KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
154
5
10
15
Trinn A: N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-5-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl) fenyl]-
N'-(3-metoksyfenyl)-urea
Til en oppløsning av 30 mg (0,078 mmol) tert-butyl (2S,5R)-2-(4-
aminobenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-13a) i CH 2 Cl 2
(0,5 ml) ble det tilsatt 14 mg (0,094 mmol) 1-isocyanato-3-metoksybenzen.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 t. Den ble deretter
tilsatt TFA (0,4 ml) og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 3 t. Etter
fjerning av de flyktige stoffene ble den renset ved reversfase HPLC (TMC Pro-Pac C
18; 10-80% 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril/0,1% trifluoreddiksyre i vann-gradient).
De rene fraksjonene ble lyofilisert over natten hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt
fast stoff. LC/MS 432,3 (M+1).
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor ble human β3
funksjonell aktivitet av Eksempel 251 bestemt til å være mellom 11 til 100 nM.
20
25
EKSEMPLENE 252-262
Ved anvendelse av fremgangsmåter lik de beskrevet ovenfor og generell
kunnskap på området ble de følgende eksemplene fremstilt fra passende utgangsmaterialer.
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor ble human β3
funksjonell aktivitet av hver forbindelse bestemt og er vist i følgende tabell som
følgende områder:
1-10 nM (++);
11-100 nM (+++); og
101-1000 nM (++++).
TABELL 8
30