KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
MELLOMPRODUKT 77
108
Tert-butyl (2S,5R)-2-(4-{[(2S)-2-aminopropanoyl]amino}benzyl)-5-[(R) hydroksy-
(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-77)
5
10
15
Trinn A: Tert-butyl (2S,5R)-2-{4-[((2S)-2-{[(9H-fluoren-9-yloksy)karbonyl]amino
propanoyl)amino]benzyl}-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat
Til en oppløsning av 1,85 g (4,82 mmol) mellomprodukt i-13a i 20 ml
diklormetan ble det tilsatt 1,0 ml (7,24 mmol) trietylamin fulgt av 1,67 g (5,07 mmol)
kommersielt tilgjengelig 9H-fluoren-9-yl [(1S)-2-klor-1-metyl-2-oksoetyl]karbamat.
Den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 t og deretter ble alle flyktige stoffer
fjernet in vacuo. Residuet ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat.
De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over
magnesiumsulfat, filtrert og evaporert hvilket ga den rå tittelforbindelsen som ble
anvendt uten ytterligere rensing (3,2 g). LC-MS: m/z (ES) 676 (MH) + .
20
25
Trinn B: Tert-butvl (2S,5R)-2-(4-{[(2S)-2-aminopropanoyl]amino}benzyl)-5-[(R)-
hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat
Til en omrørt oppløsning av 3,15 g (4,65 mmol) tert-butyl (2S,5R)-2-{4-[((2S)-
2-{[(9H-fluoren-9-yloksy)karbonyl]amino}propanoyl)amino]benzyl}-5-[(R)-
hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat fra Trinn A ovenfor i 3 ml vannfri THF
ble det tilsatt 0,396 g (4,65 mmol) piperidin. Den resulterende blandingen ble
oppvarmet til 35°C under en atmosfære av nitrogen i 2 t og deretter ble alle flyktige
stoffer fjernet in vacuo hvilket ga den rå tittelforbindelsen som ble anvendt uten
ytterligere rensing. LC-MS: m/z (ES) 454 (MH) + .
30
MELLOMPRODUKT 78
Tert-butyl (2R,5S)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-(4-{[(2S)-2-(metylamino)-
propanoyl]amino}benzyl)pyrrolidin-1-karboksylat (i-78)