KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
Trinn D: ((5S)-6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-5-karboksylsyre<br />
102<br />
5<br />
10<br />
15<br />
Til en omrørt oppløsning av 0,025 g (0,18 mmol) (5S)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-5-ylmetanol<br />
fra Trinn C ovenfor i 1 ml av en vandig<br />
fosfatbuffer med pH 6,7 og 1 ml acetonitril ble det tilsatt 0,0020 g (0,013 mmol)<br />
2,2,6,6-tetrametylpiperidin 1-oksyl, 0,033 g (0,36 mmol) natriumkloritt (33 mg, 0,36<br />
mmol) og 0,0044 ml (0,0036 mmol) natrium hypokloritt. Den resulterende blandingen<br />
ble omrørt ved 35°C i 72 t, og deretter konsentrert til tørrhet in vacuo. Residuet ble<br />
oppløst i I ml (4 mmol) av en 4,0 M oppløsning av hydrogenklorid i vannfri 1,4-<br />
dioksan og konsentrert in vacuo. Det ubehandlede residuet ble renset ved reversfase<br />
HPLC (TMC Pro-Pac C18; 0-70% 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril/ 0,1%<br />
trifluoreddiksyre i vann-gradient) hvilket ga tittelforbindelsen som TFA-saltet.<br />
Produktet ble deretter oppløst i 1 ml (4 mmol) av en 4,0 M oppløsning av hydrogenklorid<br />
i vannfri 1,4-dioksan og konsentrert in vacuo hvilket ga tittelforbindelsen som<br />
hydrogenklorid-saltet. LC-MS: m/z (ES) 154 (MH) + .<br />
20<br />
MELLOMPRODUKT 67<br />
2-(1,3-Tiazol-4-yl)propionsyre (j-67)<br />
25<br />
30<br />
Trinn A: Etyl 2-(1,3-tiazol-4-yl)propanoat<br />
Til en avkjølt (0°C) oppløsning av 43,3g (300 mmol) etyl 2-metylacetoaceat i<br />
270 ml kloroform ble det tilsatt en oppløsning av 15,5 ml (300 mmol) bromin i 30 ml<br />
kloroform dråpevis over 30 min. Etter fullført tilsetning ble blandingen hensatt for<br />
oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten. Luft ble boblet gjennom<br />
reaksjonsblandingen i 70 min, og deretter ble oppløsningen tørket over natriumsulfat,<br />
filtrert og evaporert hvilket ga 66,0 g (99,0%) av en svakt orange olje. Til en avkjølt<br />
(0°C) blanding av 40,0 g (180 mmol) av dette mellomproduktet og 10,7 ml (269mmol)<br />
formamid i 400 ml vannfri 1,4-dioksan ble det tilsatt 15,0 g (67,2 mmol) fosfor<br />
pentasulfid. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 t, deretter<br />
oppvarmet til 93°C i 2,5 t. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur over natten ble alle<br />
flyktige stoffer fjernet in vacuo og residuet gjort basisk ved tilsetning av en mettet