KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
31<br />
5<br />
10<br />
Skjema V presenterer hovedtrekkene i syntesen av pyrrolidin kjernen som<br />
innbyrdes forbinder reaksjonsveiene i Skjemaene I, III og IV for å tilveiebringe<br />
pyrrolidin kjernen med diastereoselektivitet for cis 2S, 5R pyrrolidinet.<br />
Wittig-reaksjonen blir anvendt for å omdanne aldehyd 1-22, fra Skjema IV, til<br />
vinyl-analogen I-27, ved behandling med metyltrifenylfosfoniumbromid. Etter<br />
beskyttelsesgruppe manipulering, som sett via mellomprodukt 1-28, blir Skjemaet<br />
konvergent med Skjema III gjennom mellomprodukt 1-8. Ved bruk av lignende<br />
fremgangsmåte som beskrevet i Skjema III kan mellomprodukt I-11 deretter oppnås.<br />
Optimalisering av hydrogeneringen ved innføring av saltsyre og en fortynningsfaktor<br />
på 0,15 til 0,30 M konsentrasjon ga primært cis 2S. 5R pyrrolidin kjernen I-13a.<br />
15<br />
20<br />
Skjema VI presenterer hovedtrekkene i fremgangsmåten ved syntese av acetylen<br />
mellomproduktet via aldol kjemi for å innsette kiraliteten av både hydroksylgruppen og<br />
den venstre andelen av pyrrolidinet. Derfra kan dette acetylen-mellomproduktet<br />
anvendes for å syntetisere både cis og trans pyrrolidiner.<br />
Kommersielt tilgjengelig 1-29 blir først behandlet med trimetylacetylklorid i<br />
nærvær av en svak organisk base slik som trietylamin ved -25°C i 2 t. Den sekvensielle<br />
tilsetningen av vannfri litiumklorid og enten (S)-(-)-4-benzyl eller (S)-(-)-4-fenyl-2-<br />
oksazolidinon til blandingen etterfulgt av gradvis oppvarming til romtemperatur over et<br />
tidsrom på mellom 12 og 24 t gir imid 1-30. Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert<br />
organisk løsningsmiddel, slik som THF, under en inert atmosfære, slik som nitrogen.<br />
Alkoholen 1-32 blir fremstilt i henhold til publiserte fremgangsmåter (Se Evans et al.,<br />
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 392-394). Behandling av 1-30, for eksempel, med