KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
170<br />
konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved Gilson reversfase HPLC ved<br />
eluering med en gradient av 10-90% acetonitril i vann med 0,05% TFA-buffer hvilket<br />
ga produktet (105 mg, 81%). m/z (ES) 601 (M) + og 603 (M+2) + , også 623 (MNa) + og<br />
625 (MNa+2) + .<br />
5<br />
Trinn B: 2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-yl)-N-[2-brom-4-({(2S, 5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)<br />
metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl]feny]acetamid<br />
10<br />
15<br />
20<br />
Til en oppløsning av 105 mg (0,175 mmol) tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-{[(2-amino-<br />
1,3-tiazol-4-yl)acetyl]amino}-3-brombenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-<br />
1-karboksylat (fra Trinn A) i 2,0 ml DCM ble det tilsatt 1,0 ml TFA og<br />
reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Azeotrop behandling med<br />
toluen (2x) for overskytende syre. Residuet ble deretter tatt opp i acetonitril/vann/MeOH<br />
(9:1:1) og renset på Gilson HPLC ved eluering med en 10-90%<br />
gradient av acetonitril/vann med 0,05% TFA-buffer. Fraksjonene inneholdende<br />
produktet ble kombinert, frosset og lyofilisert hvilket ga et hvitt skum (77 mg, 88%).<br />
m/z (ES) 501(M) + og 503 (M+2) + , også 523 (MNa) + og 525 (MNa+2) + .<br />
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor ble human β3<br />
funksjonell aktivitet av Eksempel 312 bestemt til å være mellom 11 og 100 nM.<br />
25<br />
EKSEMPEL 313<br />
2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-yl)-N-[2-brom-4-({(2R,<br />
pyrrolidin-2-yl}metyl)fenyl]acetamid<br />
5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]<br />
30<br />
Trinn A: Tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-{[(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetyl]amino}-3-<br />
brombenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat