KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
43
5
10
15
1,10-1,02 (m,1H), 0,95 (s, 9H), 0,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 0,12 (br d, J = 14,0
Hz, 3H), -0,04 (s, 3H). Eluert 8,70 min på SFC, isomer 2
i-4b: m/z (ES) 497 (MH) + , 397 (M-Boc) + . 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7,40-7,30
(m, 5H), 6,76-6,68 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,32-5,28
(m, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,60-3,46
(m,2H), 2,72 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,44 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m,
1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 2H),
1,10-1,02 (m,1H), 0,95 (s, 9H), 0,14 (br d, J = 13,8 Hz, 3H), 0,09 (s, 3H). Eluert
7,78 min på SFC, isomer 1.
SYNTESE AV MELLOMPRODUKT 4a og MELLOMPRODUKT 4b
Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl)
metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4a);
Tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl)
metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4b)
Trinn A: (4S)-3-Heks-5-ynoyl-4-fenyl-1,3-oksazolidin-2-on
20
25
30
Til en oppløsning av 69,0 g (615 mmol) 5-heksynoic syre og 214 ml (1540
mmol) trietylamin i 1,0 l vannfri tetrahydrofuran ved -25°C under en atmosfære av
nitrogen ble det tilsatt 83,0 ml (677 mmol) trimetylacetylklorid over 20 min. Ved
tilsetningen ble det dannet et hvitt presipitat og den resulterende suspensjonen ble
omrørt i 2 t. Deretter ble 28,7 g (677 mmol) vannfri litiumklorid og 100,0 g (615,0
mmol) (4S)-4-fenyl-1,3-oksazolidin-2-on tilsatt sekvensielt og blandingen fikk gradvis
oppnå omgivelsestemperatur over 12 t. Alle flyktige stoffer ble fjernet in vacuo og
residuet ble fortynnet med vann (1 l) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De