KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
28
5
10
15
20
25
30
35
ved behandling med 10% palladium på karbon katalysator under hydrogenatmosfære i
et løsningsmiddel slik som etylacetat eller etanol over 2-16 t oppnår hydrogenering av
olefinet sammen med fjerning av enhver Cbz-beskyttelsesgruppe i tillegg til en
ringslutning via en intramolekylær imindannelse mellom det frie aminet og keton og
reduksjon av iminet for å danne pyrrolidinringen med den generelle strukturen I-12.
Avhengig av valg av løsningsmiddel, kan halogensubstituenter på aryl enten bli
værende eller fjernes ved dette tidspunktet avhengig av hva som foretrekkes av det
endelige mellomproduktet. Selektiv Boc-beskyttelse av pyrrolidinet kan oppnås ved
tilsetning av én ekvivalent av tert-butyl dikarbonat (Boc 2 O) til I-12 i nærvær av en
vannfri organisk base, slik som trietylamin (TEA). Reaksjonen blir vanligvis utført i et
inert organisk løsningsmiddel, slik som THF, og under en inert atmosfære, slik som
nitrogen, hvilket gir produktet med strukturformel I-13. Avhengig av valget av et amid,
sulfonamid eller urea, kan I-13 omdannes til hver ved bruk av egnet metode kjent for
fagfolk på området for å danne disse ønskede forbindelsene. For sulfonamider kan I-13
behandles med det ønskede sulfonylklorid inneholdende R 6 i nærvær av en passende
base, slik som pyridin.
Som anvendt heri er R 6 valgt fra:
(1) hydrogen,
(2) C 1 -C 10 alkyl eventuelt substituert med 1 til 5 grupper uavhengig valgt fra
halogen, -ORa, -CO 2 Ra og -CONRaRb,
(3) fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 grupper uavhengig valgt fra halogen,
C 1 -C 5 alkyl eventuelt substituert med 1 til 5 halogenatomer, og -OR a , og
(4) en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring med fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra
oksygen, svovel og nitrogen, og hvori nevnte heterosykliske ring er eventuelt
orto-kondensert til en benzenring, og eventuelt substituert med 1 til 3 grupper
uavhengig valgt fra halogen, C 1 -C 5 alkyl eventuelt substituert med 1 til 5
halogenatomer, og -OR a .
Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert organisk løsningsmiddel slik som
DMF, mellom romtemperatur og 80°C, i et tidsrom på 12-24 t, og produktet er
sulfonamidet med strukturformel I-14. For amider kan I-13 kan behandles med det
ønskede acetylklorid inneholdende R 6 i nærvær av en egnet organisk base, slik som
TEA eller DIEA. Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert organisk løsningsmiddel
slik som DMF, ved romtemperatur i et tidsrom på 12-24 t, og produktet er amidet med
strukturformel I-15. Til slutt kan urea dannes ved å behandle I-13 med CDI eller fosgen
i nærvær av et amin inneholdende R 6 i et tidsrom på mellom 1 og 24 t, ved
romtemperatur hvilket gir urea med strukturformel I-16. Fjerning av Boc og silyl
beskyttelsesgruppene fra I-14, I-15 og I-16 samtidig ved behandling med 6 M HCl i
vandig metanol ved romtemperatur i et tidsrom på 12-24 t gir de ønskede