KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
36<br />
5<br />
10<br />
Til en suspensjon av 24,7 g (87 mmol) (3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}fenyl)<br />
eddiksyre i 200 ml diklormetan (fra Trinn B) ble det tilsatt trietylamin (30,2 ml, 173<br />
mmol) hvilket førte til noe eksoterm reaksjon (+5°C) og til at suspensjonen ble en<br />
oppløsning. Etter avkjøling i 10 min, ble HOBt (13,2 g, 87 mmol), N,O-dimetylhydroksylamin<br />
HCl (8,5 g, 87 mmol) tilsatt til oppløsningen fulgt av EDC (16,6g, 87<br />
mmol) og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur over natten under<br />
nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble overført til en skilletrakt og vasket med 1 M HCl<br />
hvilket skapte en emulsjon. Metanol ble tilsatt for å bryte opp emulsjonen og vannfasen<br />
ble skilt fra. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert<br />
under vakuum. Rekrystallisering av residuet fra 1000 ml 70% heksan i etylacetat<br />
(oppvarmet til tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur over natten) ga<br />
tittelforbindelsen (21 g, 74%) som et hvitt fast stoff. LC-MS: m/z (ES) 329 (MH) + .<br />
15<br />
20<br />
25<br />
30<br />
Trinn D: Benzyl[3-(2-oksobut-3-en-1-yl)fenyl]karbamat (i-1)<br />
Til en oppløsning av 15g (4,7 mmol) benzyl (3-{2-[metoksy(metyl)amino]-2-<br />
oksoetyl}fenyl)karbamat (fra Trinn C) i 1000 ml vannfri THF under nitrogenatmosfære<br />
avkjølt til 0°C ved is/vann-bad ble det tilsatt dråpevis gjennom kanyle en 1,0 M<br />
oppløsning av vinyl magnesiumbromid (100 ml i THF, 100 mmol) og den resulterende<br />
oppløsningen ble omrørt i 1 t ved 0°C. Reaksjonen ble quenchet ved langsom tilsetning<br />
av 500 ml 1 M HCl mens temperaturen ble holdt under 5°C og omrørt i 30 min.<br />
Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske fasene<br />
ble vasket med vann fulgt av saltoppløsning. Den organiske fasen ble deretter tørket<br />
over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved<br />
Biotage 75M flash eluering med 30% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen<br />
(11 g, 78%) som et lyst gult fast stoff. LC-MS: m/z (ES) 310 (MH) + , 332 (MNa) + .<br />
1 NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ:7,44-7,36 (m, 7H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (br s,<br />
1H), 6,44 (dd, J = 10,5, 17,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,1, 17,6 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 1,1,<br />
10,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,86 (s, 2H).<br />
MELLOMPRODUKT 2<br />
((1R)-1-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy)(3-klorfenyl)metyl]prop-2-en-1-<br />
yl}karbamat (i-2)<br />
35