NO/EP 2276756 42 5 10 15 0,315 mmol) og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble anbrakt direkte på en preparativ plate (1500 µM) og eluert med 30% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (100 mg, 64%). m/z (ES) 497 (MH) + , 397 (M-Boc) + . 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7,40-7,30 (m, 5H), 6,75-6,68 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,55-3,48 (m,2H), 2,74 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,44 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,10- 1,02 (m, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), -0,15 (s, 3H). SEPARASJON AV MELLOMPRODUKT 4a og MELLOMPRODUKT 4b Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat(i-4a): Tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4b) 20 25 30 Trinn A: Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)-silyl] oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4a) og tert-butyl (2R, 5R)-2-(4- aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1- karboksylat (i-4b) Mellomproduktet i-3 (tert-butyl(5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl- (dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (4:1 blanding av cis og trans) ble tatt opp i metanol og renset via Berger Multigram SFC (superkritisk) ved bruk av en eluent av 30% metanol:60% karbondioksid for å separare de to diastereomerene. Den første isomeren fra kolonnen ble merket mindre isomer 1 og den andre isomeren ble merket hoved isomer 2. i-4a: m/z (ES) 497 (MH) + , 397 (M-Boc) + . 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7,40-7,30 (m, 5H), 6,75-6,68 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,55-3,48 (m,2H), 2,74 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,44 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 1H). 1,32-1,22 (m, 2H),
NO/EP 2276756 43 5 10 15 1,10-1,02 (m,1H), 0,95 (s, 9H), 0,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 0,12 (br d, J = 14,0 Hz, 3H), -0,04 (s, 3H). Eluert 8,70 min på SFC, isomer 2 i-4b: m/z (ES) 497 (MH) + , 397 (M-Boc) + . 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7,40-7,30 (m, 5H), 6,76-6,68 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,60-3,46 (m,2H), 2,72 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,44 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,10-1,02 (m,1H), 0,95 (s, 9H), 0,14 (br d, J = 13,8 Hz, 3H), 0,09 (s, 3H). Eluert 7,78 min på SFC, isomer 1. SYNTESE AV MELLOMPRODUKT 4a og MELLOMPRODUKT 4b Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4a); Tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy}(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4b) Trinn A: (4S)-3-Heks-5-ynoyl-4-fenyl-1,3-oksazolidin-2-on 20 25 30 Til en oppløsning av 69,0 g (615 mmol) 5-heksynoic syre og 214 ml (1540 mmol) trietylamin i 1,0 l vannfri tetrahydrofuran ved -25°C under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 83,0 ml (677 mmol) trimetylacetylklorid over 20 min. Ved tilsetningen ble det dannet et hvitt presipitat og den resulterende suspensjonen ble omrørt i 2 t. Deretter ble 28,7 g (677 mmol) vannfri litiumklorid og 100,0 g (615,0 mmol) (4S)-4-fenyl-1,3-oksazolidin-2-on tilsatt sekvensielt og blandingen fikk gradvis oppnå omgivelsestemperatur over 12 t. Alle flyktige stoffer ble fjernet in vacuo og residuet ble fortynnet med vann (1 l) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De
- Page 1 and 2: (12) Oversettelse av europeisk pate
- Page 3 and 4: NO/EP 2276756 3 5 10 15 Overaktiv b
- Page 5 and 6: NO/EP 2276756 5 5 10 15 20 25 30 (2
- Page 7 and 8: NO/EP 2276756 7 5 10 15 20 25 30 (1
- Page 9 and 10: NO/EP 2276756 9 5 10 15 20 25 (1) C
- Page 11 and 12: 11 NO/EP 2276756
- Page 13 and 14: NO/EP 2276756 13 5 10 15 20 25 30 3
- Page 15 and 16: NO/EP 2276756 15 5 Innenfor definis
- Page 17 and 18: NO/EP 2276756 17 5 glukonsyre, glut
- Page 19 and 20: NO/EP 2276756 19 5 10 15 20 25 30 3
- Page 21 and 22: NO/EP 2276756 21 5 10 15 20 25 30 3
- Page 23 and 24: NO/EP 2276756 23 5 10 15 20 25 30 3
- Page 25 and 26: NO/EP 2276756 25 Betegnelse M Me Me
- Page 27 and 28: NO/EP 2276756 27 5 Alternativt kan
- Page 29 and 30: NO/EP 2276756 29 5 sluttproduktene
- Page 31 and 32: NO/EP 2276756 31 5 10 Skjema V pres
- Page 33 and 34: NO/EP 2276756 33 5 10 15 20 25 30 3
- Page 35 and 36: NO/EP 2276756 35 Trinn A: Etyl (3-{
- Page 37 and 38: NO/EP 2276756 37 Trinn A: 1-(3-Klor
- Page 39 and 40: NO/EP 2276756 39 5 10 15 Til en opp
- Page 41: NO/EP 2276756 41 5 10 Til en opplø
- Page 45 and 46: NO/EP 2276756 45 5 10 15 20 Til en
- Page 47 and 48: NO/EP 2276756 47 5 10 bikarbonatlø
- Page 49 and 50: NO/EP 2276756 49 5 10 organiske fas
- Page 51 and 52: NO/EP 2276756 51 Trinn L: Tert-buty
- Page 53 and 54: NO/EP 2276756 53 Trinn A: 4-({(5R)-
- Page 55 and 56: NO/EP 2276756 55 5 10 Trinn B: 2-Me
- Page 57 and 58: NO/EP 2276756 57 Trinn A: Etyl 2-me
- Page 59 and 60: NO/EP 2276756 59 Tert-butyl (2S, 5R
- Page 61 and 62: NO/EP 2276756 61 5 10 blandingen bl
- Page 63 and 64: NO/EP 2276756 63 MELLOM- PRODUKT ST
- Page 65 and 66: NO/EP 2276756 65 evaporert og rense
- Page 67 and 68: NO/EP 2276756 Trinn A: Etyl 2-fluor
- Page 69 and 70: NO/EP 2276756 69 vakuum, og underla
- Page 71 and 72: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKT 31 Frem
- Page 73 and 74: NO/EP 2276756 73 acetonitril/ 0,1%
- Page 75 and 76: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKTENE 39 o
- Page 77 and 78: NO/EP 2276756 77 5 Metyl (2S)-5-met
- Page 79 and 80: NO/EP 2276756 79 5 10 Til en omrør
- Page 81 and 82: NO/EP 2276756 (3S)-5-Okso-1,2,3,5-t
- Page 83 and 84: NO/EP 2276756 83 Dette materialet b
- Page 85 and 86: NO/EP 2276756 85 CD 3 OD) δ: 8,88
- Page 87 and 88: NO/EP 2276756 87 Trinn A: Benzyl (2
- Page 89 and 90: NO/EP 2276756 89 5 15 min og derett
- Page 91 and 92: NO/EP 2276756 MELLOMPRODUKT 56 91 2
- Page 93 and 94:
NO/EP 2276756 93 5 trykk. Residuet
- Page 95 and 96:
NO/EP 2276756 95 (brs, 1H), 7,26 (s
- Page 97 and 98:
NO/EP 2276756 97 5 omgivelsestemper
- Page 99 and 100:
NO/EP 2276756 99 5 10 15 Til en opp
- Page 101 and 102:
NO/EP 2276756 101 5 blandingen ble
- Page 103 and 104:
NO/EP 2276756 103 5 10 15 20 vandig
- Page 105 and 106:
NO/EP 2276756 105 evaporert in vacu
- Page 107 and 108:
NO/EP 2276756 107 5 10 Trinn A: Met
- Page 109 and 110:
NO/EP 2276756 109 5 10 Trinn A: Ter
- Page 111 and 112:
NO/EP 2276756 111 residuet renset v
- Page 113 and 114:
NO/EP 2276756 113 5 10 Til en oppl
- Page 115 and 116:
NO/EP 2276756 115 5 2H), 7,39 (t, J
- Page 117 and 118:
NO/EP 2276756 117 kolonne (eluent:2
- Page 119 and 120:
NO/EP 2276756 119 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 121 and 122:
NO/EP 2276756 121 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 123 and 124:
NO/EP 2276756 123 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 125 and 126:
NO/EP 2276756 125 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 127 and 128:
NO/EP 2276756 127 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 129 and 130:
NO/EP 2276756 129 Trinn A: Tert-but
- Page 131 and 132:
NO/EP 2276756 131 Trinn A: tert-but
- Page 133 and 134:
NO/EP 2276756 133 Ved anvendelse av
- Page 135 and 136:
NO/EP 2276756 135 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 137 and 138:
NO/EP 2276756 137 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 139 and 140:
NO/EP 2276756 139 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 141 and 142:
NO/EP 2276756 141 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 143 and 144:
NO/EP 2276756 143 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 145 and 146:
NO/EP 2276756 145 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 147 and 148:
NO/EP 2276756 147 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 149 and 150:
NO/EP 2276756 149 Trinn A: Tert-but
- Page 151 and 152:
NO/EP 2276756 151 5 10 15 Tittelfor
- Page 153 and 154:
NO/EP 2276756 153 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 155 and 156:
NO/EP 2276756 155 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 157 and 158:
NO/EP 2276756 157 5 10 Til en omrø
- Page 159 and 160:
NO/EP 2276756 159 TABELL 9 Eksempel
- Page 161 and 162:
NO/EP 2276756 161 5 10 Til en oppl
- Page 163 and 164:
NO/EP 2276756 163 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 165 and 166:
NO/EP 2276756 165 TABELL 12 EKSEMPE
- Page 167 and 168:
NO/EP 2276756 167 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 169 and 170:
NO/EP 2276756 169 EKSEMPEL NUMMER R
- Page 171 and 172:
NO/EP 2276756 171 5 10 Til en oppl
- Page 173 and 174:
NO/EP 2276756 173 Patentkrav 5 1. F
- Page 175 and 176:
NO/EP 2276756 175 5 10 15 20 25 30
- Page 177 and 178:
NO/EP 2276756 177 5 6. Forbindelse
- Page 179 and 180:
NO/EP 2276756 179 13. Forbindelse i
- Page 181 and 182:
NO/EP 2276756 181 5 eller et farmas
- Page 183:
NO/EP 2276756 183 5 REFERANSER ANGI