KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
110
5
MELLOMPRODUKTENE 80a og 80b
Tert-butyl (2S,5R)-2-(4-amino-3-brombenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-
-1-karboksylat (i-80a):
Tert-butyl (2R,5R)-2-(4-amino-3-brombenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-
1-karboksylat (i-80b)
Trinn A: Tert-butyl (2S,5R)-2-(4-amino-3-brombenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)-metyl]
pyrrolidin-1-karboksylat (i-80a)
10
15
Til en oppløsning av tert-butyl (2S,5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-
hydroksy(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (mellomprodukt i-13a, 214 mg, 0,559
mmol) i DMF (2 ml) avkjølt til 0°C via is/vann-bad ble det tilsatt NBS (100 mg, 0,559
mmol) og den resulterende oppløsningen omrørt i 1,5 t og hensatt inntil oppløsningen
hadde oppnådd romtemperatur. Blandingen ble evaporert under vakuum og residuet
renset ved Biotage Horizon MPLC ved bruk av en gradient av 0-40% etylacetat i
heksan hvilket ga produktet (232 mg, 90%) som et hvitt skum. LC-MS: m/z (ES) 483
(MNa) + og 485 (MNa+2) + .
20
Trinn B: Tert-butyl (2R,5R)-2-(4-amino-3-brombenzyl)-5-[(R)-hydroksy-(fenyl)metyl]
pyrrolidin-1-karboksylat (i-80b)
25
Til en oppløsning av tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-
hydroksy(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (mellomprodukt i-13b, 108 mg, 0.282
mmol) i DMF (1,5 ml) avkjølt til 0°C via is/vann-bad ble det tilsatt NBS (55,3 mg,
0,311 mmol) og den resulterende oppløsningen omrørt i 3 t og hensatt inntil oppløsningen
hadde oppnådd romtemperatur. Blandingen ble evaporert under vakuum og