KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
45
5
10
15
20
Til en omrørt oppløsning av 65,0 g (179 mmol) (4S)-3-{(2R)-2-[(S)-
hydroksy(fenyl)metyl]heks-5-ynoyl}-4-fenyl-1,3-oksazolidin-2-on fra Trinn B ovenfor
i 1050 ml av en 20 til 1 blanding av vannfri tetrahydrofuran til vann ved 0 °C under en
atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 77,0 ml (894 mmol) av en 35% vandig
hydrogenperoksidløsning ved en hastighet langsom nok til å holde den indre
temperaturen under 3°C. Deretter ble 395 ml (395 mmol) av en 1,0 M vandig
litiumhydroksidløsning tilsatt ved en hastighet langsom nok til å holde den indre
temperaturen av reaksjonen under 5°C og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 t
ved 0°C. Reaksjonen ble quenchet med 755 ml (984 mmol) av en 1,3 M vandig
natriumsulfitt løsning ved en hastighet langsom nok til å holde den indre temperaturen
av blandingen under 5°C. Alle flyktige stoffer ble fjernet in vacuo og den gjenværende
vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Vannfasen ble deretter avkjølt til
0°C og surgjort med en 6 M vandig hydrogenkloridløsning til en pH på 3 ble oppnådd.
Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml) og de kombinerte
organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat,
filtrert og evaporert in vacuo. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi ved
eluering med en 5-10 % etylacetat og 3% eddiksyre i heksaner-gradient hvilket ga
tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (32,0 g, 82,0%). 1 H NMR (500 MHz,
CDCl 3 ): δ 7,39-7,28 (m, 5H), 4,85 (d, J = 8,2, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,29-2,15 (m,
2H), 1,97 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 1H). LC-MS: m/z (ES)
201,0 (MH-H 2 O) + .
Trinn D: (2R)-2-[(S)-{[Tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]heks-5-ynoic syre
25
30
Til en omrørt oppløsning av 32,0 g (147 mmol) (2R)-2-[(S)-
hydroksy(fenyl)metyl]heks-5-ynoic syre fra Trinn C ovenfor i 500 ml vannfri
acetonitril ved omgivelsestemperatur under an atmosfære av nitrogen ble det tilsatt
77,0 ml (513 mmol) 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undek-7-en 22 ml fulgt av 66,3 g (440