KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
33
5
10
15
20
25
30
35
for å danne både cis og trans pyrrolidin. Separasjon av cis og trans-pyrrolidin etterfulgt
av reduksjon av nitrogruppen til et amin gir det endelige ønskede pyrrolinanilinet
anvendt for analog syntese. Alkynet I-35 kan omsettes i en Sonagashira type
kryssbindingsreaksjon med det korresponderende kommersielt tilgjengelige arylhalidet
1-36 hvilket gir 1-37 ved bruk av passende reaksjonsbetingelser kjent for
fagfolk på området. Reaksjonsbetingelsene kan omfatte bruk av katalysatorer, slik som
tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), med eller uten kobber(I) iodid i nærvær av en
organisk base, slik som trietylamin, eller palladium(II) acetat med en organisk base,
slik som tetrabutylammoniumacetat, i et organisk løsningsmiddel, slik som acetonitril
eller DMF, under en inert atmosfære, slik som nitrogen. Keton I-38 kan fremstilles ved
omsetning av alkyn I-37 med pyrrolidin ved en temperatur på 80°C i et løsningsmiddel
slik som DMF i et tidsrom på mellom 3-6 t. Etterfølgende behandling med en 10%
vandig eddiksyreoppløsning i et tidsrom på mellom 15-60 min ved romtemperatur gir
keton 1-38. Karbamat beskyttelsesgruppen fra I-38 kan fjernes ved bruk av passende
reaksjonsbetingelser kjent for fagfolk på området for å gi det korresponderende aminet,
som deretter gjennomgår en intramolekylær ringslutning med ketonet hvilket gir iminet
I-39. Reaksjonsbetingelsene kan omfatte trifluoreddiksyre i et organisk løsningsmiddel,
slik som diklormetan, og saltsyre i et organisk løsningsmiddel slik som eter. Reduksjon
av iminet I-39 kan oppnås ved behandling med natriumcyanoborhydrid i et organisk
løsningsmiddel, slik som metanol, ved en temperatur på 0°C under en inert atmosfære,
slik som nitrogen, i et tidsrom på mellom 18-24 t. Dette gir cis-pyrrolidin (I-40a) og
trans-pyrrolidin (I-40b) mellomproduktene som kan separeres ved silikagel
kromatografi. I-40a er hoved diastereomeren fremstilt i reaksjonen og er den første
diastereomeren som elueres fra kolonnen. Beskyttelse av pyrrolidin-nitrogenet av I-40a
eller I-40b med en Boc-gruppe oppnås ved behandling med tert-butyldikarbonat i
nærvær av en svak organisk base, slik som trietylamin. Reaksjonen blir vanligvis utført
i et organisk løsningsmiddel, slik som diklormetan, under en inert atmosfære, slik som
nitrogen, for å gi produktet med strukturformel I-41a eller I-41b. Hydrogenering av
mellomproduktet I-41a eller I-41b ved behandling med 10% palladium på karbon i
nærvær av hydrogenklorid under en atmosfære av hydrogen mellom 15 og 50 psi i et
løsningsmiddel, slik som etylacetat eller etanol, over en periode på 8-12 t gir I-42a eller
I-42b. Avhengig av valg av betingelser, kan halogensubstituentene X enten bli værende
eller fjernes på dette tidspunktet avhengig av preferansen for det endelige
mellomproduktet.