KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
NO/EP 2276756<br />
103<br />
5<br />
10<br />
15<br />
20<br />
vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (3<br />
x 300ml) og de kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet vandig<br />
natriumbikarbonatløsning, vann, saltoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat.<br />
Blandingen ble filtrert, evaporert og residuet renset ved MPLC (Biotage Horizon<br />
2x FLASH 65i) eluent: 100% Heksaner (450ml), deretter en stigende gradient fra<br />
100% Heksaner til 25% EtOAc i Heksaner (2400ml), deretter 25% EtOAc i Heksaner<br />
(1200ml) hvilket ga tittelforbindelsen som en orange olje (20.0 g, 60,0%). 1 H NMR<br />
(500 MHz, CDCl 3 ) δ: 1,24 (t, J=7,1, 3H), 1,58 (d, J=7,3, 3H), 4,05 (q, J=7,3, 1H), 4,17<br />
(m, 2H), 7,18 (d, J=1,3, 1H), 8.76 (d, J = 1,6, 1H).<br />
Trinn B: 2-(1,3-Tiazol-4-yl)propionsyre<br />
En oppløsning av 5,0 g (27 mmol) etyl 2-(1,3-tiazol-4-yl)propanoat fra Trinn A<br />
ovenfor i 25 ml metanol ble tilsatt dråpevis til en blanding av 6,6 ml (33 mmol) av en 5<br />
N vandig NaOH-løsning, vann (16 ml) og metanol (30 ml). Etter at tilsetningen var<br />
fullført ble blandingen omrørt i 2 t. Metanol ble fjernet ved evaporasjon og pH av den<br />
gjenværende vannfasen ble justert til ~ 2,5 med en konsentrert hydrogenkloridløsning.<br />
Blandingen ble mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml).<br />
De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over<br />
natriumsulfat og behandlet med aktivert trekull over natten. Blandingen ble filtrert og<br />
evaporert hvilket ga tittelforbindelsen som et offwhite fast stoff 4,0 g (95 %). 1 H NMR<br />
(500 MHz, CDCl 3 ) δ: 1,63 (d, J=7,3, 3H), 4,11 (q, J=7,3), 7,25 (d, J=1,8, 1H), 8,88 (d,<br />
J=1,8, 1H), 10,25 (br s, 1H).<br />
25<br />
MELLOMPRODUKTENE 68 og 69<br />
(4R)-5,6-Dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksylsyre (i-68) og (4S)-5,6-dihydro-4Hsyklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksylsyre<br />
(i-69)<br />
30<br />
35<br />
Mellomproduktene 68 og 69 ble fremstilt fra etyl 2-oksosyklopentankarboksylat<br />
ved bruk av en fremgangsmåte analog med den anvendt for fremstilling av Mellomprodukt<br />
47. De to enantiomerene ble separert ved SFC CO 2 S ved bruk av en AD-H<br />
kolonne 10% MeOH / 90% CO 2 , 2,1 ml/min 100 bar 40°C. Den første enantiomeren<br />
som elueres, (4S)-5,6-dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksyl-syre, ble<br />
betegnet Mellomprodukt 68 (i-68) og den andre enantiomeren som elueres, (4R)-5,6-<br />
Dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksylsyre, ble betegnet Mellomprodukt 69