bei der Herzinsuffizienz
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Ursachen <strong>der</strong> tödlichen Arrhythmien<br />
<strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Dobromir Dobrev<br />
Sektion Experimentelle Kardiologie<br />
Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg
Ursachen ventrikulärer Tachyarrhythmien<br />
‣ Ischämische CM, MI: ~ 80% <strong>der</strong> Fälle<br />
‣ Dilatative / hypertrophe CM: ~10-15 % <strong>der</strong> Fälle<br />
‣ Long-QT-Syndrom<br />
Arzneimittel<br />
Congenitale Herzerkrankungen<br />
< 5 %
Grundmechanismen von Tachyarrhythmien<br />
Clinical diseases<br />
Hypertension<br />
Heart failure<br />
Valve disease<br />
CAD<br />
Acute stretch<br />
Acute ischemia<br />
Sympathovagal disbalance<br />
Extrasystole<br />
Substrate<br />
Triggers<br />
EADs<br />
DADs<br />
Ectopic<br />
activity<br />
DADs<br />
Re-entry<br />
Tachycardia<br />
Fibrillation<br />
„EADs“ = Frühe Nachdepolarisationen; „DADs“ = Späte Nachdepolarisationen
Trigger<br />
(Auslöser <strong>der</strong> Tachyarrhythmie)<br />
Frühe Nachdepolarisation<br />
(„EAD“)<br />
Späte Nachdepolarisation<br />
(„DAD“)<br />
„Torsade<br />
de pointes“<br />
Tachykardie<br />
Flimmern<br />
Gestörte Repolarisation<br />
Abnorme Impulsbildung<br />
‣HCM; DCM; ICM (Bradykardie)<br />
‣Long-QT-Syndrom<br />
‣HCM; DCM; ICM (Tachykardie)<br />
‣CPVT
Reentry<br />
(Aufrechterhalten <strong>der</strong> Tachyarrhythmie)<br />
“Leading-circle“ Theorie “Spiral-wave“ Theorie<br />
Wavelength = CV x ERP<br />
„Fibrilatory conduction“<br />
‣ Ischämische <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
‣ hypertrophe / dilatative <strong>Herzinsuffizienz</strong>: ?
Grundmechanismen von Tachyarrhythmien<br />
CV diseases<br />
Ion-channel and structural<br />
changes (eg, fibrosis)<br />
Remodeling<br />
Substrate<br />
Triggers (eg,<br />
ectopic beat)<br />
EADs<br />
DADs<br />
Ectopic<br />
activity<br />
Re-entry<br />
DADs<br />
Tachycardia<br />
Fibrillation<br />
„EADs“ = Frühe Nachdepolarisationen; „DADs“ = Späte Nachdepolarisationen
0 mV —<br />
Elektrisches Remodeling<br />
<strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
I to<br />
APD<br />
I Na,late<br />
I Ks<br />
Trigger<br />
Frühe Nachdepolarisationen<br />
(EADs)<br />
I Kr<br />
I Na ?<br />
Ca<br />
I 2+<br />
Ca,L<br />
Ca 2+<br />
-80 mV<br />
0.2 sec<br />
Dispersion <strong>der</strong><br />
Repolarisation<br />
I K1<br />
SR<br />
NCX1<br />
I Na<br />
Ca 2+ Na + Na +<br />
Reentry<br />
Sipido et al., Circulation2000;102;2137<br />
Kääb et al., Circ Res 1996;78;262; Li et al., Am J Physiol 2001;283:H1031; Shah et al., Circulation 2005;112;2517
„Gap junctions“<br />
Elektrisches Remodeling<br />
<strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
?<br />
I Na<br />
Na +<br />
Partielle<br />
„Gap junctions“<br />
Entkopplung<br />
+<br />
Fibrose<br />
P<br />
Connexine<br />
Cx43<br />
P<br />
Cx43<br />
SR<br />
Ca 2+<br />
Erregungsleitung<br />
P<br />
Cx43<br />
P<br />
Reentry<br />
Peters et al., Circulation 1993; 88:864; Kawara et al., Circulation 2001;104:3069; Akar et al., Circ Res 2004;95:117.
Kardiomyozyten-Fibroblasten Wechselwirkung<br />
Kollagen Matrix<br />
Kardiomyozyt-Fibroblast Interaktionen<br />
Kardiomyozyten<br />
2. Elektrotonische<br />
Beeinflussung<br />
1. Parakrine<br />
Faktoren<br />
Ang-II / Aldo<br />
TGF1<br />
TNF<br />
„Gap junctions“<br />
Multiple Muster von<br />
Fibrose<br />
Fibroblasten<br />
Reentry<br />
( Leitungsgeschwindigkeit, Heterogenität <strong>der</strong> Refraktärzeit)<br />
Ektope Aktivität?
Grundmechanismen von Tachyarrhythmien<br />
CV diseases<br />
Ion-channel and structural<br />
changes (eg, fibrosis)<br />
Remodeling<br />
Ca 2+ handling changes<br />
Substrate<br />
Triggers (eg,<br />
ectopic beat)<br />
EADs<br />
DADs<br />
Ectopic<br />
activity<br />
Re-entry<br />
DADs<br />
Tachycardia<br />
Fibrillation<br />
„EADs“ = Frühe Nachdepolarisationen; „DADs“ = Späte Nachdepolarisationen
Fokale (ektope) Aktivität <strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
I Ca,L<br />
Ca 2+<br />
Diastole<br />
NCX<br />
RyR2<br />
Ca 2+<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+<br />
Ca 2+ -Überladung?<br />
Ca 2+<br />
Ca 2+<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Na +<br />
RyR2-Dysfunktion?<br />
Depolarisation<br />
„DADs“<br />
Getriggerte Aktivität<br />
Automatie<br />
Ektope Aktivität<br />
Sarkoplasmatisches Reticulum<br />
„DADs“ = Delayed Afterdepolarisations<br />
Späte Nachdepolarisationen
Fokale (ektope) Aktivität <strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
I Ca,L<br />
Ca 2+<br />
NCX<br />
Ser 2814<br />
(CaMKII)<br />
P<br />
P<br />
Ser 2808<br />
(PKA)<br />
?<br />
RyR2<br />
Ca 2+<br />
I NCX<br />
?<br />
DADs<br />
SR<br />
RyR2<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+ Load<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+<br />
PLN<br />
Serca2<br />
P<br />
Ca 2+<br />
Ca 2+<br />
CSQ<br />
Ca 2+<br />
CSQ = Calsequestrin<br />
Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+<br />
Sarcoplasmic reticulum<br />
Pogwizd, Circ Res 2000;87:641; Marx et al., Cell 2000;101:365; Lindner et al., JMCC 30;743;<br />
Ai et al., Circ Res 2005;97:1314; Pogwizd & Bers, Trends Cardiovasc Med 2004;14:61.
Ryanodin-Kanal Remodeling<br />
<strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Normal<br />
RyR2<br />
SR<br />
FKBP12.6<br />
DIASTOLE<br />
Ca 2+ -Leak<br />
Ca 2+<br />
Ser 2808 P<br />
P<br />
Ser 2814<br />
HF<br />
RyR2<br />
FKBP12.6<br />
SR<br />
Marx et al., Cell 2000;101:365; Wehrens et al., Circ Res 2004;94:e61; Ai et al., Circ Res 2005;97:1314.
Ryanodin-Kanal Remodeling<br />
<strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Normal<br />
RyR2<br />
FKBP12.6<br />
SR<br />
DIASTOLE<br />
HF<br />
+<br />
JTV519<br />
(S107)<br />
Ser 2809<br />
Ca 2+ -Leak<br />
P P<br />
RyR2<br />
SR<br />
Ser 2815<br />
CaMKII<br />
FKBP12.6<br />
Wehrens et al., Science 2004;304:292; Lehnart et al., PNAS 2006;103:7906: Ai et al., Circ Res 2005;97:1314.
Ektope (fokale) Aktivität <strong>bei</strong> <strong>der</strong> <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
I Ca 2+<br />
Ca,L<br />
I K1 K +<br />
NCX<br />
Pogwizd et al., Circulation 1992;86:1872; Pogwizd et al., Circ Res 2001;88:1159;<br />
RMP (Depolarisation)<br />
•Sympathikus<br />
P<br />
RyR2<br />
Ca 2+<br />
I NCX<br />
∆V m<br />
DADs<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+ Load<br />
Ca 2+ Ca 2+<br />
Ca 2+<br />
Sarcoplasmic reticulum<br />
Getriggerte APs<br />
Anhaltende Tachykardie<br />
HCM + DCM: 100% <strong>der</strong> Fälle<br />
ICM: 50% <strong>der</strong> Fälle<br />
Pogwizd & Bers, Trends Cardiovasc Med 2004;14:61
Danke schön!
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