KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
36
5
10
Til en suspensjon av 24,7 g (87 mmol) (3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}fenyl)
eddiksyre i 200 ml diklormetan (fra Trinn B) ble det tilsatt trietylamin (30,2 ml, 173
mmol) hvilket førte til noe eksoterm reaksjon (+5°C) og til at suspensjonen ble en
oppløsning. Etter avkjøling i 10 min, ble HOBt (13,2 g, 87 mmol), N,O-dimetylhydroksylamin
HCl (8,5 g, 87 mmol) tilsatt til oppløsningen fulgt av EDC (16,6g, 87
mmol) og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur over natten under
nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble overført til en skilletrakt og vasket med 1 M HCl
hvilket skapte en emulsjon. Metanol ble tilsatt for å bryte opp emulsjonen og vannfasen
ble skilt fra. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert
under vakuum. Rekrystallisering av residuet fra 1000 ml 70% heksan i etylacetat
(oppvarmet til tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur over natten) ga
tittelforbindelsen (21 g, 74%) som et hvitt fast stoff. LC-MS: m/z (ES) 329 (MH) + .
15
20
25
30
Trinn D: Benzyl[3-(2-oksobut-3-en-1-yl)fenyl]karbamat (i-1)
Til en oppløsning av 15g (4,7 mmol) benzyl (3-{2-[metoksy(metyl)amino]-2-
oksoetyl}fenyl)karbamat (fra Trinn C) i 1000 ml vannfri THF under nitrogenatmosfære
avkjølt til 0°C ved is/vann-bad ble det tilsatt dråpevis gjennom kanyle en 1,0 M
oppløsning av vinyl magnesiumbromid (100 ml i THF, 100 mmol) og den resulterende
oppløsningen ble omrørt i 1 t ved 0°C. Reaksjonen ble quenchet ved langsom tilsetning
av 500 ml 1 M HCl mens temperaturen ble holdt under 5°C og omrørt i 30 min.
Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske fasene
ble vasket med vann fulgt av saltoppløsning. Den organiske fasen ble deretter tørket
over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved
Biotage 75M flash eluering med 30% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen
(11 g, 78%) som et lyst gult fast stoff. LC-MS: m/z (ES) 310 (MH) + , 332 (MNa) + .
1 NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ:7,44-7,36 (m, 7H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (br s,
1H), 6,44 (dd, J = 10,5, 17,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,1, 17,6 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 1,1,
10,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,86 (s, 2H).
MELLOMPRODUKT 2
((1R)-1-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy)(3-klorfenyl)metyl]prop-2-en-1-
yl}karbamat (i-2)
35