KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
42
5
10
15
0,315 mmol) og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under
nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble anbrakt direkte på en
preparativ plate (1500 µM) og eluert med 30% etylacetat i heksan hvilket ga
tittelforbindelsen (100 mg, 64%). m/z (ES) 497 (MH) + , 397 (M-Boc) + . 1 HNMR (500
MHz, CDCl 3 ) δ: 7,40-7,30 (m, 5H), 6,75-6,68 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,52-5,48
(m, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H),
3,55-3,48 (m,2H), 2,74 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,44 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,05-1,94
(m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,10-
1,02 (m, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), -0,15 (s, 3H).
SEPARASJON AV MELLOMPRODUKT 4a og MELLOMPRODUKT 4b
Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl)
metyl]pyrrolidin-1-karboksylat(i-4a):
Tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl)
metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4b)
20
25
30
Trinn A: Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)-silyl]
oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4a) og tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-
aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-
karboksylat (i-4b)
Mellomproduktet i-3 (tert-butyl(5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl-
(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (4:1 blanding av cis og
trans) ble tatt opp i metanol og renset via Berger Multigram SFC (superkritisk) ved
bruk av en eluent av 30% metanol:60% karbondioksid for å separare de to
diastereomerene. Den første isomeren fra kolonnen ble merket mindre isomer 1 og den
andre isomeren ble merket hoved isomer 2.
i-4a: m/z (ES) 497 (MH) + , 397 (M-Boc) + . 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7,40-7,30
(m, 5H), 6,75-6,68 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,32-5,28
(m, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,55-3,48
(m,2H), 2,74 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,44 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m,
1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 1H). 1,32-1,22 (m, 2H),