KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
2
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
5
10
15
20
25
30
35
Funksjonen til de nedre urinveiene er å lagre og periodisk frigjøre urin. Dette
krever orkestrering av lagrings- og miksjonreflekser som involverer mange forskjellige
afferente og efferente nervebaner, hvilket fører til modulering av sentrale og perifere
neuroeffektor mekanismer, og resulterende koordinert regulering av sympatiske og
parasympatiske komponenter av det autonome nervesystemet så vel som somatiske
motoriske nervebaner. Disse regulerer proksimalt den kontraktile tilstanden av glatt
musklatur i blæren (detrusor) og urinrøret, og tverrstripet muskulatur i urinrørets
lukkemuskel.
US 2007/0185136 A1 og US 2002/0028835 A1 beskriver forbindelser for
behandling av urininkontinens.
β-Adrenerge reseptorer (βAR) er til stede i glatt muskulatur i detrusor hos en
rekke arter, inkludert menneske, rotte, marsvin, kanin, ilder, hund, katt, gris og ikkehuman
primat. Farmakologiske studier indikerer imidlertid at det er betydelige
artsforskjeller i undertyper av reseptoren som medierer relaksasjon av den isolerte
detrusor; β1AR er fremherskende hos katter og marsvin, β2AR er fremherskende hos
kanin, og β3AR bidrar eller er fremherskende hos hund, rotte, ilder, gris, cynomolgus
og human detrusor. Ekspresjon av undertyper av βAR i human detrusor og detrusor fra
rotte har blitt undersøkt ved mange forskjellige teknikker, og tilstedeværelse av β3AR
ble bekreftet ved bruk av in situ hybridisering og/eller revers transkripsjonpolymerasekjedereaksjon
(RT-PCR). Sanntid kvantitativ PCR-analyse av β1AR, β2AR
og β3AR mRNA i blærevev fra pasienter som gjennomgår radikal cystektomi avslørte
en overvekt av β3AR mRNA (97%, jfr. 1,5% for β1AR mRNA og 1,4% for β2AR
mRNA). Videre var β3AR mRNA-ekspresjon ekvivalent i human blære med
avløpshindring, og kontroll. Disse data antyder at blæreavløpshindring ("bladder outlet
obstruction") ikke fører til nedregulering av β3AR, eller til endring av β3AR-mediert
relaksasjon av detrusor. β3AR responsivitet har også blitt sammenlignet i blære strips
oppnådd under cystektomi eller enterocystoplastikk fra pasienter ansett å ha normal
blærefunksjon, og fra pasienter med detrusor hyporefleksi eller hyperrefleksi. Ingen
forskjeller i graden eller potensen av β3AR agonist-mediert relaksasjon ble observert, i
overensstemmelse med ideen om at β3AR-aktivering er en effektiv metode for å
relaksere detrusor ved normale og patogene tilstander.
Funksjonelt bevis til støtte for en viktig rolle for β3AR ved lagring av urin
kommer fra studier in vivo. Etter intravenøs administrering til rotter, reduserer den
gnager-selektive β3AR-agonisten CL316243 blæretrykk og i cystometriske studier
øker blærekapasitet hvilket fører til forlengelse av miksjonsintervall uten å øke
resturinvolum.