KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
30<br />
5<br />
10<br />
15<br />
20<br />
En alternativ reaksjonsvei som vist i Skjema IV presenterer hovedtrekkene i<br />
syntesen som gir både cis- og trans-pyrrolidiner som blir separert før sluttforbindelsen<br />
blir fremstilt.<br />
Utgangsmaterialet 2-amino-arylpropan-1,3-diol (I-20) blir først beskyttet som<br />
hemiacetalet ved bruk av aceton i et egnet løsningsmiddel slik som toluen i nærvær av<br />
syre slik som p-toluensulfonsyre og deretter blir aminet beskyttet ved behandling med<br />
tert-butyl dikarbonat for å gi mellomprodukt I-21. Ved bruk av standard Swern<br />
oksidative betingelser, blir det frie primære hydroksylet omdannet til aldehydet I-22.<br />
Deretter forlenger en Wittig-reaksjon med (trifenylfosforanyliden) acetaldehyd<br />
aldehydet med to karboner og den resulterende dobbeltbindingen blir redusert ved<br />
hydrogenering med palladium på karbon hvilket gir 1-23. Dette mellomproduktet<br />
gjennomgår deretter en andre Wittig-reaksjon med (4-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid<br />
hvilket gir mellomprodukt 1-24 som gjør forbindelsen i stand til å<br />
syklisere via Michael addisjon over dobbeltbindingen, etter fjerning av<br />
beskyttelsesgrupper. Beskyttelse av aminogruppen med tert-butyl dikarbonat<br />
medvirker til rensing og separasjon av substratet hvilket gir både cis og trans-isomerer,<br />
I-25a og I-25b, henholdsvis. Hydrogenering av nitrogruppen til det frie aminet<br />
frembringer de ønskede mellomproduktene I-26a og I-26b. Mellomproduktene I-26a og<br />
I-26b kan anvendes for standard amidkoblinger ved anvendelse av EDC, imidlertid<br />
ville det være nødvendig å selektivt beskytte hydroksylgruppen før behandling med<br />
hvilke som helst av acyl eller sulfonylklorid eller med fosgen ved omdannelse til en<br />
urea.