KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
33<br />
5<br />
10<br />
15<br />
20<br />
25<br />
30<br />
35<br />
for å danne både cis og trans pyrrolidin. Separasjon av cis og trans-pyrrolidin etterfulgt<br />
av reduksjon av nitrogruppen til et amin gir det endelige ønskede pyrrolinanilinet<br />
anvendt for analog syntese. Alkynet I-35 kan omsettes i en Sonagashira type<br />
kryssbindingsreaksjon med det korresponderende kommersielt tilgjengelige arylhalidet<br />
1-36 hvilket gir 1-37 ved bruk av passende reaksjonsbetingelser kjent for<br />
fagfolk på området. Reaksjonsbetingelsene kan omfatte bruk av katalysatorer, slik som<br />
tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), med eller uten kobber(I) iodid i nærvær av en<br />
organisk base, slik som trietylamin, eller palladium(II) acetat med en organisk base,<br />
slik som tetrabutylammoniumacetat, i et organisk løsningsmiddel, slik som acetonitril<br />
eller DMF, under en inert atmosfære, slik som nitrogen. Keton I-38 kan fremstilles ved<br />
omsetning av alkyn I-37 med pyrrolidin ved en temperatur på 80°C i et løsningsmiddel<br />
slik som DMF i et tidsrom på mellom 3-6 t. Etterfølgende behandling med en 10%<br />
vandig eddiksyreoppløsning i et tidsrom på mellom 15-60 min ved romtemperatur gir<br />
keton 1-38. Karbamat beskyttelsesgruppen fra I-38 kan fjernes ved bruk av passende<br />
reaksjonsbetingelser kjent for fagfolk på området for å gi det korresponderende aminet,<br />
som deretter gjennomgår en intramolekylær ringslutning med ketonet hvilket gir iminet<br />
I-39. Reaksjonsbetingelsene kan omfatte trifluoreddiksyre i et organisk løsningsmiddel,<br />
slik som diklormetan, og saltsyre i et organisk løsningsmiddel slik som eter. Reduksjon<br />
av iminet I-39 kan oppnås ved behandling med natriumcyanoborhydrid i et organisk<br />
løsningsmiddel, slik som metanol, ved en temperatur på 0°C under en inert atmosfære,<br />
slik som nitrogen, i et tidsrom på mellom 18-24 t. Dette gir cis-pyrrolidin (I-40a) og<br />
trans-pyrrolidin (I-40b) mellomproduktene som kan separeres ved silikagel<br />
kromatografi. I-40a er hoved diastereomeren fremstilt i reaksjonen og er den første<br />
diastereomeren som elueres fra kolonnen. Beskyttelse av pyrrolidin-nitrogenet av I-40a<br />
eller I-40b med en Boc-gruppe oppnås ved behandling med tert-butyldikarbonat i<br />
nærvær av en svak organisk base, slik som trietylamin. Reaksjonen blir vanligvis utført<br />
i et organisk løsningsmiddel, slik som diklormetan, under en inert atmosfære, slik som<br />
nitrogen, for å gi produktet med strukturformel I-41a eller I-41b. Hydrogenering av<br />
mellomproduktet I-41a eller I-41b ved behandling med 10% palladium på karbon i<br />
nærvær av hydrogenklorid under en atmosfære av hydrogen mellom 15 og 50 psi i et<br />
løsningsmiddel, slik som etylacetat eller etanol, over en periode på 8-12 t gir I-42a eller<br />
I-42b. Avhengig av valg av betingelser, kan halogensubstituentene X enten bli værende<br />
eller fjernes på dette tidspunktet avhengig av preferansen for det endelige<br />
mellomproduktet.