KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
130
5
10
0,01% trifluoreddiksyre i vann-gradient). De rene fraksjonene ble lyofilisert over natten
og deretter oppløst i en blanding av 10 ml kloroform og 4 ml av en mettet vandig
bikarbonatløsning. Den bifasiske blandingen ble omrørt kraftig i 10 min, deretter ble
lagene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med kloroform (3 x 10 ml) og de
kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat,
filtrert og evaporert in vacuo hvilket ga tittelforbindelsen (Eksempel 101) som et
hvitt fast stoff (0,39 g, 95%). 1 H-NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7,89 (s, 1 H), 7,54 (dd, J
= 8,8, 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,20
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,38-3,36 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 3,35-3,23 (m, 3H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H),
2,37-2,32 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 3H)..LC-MS: m/z (ES) 444,0
(MH) + .
15
Trinn B (Eks. 102): (3R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-
yl}-metyl)fenyl]-5-okso-1,2,3,5-tetrahydroindolizin-3-karboksamid
20
Samme fremgangsmåte ble anvendt for avbeskyttelse av Isomer 2 fra Trinn A
ovenfor hvilket ga tittelforbindelsen (Eksempel 102) som en enkelt diastereomer. LC-
MS: m/z (ES) 444,0 (MH) + .
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor ble human β3
funksjonell aktivitet av Eksemplene 101 og 102 bestemt å være mellom 1 til 10 nM og
mindre enn 1 nM, henholdsvis.
25
EKSEMPEL 103
(6S)-N-[4-({(2S, 5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl]fenyl]-4-
okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrimidin-6-karboksamid
30