KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
41
5
10
Til en oppløsning av benzyl [3-(2-oksobut-3-en-1-yl)fenyl] karbamat (i-1) (820
mg, 2,80 mmol) og ((1R)-1-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy)(3-klorfenyl)metyl]-
prop-2-en-1-yl}karbamat (i-2) (500 mg, 1,12 mmol) i 7 ml vannfri diklormetan ble
Zhan I katalysatoren (740 mg, 1,12 mmol) tilsatt og den resulterende grønne oppløsningen
ble oppvarmet til 40°C over natten under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble
konsentrert til tørrhet og residuet renset via preparative plater (4 x 1000 µM) ved
eluering med 40% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (348 mg, 50%). m/z
(ES) 713, 715 (M, M+2) + , 735, 737 (MNa, MNa+2) + .
Trinn B: 4-({(5R)-5-[(R)-([tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-
yl}metyl)anilin
15
20
25
30
Til en oppløsning av 328 mg (0,46 mmol) benzyl {4-[(3E, 5R, 6R)-5-
{[(benzyloksy)karbonyl]amino-6-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-6-(3-klorfenyl)-2-
oksoheks-3-en-1-yl]fenyl}karbamat (fra Trinn A) i 25 ml etanol ble det tilsatt 10%
palladium på karbon og suspensjonen ble satt under hydrogenatmosfære via en ballong
av hydrogengass. Reaksjonen ble omrørt under hydrogen i 1 t ved romtemperatur. TLC
viste at reaksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble filtrert av ved bruk av et Gilmen
0,45 µM PTFE sprøytefilter og vasket med etanol (4 x 5 ml). Filtratet ble konsentrert til
tørrhet under vakuum og residuet renset ved preparativ plate (3 x 1000 µM) ved
eluering med 5% metanol i diklormetan hvilket ga tittelforbindelsen (121 mg, 66%).
m/z (ES) 397 (MH) + .
Trinn C: Tert-butyl(5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-
(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-3)
Til en oppløsning av 121 mg (0,315 mmol) 4-({(5R)-5-[(R)-([tert-butyl-
(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl)anilin i 5 ml vannfri THF (fra
Trinn B) ble det tilsatt tert-butylkarbonat (69 mg, 0,315 mmol), fulgt av TEA (44 µl,