KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
31
5
10
Skjema V presenterer hovedtrekkene i syntesen av pyrrolidin kjernen som
innbyrdes forbinder reaksjonsveiene i Skjemaene I, III og IV for å tilveiebringe
pyrrolidin kjernen med diastereoselektivitet for cis 2S, 5R pyrrolidinet.
Wittig-reaksjonen blir anvendt for å omdanne aldehyd 1-22, fra Skjema IV, til
vinyl-analogen I-27, ved behandling med metyltrifenylfosfoniumbromid. Etter
beskyttelsesgruppe manipulering, som sett via mellomprodukt 1-28, blir Skjemaet
konvergent med Skjema III gjennom mellomprodukt 1-8. Ved bruk av lignende
fremgangsmåte som beskrevet i Skjema III kan mellomprodukt I-11 deretter oppnås.
Optimalisering av hydrogeneringen ved innføring av saltsyre og en fortynningsfaktor
på 0,15 til 0,30 M konsentrasjon ga primært cis 2S. 5R pyrrolidin kjernen I-13a.
15
20
Skjema VI presenterer hovedtrekkene i fremgangsmåten ved syntese av acetylen
mellomproduktet via aldol kjemi for å innsette kiraliteten av både hydroksylgruppen og
den venstre andelen av pyrrolidinet. Derfra kan dette acetylen-mellomproduktet
anvendes for å syntetisere både cis og trans pyrrolidiner.
Kommersielt tilgjengelig 1-29 blir først behandlet med trimetylacetylklorid i
nærvær av en svak organisk base slik som trietylamin ved -25°C i 2 t. Den sekvensielle
tilsetningen av vannfri litiumklorid og enten (S)-(-)-4-benzyl eller (S)-(-)-4-fenyl-2-
oksazolidinon til blandingen etterfulgt av gradvis oppvarming til romtemperatur over et
tidsrom på mellom 12 og 24 t gir imid 1-30. Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert
organisk løsningsmiddel, slik som THF, under en inert atmosfære, slik som nitrogen.
Alkoholen 1-32 blir fremstilt i henhold til publiserte fremgangsmåter (Se Evans et al.,
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 392-394). Behandling av 1-30, for eksempel, med