KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
117
kolonne (eluent:25% IPA i Heptan) første isomer som elueres (134 mg, 36%) andre
isomer som elueres (126 mg, 34%) begge som hvitt skum.
5
Trinn B: 2-Amino-N-[4-{((2S,5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl)-
metyl)fenyl]-5,6-dihydro-4H-syklopenta [α] [1,3] tiazol-4-karboksamid
10
15
20
25
Til en oppløsning av 126 mg (0,19 mmol) tert-butyl-(2S,5R)-2-(4[({2-[(tertbutoksykarbonyl)amino]-5,6-dihydro-4H-syklopenta
[α] [1,3] tiazol-4-yl}karbonyl)-
amino]benzyl}-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (fra Trinn A,
andre isomer som elueres) i DCM (3 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (3,0 ml, 38
mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Blandingen
ble evaporert og ført gjennom en SCX kassett ved eluering med 2 M NH 3 i metanol for
å sette fri basen. Produkt renset ved PREP-TLC 2x [20 x 20cm x 1000 mikron] eluent:
15% MeOH i DCM + 1% NH 4 OH og produkt lyofilisert hvilket ga (65 mg, 75%) som
et hvitt bløtt fast stoff. m/z (ES) 449 (MH) + . 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00
(s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (t, J = 6,9, 1H), 7,12 (d, J = 8,2, 2H),
6,86 (s, 1H), 4,23 (d, J = 7,3, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) 2,78 (m,
1H), 2,66 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,39 (m,
2H).
Produkt fra Trinn A [første isomer som elueres] (134 mg, 0,207 mmol) ble
avbeskyttet på lignende måte hvilket ga (44 mg, 48%) som et hvitt bløtt fast stoff. m/z
(ES) 449 (MH) + .
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor, ble human β3
funksjonell aktivitet ifølge Eksempel 4 bestemt til å være mindre enn 1 nM.
30
35
EKSEMPLENE 5-96
Ved anvendelse av fremgangsmåter lik de beskrevet ovenfor og generell
kunnskap på området ble de følgende eksemplene fremstilt fra passende
utgangsmaterialer.
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor, ble human β3
funksjonell aktivitet av hver forbindelse bestemt og vist i følgende tabell som følgende
områder: