KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
103
5
10
15
20
vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (3
x 300ml) og de kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet vandig
natriumbikarbonatløsning, vann, saltoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat.
Blandingen ble filtrert, evaporert og residuet renset ved MPLC (Biotage Horizon
2x FLASH 65i) eluent: 100% Heksaner (450ml), deretter en stigende gradient fra
100% Heksaner til 25% EtOAc i Heksaner (2400ml), deretter 25% EtOAc i Heksaner
(1200ml) hvilket ga tittelforbindelsen som en orange olje (20.0 g, 60,0%). 1 H NMR
(500 MHz, CDCl 3 ) δ: 1,24 (t, J=7,1, 3H), 1,58 (d, J=7,3, 3H), 4,05 (q, J=7,3, 1H), 4,17
(m, 2H), 7,18 (d, J=1,3, 1H), 8.76 (d, J = 1,6, 1H).
Trinn B: 2-(1,3-Tiazol-4-yl)propionsyre
En oppløsning av 5,0 g (27 mmol) etyl 2-(1,3-tiazol-4-yl)propanoat fra Trinn A
ovenfor i 25 ml metanol ble tilsatt dråpevis til en blanding av 6,6 ml (33 mmol) av en 5
N vandig NaOH-løsning, vann (16 ml) og metanol (30 ml). Etter at tilsetningen var
fullført ble blandingen omrørt i 2 t. Metanol ble fjernet ved evaporasjon og pH av den
gjenværende vannfasen ble justert til ~ 2,5 med en konsentrert hydrogenkloridløsning.
Blandingen ble mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml).
De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over
natriumsulfat og behandlet med aktivert trekull over natten. Blandingen ble filtrert og
evaporert hvilket ga tittelforbindelsen som et offwhite fast stoff 4,0 g (95 %). 1 H NMR
(500 MHz, CDCl 3 ) δ: 1,63 (d, J=7,3, 3H), 4,11 (q, J=7,3), 7,25 (d, J=1,8, 1H), 8,88 (d,
J=1,8, 1H), 10,25 (br s, 1H).
25
MELLOMPRODUKTENE 68 og 69
(4R)-5,6-Dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksylsyre (i-68) og (4S)-5,6-dihydro-4Hsyklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksylsyre
(i-69)
30
35
Mellomproduktene 68 og 69 ble fremstilt fra etyl 2-oksosyklopentankarboksylat
ved bruk av en fremgangsmåte analog med den anvendt for fremstilling av Mellomprodukt
47. De to enantiomerene ble separert ved SFC CO 2 S ved bruk av en AD-H
kolonne 10% MeOH / 90% CO 2 , 2,1 ml/min 100 bar 40°C. Den første enantiomeren
som elueres, (4S)-5,6-dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksyl-syre, ble
betegnet Mellomprodukt 68 (i-68) og den andre enantiomeren som elueres, (4R)-5,6-
Dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]tiazol-4-karboksylsyre, ble betegnet Mellomprodukt 69