i tre porsjoner over 10 min. Reaksjonsblandingen ble
omrørt i 4 t deretter evaporert in vacuo for å fjerne alle flyktige stoffer. Residuet ble
fortynnet med 300 ml diklormetan og 100 ml vann. En 1,0 M vandig
hydrogenkloridløsning ble tilsatt til blandingen inntil en pH på 3 ble oppnådd i
vannfasen. Fasene ble separert og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100
ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50
ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og evaporasjon in vacuo
ble residuet oppløst i 350 ml metanol og 350 ml (280 mmol) av en 0,8 M vandig
kaliumkarbonatløsning ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 t og
deretter evaporert in vacuo for å fjerne alle flyktige stoffer. Residuet ble fortynnet med
300 ml diklormetan og vannfasen ble surgjort med en 5,0 M vandig hydrogenkloridløsning
inntil en pH på 3 ble oppnådd. Fasene ble separert og den vandige fasen
ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble
vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml) og deretter tørket over
magnesiumsulfat, filtrert og evaporert in vacuo. Residuet ble renset ved
silikagelkromatografi ved eluering med en 3-15% etylacetat i heksaner-gradient hvilket
ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (42,3 g, 86,6%). 1 H NMR (500 MHz,
CDCl 3 ): δ 7,36-7,27 (m, 5H), 4,78 (d, J = 8,7, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,19-2,11 (m,
1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,90 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H),
0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), -0,27 (s, 3H). LC-MS: m/z (ES) 333,2 (MH) + .
Trinn E: 4-Metoksybenzyl{(1R)-1-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)-
metyl]pent-4-yn-1-yl}karbamat
25
30
Til en oppløsning av 40,0 g (120 mmol) (2R)-2-[(S)-{[tertbutyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]heks-5-ynoic
syre fra Trinn D ovenfor og 33,5
ml (241 mmol) trietylamin i 400 ml vannfri toluen ved omgivelsestemperatur under en
atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 37,5 ml (132 mmol) difenylfosforylazid.
Blandingen ble omrørt i 5 t og deretter ble 37,5 ml (301 mmol) 4-metoksybenzylalkohol
tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 105°C i 16 t, avkjølt til
omgivelsestemperatur og deretter fortynnet med 250 ml av en mettet vandig