KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
NO/EP 2276756<br />
MELLOMPRODUKT 77<br />
108<br />
Tert-butyl (2S,5R)-2-(4-{[(2S)-2-aminopropanoyl]amino}benzyl)-5-[(R) hydroksy-<br />
(fenyl) metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-77)<br />
5<br />
10<br />
15<br />
Trinn A: Tert-butyl (2S,5R)-2-{4-[((2S)-2-{[(9H-fluoren-9-yloksy)karbonyl]amino<br />
propanoyl)amino]benzyl}-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat<br />
Til en oppløsning av 1,85 g (4,82 mmol) mellomprodukt i-13a i 20 ml<br />
diklormetan ble det tilsatt 1,0 ml (7,24 mmol) trietylamin fulgt av 1,67 g (5,07 mmol)<br />
kommersielt tilgjengelig 9H-fluoren-9-yl [(1S)-2-klor-1-metyl-2-oksoetyl]karbamat.<br />
Den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 t og deretter ble alle flyktige stoffer<br />
fjernet in vacuo. Residuet ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat.<br />
De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over<br />
magnesiumsulfat, filtrert og evaporert hvilket ga den rå tittelforbindelsen som ble<br />
anvendt uten ytterligere rensing (3,2 g). LC-MS: m/z (ES) 676 (MH) + .<br />
20<br />
25<br />
Trinn B: Tert-butvl (2S,5R)-2-(4-{[(2S)-2-aminopropanoyl]amino}benzyl)-5-[(R)-<br />
hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat<br />
Til en omrørt oppløsning av 3,15 g (4,65 mmol) tert-butyl (2S,5R)-2-{4-[((2S)-<br />
2-{[(9H-fluoren-9-yloksy)karbonyl]amino}propanoyl)amino]benzyl}-5-[(R)-<br />
hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat fra Trinn A ovenfor i 3 ml vannfri THF<br />
ble det tilsatt 0,396 g (4,65 mmol) piperidin. Den resulterende blandingen ble<br />
oppvarmet til 35°C under en atmosfære av nitrogen i 2 t og deretter ble alle flyktige<br />
stoffer fjernet in vacuo hvilket ga den rå tittelforbindelsen som ble anvendt uten<br />
ytterligere rensing. LC-MS: m/z (ES) 454 (MH) + .<br />
30<br />
MELLOMPRODUKT 78<br />
Tert-butyl (2R,5S)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-(4-{[(2S)-2-(metylamino)-<br />
propanoyl]amino}benzyl)pyrrolidin-1-karboksylat (i-78)