KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
23
5
10
15
20
25
30
35
for å fremstille disse forbindelsene. De foreliggende forbindelsene blir generelt isolert i
form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som de beskrevet tidligere heri
ovenfor. De frie aminbasene korresponderende til de isolerte saltene kan frembringes
ved nøytralisering med en passende base, slik som vandig natriumhydrogenkarbonat,
natriumkarbonat, natriumhydroksid og kaliumhydroksid, og ekstraksjon av den avgitte
amin frie basen inn i et organisk løsningsmiddel etterfulgt av evaporasjon. Amin fri
base isolert på denne måten kan videre omdannes til et annet farmasøytisk akseptabelt
salt ved oppløsning i et organisk løsningsmiddel fulgt av tilsetning av den passende
syre og etterfølgende evaporasjon, presipitering eller krystallisasjon. Alle temperaturer
er grader Celsius dersom ikke annerledes angitt. Massespektra (MS) ble målt ved
elektronspray ione massespektroskopi.
Mange forskjellige kromatografiske teknikker kan anvendes ved fremstilling av
forbindelsene. Disse teknikkene omfatter, men er ikke begrenset til: Høytrykks
væskekromatografi (HPLC) inkludert normal fase, revers fase, og kiral fase HPLC;
Medium Pressure væskekromatografi (MPLC), Superkritisk fluid kromatografi;
preparativ tynnskiktskromatografi (prep TLC); flash-kromatografi på silikagel eller
omvendt fase silikagel; ionebytterkromatografi; og radial kromatografi. Alle
temperaturer er grader Celsius dersom ikke annerledes angitt.
Uttrykket "standard peptidkobling reaksjonsbetingelser" betyr kobling av en
karboksylsyre med et amin ved bruk av et syre aktiveringsmiddel slik som EDC, DCC,
og BOP i et inert løsningsmiddel slik som diklormetan i nærvær av en katalysator slik
som HOBT og HOAT. Anvendelse av beskyttelsesgrupper for amin og karboksylsyrefunksjonalitetene
for å fremme den ønskede reaksjonen og begrense uønskede
reaksjoner er godt dokumentert. Betingelser krevet for fjerning av beskyttelsesgrupper
finnes i standard lærebøker slik som Greene, T, og Wuts, P. G. M., Protective groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. MOZ og BOC er
vanlig anvendte beskyttelsesgrupper i organisk syntese, og betingelser for fjerning av
dem er kjent for fagfolk. For eksempel kan MOZ fjernes ved katalytisk hydrogenering i
nærvær av et edelt metall eller dets oksid slik som palladium på aktivert karbon i et
protisk løsningsmiddel slik som metanol eller etanol. I tilfeller hvor katalytisk
hydrogenering er frarådet på grunn av tilstedeværelse av andre potensielt reaktive
funksjonaliteter, kan fjerning av MOZ-grupper også oppnås ved behandling med en
oppløsning av trifluoreddiksyre, saltsyre eller hydrogenkloridgass, i et løsningsmiddel
slik som diklormetan, metanol, eller etylacetat. Fjerning av BOC beskyttelsesgrupper
utføres med en sterk syre, slik som trifluoreddiksyre, saltsyre, eller hydrogenkloridgass,
i et løsningsmiddel slik som diklormetan, metanol eller etylacetat.
Gjennom hele søknaden har de følgende betegnelsene de angitt betydningene
dersom ikke annerledes angitt: