Plantevernmidler. Rapport 2007. Proline EC 250 - Mattilsynet

Vurdering av plantevernmidlet 

Proline EC 250 – 

protiokonazol 

vedrørende søknad om godkjenning 

Utarbeidet av 

Mattilsynet, Nasjonalt senter for planter og vegetabilsk mat, Ås 

Anne G. Kraggerud, Vibeke Lindberg, Anna Mehl, Jorid Frydenlund og Roger Holten 

Gjennomgått av 

Vitenskapskomiteen for mattrygghet, faggruppe 2 

19.10.2006

Proline EC 250 - protiokonazol Side 2 

Innholdsfortegnelse 

1. Sammendrag 1-1 

1.1 Identitet og fysikalsk/kjemiske data 1-1 

1.2 Toksiske effekter og skadepotensiale for menneske 1-2 

1.2.1 Protiokonazol 1-2 

1.2.2 Proline EC 250 1-3 

1.2.3 Eksponering ved bruk og arbeid med sprøytet kultur 1-3 

1.3 Rester i produkter til mat eller fôr 1-3 

1.4 Skjebne i miljøet og økotoksiske effekter 1-3 

1.4.1 Protiokonazol 1-3 

1.4.2 Proline EC 250 1-6 

1.4.3 Eksponering (miljø) 1-6 

1.5 Dokumentasjonens kvalitet 1-7 

2. Status for preparatet 2-1 

3. Agronomi 3-1 

3.1 Bruk/virkning 3-1 

3.2 Behandlingsmåte og dosering 3-1 

4. Identitet og fysikalsk/kjemiske data (virksomt stoff) 4-1 

5. Toksisk effekt og skadepotensiale for menneske 5-1 

5.1 Protiokonazol 5-1 

5.1.1 Toksikokinetikk 5-1 

5.1.2 Akutt toksisitet 5-1 

5.1.3 Irritasjon/allergi 5-1 

5.1.4 Gentoksisitet 5-2 

5.1.5 Subkronisk toksisitet 5-3 

5.1.6 Kronisk toksisitet og kreft 5-3 

5.1.7 Reproduksjonstoksisitet 5-4 

5.1.8 Teratogenese 5-5 

5.1.9 Nevrotoksisitet 5-7 

5.1.10 Humane data 5-7 

5.1.11 Klassifisering og merking 5-7 

5.1.12 Forslag til nasjonale normer 5-8 

5.4 Metabolitter 5-8 

5.5 Formuleringsstoffer 5-14 

5.6 Stomp 5-14 

5.6.1 Akutt toksisitet 5-14 

5.6.2 Irritasjon/allergi 5-14 

5.6.3 klassifisering og merking 5-15 

5.6.4 Dermal absorpsjon 5-15 

5.7 Eksponering ved bruk og arbeid med sprøytet kultur 5-15 

6. Rester i produkter til mat eller fôr 6-1 

7. Skjebne i miljøet og økotoksiske effekter 7-1 

7.1 Protiokonazol 7-1 

7.1.1 Nedbrytning i jord 7-1 

7.1.2 Sorpsjon og mobilitet 7-5 

7.1.3 Nedbrytning i vann 7-6 

7.1.4 Skjebne i luft 7-9 

7.1.5 Effekt på terrestriske organismer 7-9 

7.1.6 Effekt på akvatiske organismer 7-12 

7.2 Metabolitter 7-15 

7.3 Formuleringsstoffer 7-16 

7.4 Proline EC 250 7-16 

7.5 Eksponering (miljø) 7-19 

7.5.1 Skjebne i miljøet 7-19 

7.5.2 Organismer 7-20

Proline EC 250 - protiokonazol Side 3 

8. Dokumentasjonens kvalitet 8-1 

Referanser 8-1

Proline EC 250 - protiokonazol Side 1-1 

1. Sammendrag 

Proline EC 250 er et nytt preparat med nytt virksomt stoff. Preparatet søkes godkjent mot soppsykdommer i 

korn og oljevekster. Normert arealdose er 80 ml per dekar (tilsvarer 20 g virksomt stoff per dekar). Preparatet 

brukes ved angrep, maksimalt 2 behandlinger per sesong og senest 5 uker før høsting. Preparatet påføres 

med åkersprøyte. 

Proline EC 250 er et systemisk, bredspektret preparat og har både en forebyggende og kurativ virkning. 

Protiokonazol tilhører den kjemiske gruppen triazolintion. 

Resistens i sopp mot protiokonazol er ikke kjent. Proline EC 250 er spesielt egnet for å hindre utvikling av 

strobilurinresistens i sykdomsfremkallende sopp, og er det eneste preparatet som per i dag kan redusere 

aksfusariose og dannelse av mykotoksiner i kornet. 

1.1 Identitet og fysikalsk/kjemiske data 

Preparatnavn Proline EC250 

Virksomt stoff Protiokonazol 

Formulering Emulsjonskonsentrat 

Konsentrasjon av 

virksomt stoff 250 g/l 

IUPAC-navn 2-[(2RS)-2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-2H-1,2,4-triazole- 

3(4H)-thione 

CAS nummer 178928-70-6 

Strukturformel 

Molekylvekt 344,26 g/mol 

Cl 

HO 

Vannløselighet Moderat 0,3 mg/l (20 °C, pH 8) 

Damptrykk Lavt


1.2 Toksiske effekter og skadepotensiale for menneske 

Protiokonazol 

Toksikokinetikk 

Absorpsjon: Over 90 % av oralt inntatt protiokonazol ble hos rotter absorbert i løpet av 48 timer etter oral 

dosering. 

Distribusjon: Distribusjonen av protiokonazol var rask og omfattende. I et autoradiografiforsøk på rotte (hele 

kroppen) fantes det mest protiokonazol i lever > nyre > fett > skjoldbruskkjertelen > binyrene. Det var ingen 

tegn til akkumulering av protiokonazol. 

Utskillelse: Ekskresjonen var relativt rask og fullstendig, hovedsakelig via avføring. 5-10 % av tilført dose 

gjennomgikk enterohepatisk resirkulering. 

Metabolisme: Protiokonazol ble omdannet til en rekke metabolitter via desulfurering, oksidativ hydroksylering 

og konjugering med glukoronsyre. De to hovedmetabolittene M04 og M06/07 samt morstoffet utgjorde mer 

enn 10 % av den gitte dosen i urin, avføring og galle. 

Akutt toksisitet, irritasjon, allergi 

Protiokonazol er ikke farlig verken ved svelging, hudkontakt eller innånding. Protiokonazol skal ikke merkes 

for irriterende egenskaper verken for øyne eller hud, men ansees som allergifremkallende. 

Gentoksisitet 

Protiokonazol blir ikke klassifisert som gentoksisk. 

Subkronisk/kronisk toksisitet 

Lever og nyre var målorgan. Det ble sett histopatologiske effekter på nyrene, samt økt levervekt og 

histopatologiske effekter på lever. NOAEL-verdiene i subkroniske forsøk lå på 100-1000 mg/kg kv/dag for 

rotter, på 5-25 mg/kg kv/dag for hunder og på 25 mg/kg kv/dag for mus. NOAEL-verdiene i kroniske forsøk lå 

på 5-50 mg/kg kv/dag hos rotter og på 10 mg/kg kv/dag hos mus. NOAEL-verdier i kroniske forsøk var på 5 

mg/kg kv/dag for rotte og på 10 mg/kg kv/dag for mus. 

Kreftfremkallende potensial 

Protiokonazol ble ikke funnet å være kreftfremkallende for rotte eller mus. 

Reproduksjonstoksisitet og teratogenese 

I reproduksjonsforsøket var det ved doser som ga mindre fôrutnyttelse en forsinket østrussyklus, litt forlenget 

drektighetstid, reduserte antall gule legemer, nedsatt totalt antall spermier (ikke i bitestikkelen), noe tidligere 

kjønnsmodning av hunner og forsinket kjønnsmodning av hanner (antakelig på grunn av lavere kroppsvektøkning 

i dieperioden). I teratogenese-testene ble det sett en økning i skjelettvariasjoner, inkludert økning av 

insidensen av ekstra 14. ribbein. I ett av rotteforsøkene ble det sett øket insidens av mikroftalmi i alle 

behandlede grupper. Protiokonazol skal merkes med mulig fare for fosterskade (Xn; R63). 

Nevrotoksisitet 

Akutte og subkroniske studier indikerte at protiokonazol ikke har noen nevrologisk effekt. Ingen studier er 

innlevert av tilvirker på forsinket nevrotoksisitet og dette kreves ikke. 

Nasjonale normer 

Akseptabelt daglig inntak (ADI) settes til 0,05 mg/kg kv/dag basert på NOAEL på 5 mg/kg kv/dag fra 2 årsrotteforsøk 

og en usikkerhetsfaktor på 100. 

Akseptabel eksponering for bruker (AOEL) settes til 0,05 mg/kg kv/dag basert på NOAEL fra et 52 ukers 

studium på hund og en usikkerhetsfaktor på 100. 

Akutt referansedose (ARfD) settes til 0,16 mg/kg kv, basert på LOAEL på 80 mg/kg kv/dag (teratologiforsøk 

på rotte) og en usikkerhetsfaktor på 500. 

Protiokonazol-destio (M04): 

Toksikokinetikk 

Absorpsjon: I likhet med protiokonazol var det rask og høy absorpsjon, 90 % av dosen var absorbert 48 timer 

etter dosering. 

Distribusjon: Størst mengde etter 48 timer ble funnet i lever › nyre › røde blodlegemer › lunger. Det var ingen 

tegn til at metabolitten hadde noe akkumuleringspotensiale. 

Utskillelse: Over 70 % ble skilt ut etter 24 timer (B.6.1.1 a; Koester 2001, Klein 1999), for det meste via 

gallen. Det så ut til at det foregikk enterohepatisk resirkulering.


Akutt toksisitet, irritasjon, allergi 

M04 er ikke merkepliktig verken i forbindelse med svelging, hudkontakt eller inhalasjon. M04 ble ikke funnet 

irriterende på huden, øynene eller allergifremkallende ved hudkontakt. 

Gentoksisitet 

Metabolitt M04 klassifiseres ikke som gentoksisk. 

Subkronisk/kronisk toksisitet 

NOAEL-verdiene i subkroniske forsøk på metabolitt M04 varierte fra 2,2 til


I EU er det foreløpig ikke etablert grenseverdi for rester av protiokonazol-destio (M04) i aktuelle kulturer. 

Innleverte restanalyseforsøk for protiokonazol-destio viser svært lave restmengder. Restforsøkene er utført 

med lik dosering og behandlingsfrist, men med flere behandlinger enn i Norge. Restforsøkene viser 

restverdier under foreslåtte grenseverdier i alle kulturer. 

Protiokonazol er ikke med i Mattilsynets søkespekter for rester av plantevernmidler i vegetabilske 

næringsmidler. 

1.4 Skjebne i miljøet og økotoksiske effekter 

Skjebne i miljøet 

Nedbryting i jord 

Aerobe primærnedbryting er høy til meget høy (DT50: 0,6 dager i snitt, DT90: 1-78 dager). Halveringstiden 

ved 10 °C er beregnet til 1,3 dager i gjennomsnitt. Nedbrytingen er så rask at det er vanskelig å si om 

spesielle faktorer har særlig betydning på prosessene. Bundne rester utgjør 37-43 % og mineraliseringen er 

0,2-6,5 %. Forsvinningen er høy i europeiske feltforsøk (DT50: 1,3-2,8 dager, DT90 = 4-9 dager). 

Metabolitten M01 (protiokonazol-S-metyl) utgjør opptil 15 % av tilført radioaktivitet i jord. Halveringstiden er 

middels til høy (DT50: 6-46 dager med gjennomsnitt på 22 dager, DT90 = 20-153 dager). Halveringstiden 

ved 10 °C er beregnet til mellom 13 og 101 dager, med gjennomsnitt på 48 dager. M01 ble ikke påvist over 

bestemmelsesgrensen i felt. 

Metabolitten M04 (protiokonazol-destio) utgjør opptil 49 % i lab og 68 % i felt. Nedbrytningen av M04 er 

middels til høy i lab (DT50: 22 dager i snitt). I felt er forsvinningen moderat til middels (DT50: 16-72 dager, 

DT90: 54-240 dager). 

Sorpsjon/mobilitet 

På grunn av protiokonazols ustabilitet i jord, kunne ikke sorpsjonskoeffisienter bestemmes. Forsøk er derfor 

kun utført på metabolittene M01 og M04. Bindingen av M04 i jord er middels til høy (Koc: 575 i snitt) og 

bindingen av M01 er høy til meget høy (Kf: 44 i snitt, Koc: 2556 i snitt). Det ser ut til at bindingen av M04 og 

M01 først og fremst påvirkes av det organiske innholdet i jorda. 

Protiokonazol er lite til moderat mobilt i kolonnestudier med ferskt materiale, hvor under 1 % av tilsatt 

radioaktivitet ble funnet i sigevannet. Protiokonazol er moderat mobilt i eldet materiale (etter 5 dager ble 

totalt 1,1 % av tilsatt radioaktivitet funnet i sigevannet). 

Det er utført modellsimuleringer med både FOCUS-PELMO og FOCUS-MACRO, men ingen av disse ga 

PEC over 0,001 µg/l for morstoff, M01 eller M04 i noen scenarier. 

Nedbrytning i vann 

Hydrolyse: Protiokonazol er stabilt med halveringstider på over 1 år ved pH 7 og 50 °C. 

Fotolyse: Nedbrytning av protiokonazol kan påvirkes av sollys (DT50: 2-11 dager under forhold tilsvarende 

sommer i Arizona og Aten). Metabolittene M04, M12 og M13 ble dannet i mengder over 10 %. Under forhold 

tilsvarende 50. breddegrad er halveringstidene for protiokonazol ved pH 4 og 9 estimert til hhv. 50-200 dager 

og 7-20 dager. 

Nedbrytbarhetstest: Ingen opplysninger. 

Vann/sediment: Primærnedbrytingen er høy under aerobe forhold (DT50: 2,2 dager i snitt, DT90: 50 dager i 

snitt). Hovedmetabolittene er M04 og M13, begge dannet i mengder over 10 %. Bundne rester utgjør 19-53 

%. Mineralisering ligger på 1,9-29 % etter 121 dager. Primærnedbrytningen er høy også under anaerobe 

forhold (DT50: 72 dager i hele systemet). Metabolitten M01 dannes i store mengder (maks 77 %). Bundne 

rester utgjør 12 %. Mineralisering er < 0,1 %. 

Skjebne i luft 

Basert på beregninger utført etter Atkinson ligger maksimal kjemisk levetid for protiokonazol og M04 på hhv. 

3 og 23 timer i luft. Damptrykket er lavt og alt dette indikerer at verken morstoff eller M04 vil fraktes over 

store avstander eller akkumulere i atmosfæren.


Eksponeringsberegninger 

I henhold til en enkel modell anbefalt av EUs arbeidsgruppe FOCUS blir forventet konsentrasjon (PIEC, 

predicted initial environmental concentration) i jord 0,13 mg/kg ved 50 % plantedekke og tilførsel av 20,1 g 

virksomt stoff/daa. Kronisk PEC for metabolitten M04 blir 0,04 mg/kg dersom man tar tidsvektet gjennomsnitt 

for 56 dager, og setter startkonsentrasjonen til 70 % av morstoffet. 

Modeller utviklet av EUs arbeidsgruppe FOCUS beregner forventede konsentrasjoner i overflatevann og 

sediment i ulike scenarier. Det scenariet som gir de høyeste verdiene er valgt. For protiokonazol blir PIEC for 

vannfasen og sedimentene hhv. 1,6 og 3,4 µg/l med sprøyting 1 meter fra vannforekomsten. De tilsvarende 

verdiene for M04 er 0,5 og 0,9 µg/l. Tidsvektet PEC for M04 i vannfasen i 97 dager blir 0,01 µg/l dersom man 

bruker en halveringstid på 1,4 dager (hentet fra vann/sediment-forsøk med protiokonazol). 

Terrestriske organismer 

Der det er indikasjoner på at preparatet er mer toksisk enn hva som kan forklares ut fra innholdet av virksomt 

stoff (eller forsøk kun er utført med preparatet), eller det er identifisert metabolitter som er mer toksiske enn 

virksomt stoff, er disse beregningene tatt med nedenfor. Hvis dette ikke er tilfelle er verdiene og 

beregningene utelatt. 

Pattedyr 

Lite akutt giftig for rotter (LD50 >6200 mg/kg kv/dag). Langtidsstudier indikerer at effekter på reproduksjon 

kan forekomme (NOEL = 96 mg/kg kv/dag). Metabolitten M04 er lite akutt giftig for rotte og mus (LD50: 

2235-3459 mg/kg kv/dag). I langtidsstudie er NOEL for rotte satt til 10 mg/kg kv/dag. Toksikologiske data 

indikerer også at metabolitten M04 kan ha hormonforstyrrende effekter. 

TER for M04 er beregnet i henhold til EUs trinn 1 for pattedyr. TERakutt for små plantespisende pattedyr er 

0,9 og TERakutt for insektspisende pattedyr er 23. Dette gir en overskridelse av EUs grense på 5 for små 

plantespisende pattedyr, men ikke for insektspisende pattedyr. 

Fugl 

Lite giftig akutt oralt (LD50 >2000 mg/kg) og i diett (LC50: >5000 mg/kg, NOEC: 625-5000 mg/kg), og lite 

kronisk giftig (NOEC: 700- >1000 mg/kg). Metabolitten M04 er lite giftig akutt oralt (LD50 >2000 mg/kg) og i 

diett (LC50: 4090 mg/kg), men er vist å kunne gi effekter i langtidsstudier (NOEC: 173- >500 mg/kg). 

TER for M04 er beregnet i henhold til EUs trinn 1 for fugl. TER blir 4,4 for plantespisende fugl og 3,6 for 

insektspisende fugl. Dette gir en overskridelse av EUs grense for begge. 

Bier 

Moderat akutt giftig ved oral eksponering (LD50 >71 µg/bie) og lite akutt giftig ved kontakteksponering (LD50 

>200 µg/bie). Farekvotientene for oral- og kontakteksponering er hhv. 0,3 og 0,1. Dette er ikke en 

overskridelse av EUs grense på 50. 

Andre leddyr 

I laboratoriestudier på glassplater er giftigheten av de testede preparatene høy for leddyr, og man ser 

effekter > 50 % ved relevante doser. I utvidete studier der forholdene er mer realistiske ser man ikke effekter 

over grensen ved relevante doser. 

Meitemark 

Lite akutt giftig (LC50 >1000 mg/kg). TER er beregnet til 7692, som ikke er en overskridelse av EUs grense 

på 10. På grunn av den raske nedbrytningen er det ikke utført kroniske forsøk med virksomt stoff, men med 

metabolittene M01 og M04. M04 påvises i høyeste mengder i jord, og er mest kronisk giftig (NOEC: 1,0 

mg/kg). Kronisk TER for M04 blir 25 basert på tidsvektet gjennomsnittskonsentrasjon. Dette er ikke en 


Mikroorganismer 

Verken protiokonazol, M01 eller M04 ser ut til å ha vesentlig innflytelse på karbon- eller nitrogenomsetningen 

i jord. 

Akvatiske organismer 

Der det er indikasjoner på at preparatet er mer toksisk enn hva som kan forklares ut fra innholdet av virksomt 

stoff (eller forsøk kun er utført med preparatet), eller det er identifisert metabolitter som er mer toksiske enn 

virksomt stoff, er disse beregningene tatt med nedenfor. Hvis dette ikke er tilfelle er verdiene og 

beregningene utelatt.


Fisk 

Protiokonazol er akutt giftig for fisk (LC50: 1,8-6,9 mg/l). I en "Early Life Stage" -studie med regnbueørret ble 

NOEC bestemt til 0,308 mg/l. Med en avstand til vann på 1,0 meter blir TERakutt 970, som ikke er en 


I en "Early Life Stage" -studie med regnbueørret ble NOEC for metabolitten M04 bestemt til 0,0033 mg/l. 

Tidsvektet TER blir 330, som ikke er en overskridelse av EUs grense på 10. 

Invertebrater 

Protiokonazol er akutt giftig for dafnier (LC50: 1,3 mg/l). Med en avstand til vann på 1,0 meter blir TER 701, 

som ikke er en overskridelse av EUs grense på 100. 

Sedimentlevende invertebrater 

NOEC ble i en studie bestemt til 9,1 mg/l, selv om man ikke kunne påvise effekter ved høyere 

testkonsentrasjoner. Med en avstand til vann på 1,0 meter blir TER 2676, som ikke er en overskridelse av 

EUs grense på 10. 

Alger 

Protiokonazol er giftig for grønnalger (EbC50 og ErC50 på hhv. 1,1 og 2,2 mg/l). Med en avstand til vann på 

1,0 meter blir TER 593, som ikke er en overskridelse av EUs grense på 10. 

M04 er ekstremt giftig for grønnalger (EbC50: 0,073 mg/l), og er eneste testede metabolitt som er giftigere 

enn morstoffet. Med en avstand til vann på 1,0 meter blir TER 58, som ikke er en overskridelse av EUs 

grense på 10. 

Biokonsentreringspotensiale i fisk 

Moderat potensial for biokonsentrering (BCF: 18,8), men rask utskillelse (ca. 91-95 % utskilt etter 14 dager i 

rent vann). 

1.5 Dokumentasjonens kvalitet 

Den foreliggende dokumentasjon er tilstrekkelig til å foreta en vurdering av virksomt stoff og preparatet.


Saksnummer 04/11421 

Virksomt stoff Protiokonazol 

Preparatnavn Proline EC 250 

2. Status for preparatet 

Tilvirker Bayer CropScience AG Monheim, Tyskland 

Importør Bayer CropScience Agro 

Konsentrasjon av 

virksomt stoff 251 g protiokonazol per liter 

Formulering Emulsjonskonsentrat 

Pakningsstørrelse 1 og 5 liter 

Type preparat Soppmiddel 

Type sak Nytt preparat inneholdende nytt virksomt stoff 

Søknadsdato 19.04.2005 

Forrige godkjennings- 

periode utløp(er) -/- 

Sist vurdert -/- 

Krav -/- 

Andre krav -/- 

Omsetning -/- 

Status i EU Protiokonazol er et nytt virksomt stoff og er til vurdering i EU. 

Land Kultur Behandlingsfrist 

Danmark Korn 35 dager 

Sverige Hvete, rug og rughvete 35 dager 

Andre EU-land 

bygg 

45 dager 

Maks 2 behandlinger


3. Agronomi 

Teksten i dette kapitlet er hentet fra Bioforsk Plantehelse sin agronomiske vurdering 

samt etikettforslag fra importør. 

3.1 Bruk/virkning 

Bruksområde Bygg, havre, hvete, rug, rughvete, raps og rybs 

Virkeområde Meldugg, stråknekker, grå øyeflekk, byggbrunflekk, spragleflekk, havreseptoria, 

havrebrunflekk, hveteaksprikk, hvetebladprikk, hvetebrunflekk (DTR), brunrust, gulrust, 

dvergrust, kronrust og aksfusariose (Fusarium spp.) i korn samt storknolla råtesopp, 

gråskimmel og skulpesopp i oljevekster. 

Proline er det eneste preparatet som per i dag kan redusere aksfusariose og dannelse 

av mykotoksiner i kornet. 

Virkemåte Proline EC 250 er et systemisk, bredspektret preparat og har både en forebyggende og 

kurativ virkning. Protiokonazol tilhører den kjemiske gruppen triazolintion. 

(triazollignende ergostrolhemmer) 

Virkemekanisme Protiokonazol er et triazollignende stoff som hemmer biosyntesen av ergosterol. Stoffet 

tilhører DMI-gruppen (demetyleringsinhibitor) og forstyrrer dannelsen av ergosterol som 

er en viktig del av soppens cellemembran. 

Nytteorganismer/ 

Integrert plantevern Ingen spesielle effekter på nytteorganismer er kjent. 

Resistens Resistens i sopp mot protiokonazol er ikke kjent. En må likevel ta generelle 

forholdsregler for å forebygge en eventuell resistensutvikling ved ikke å bruke 

preparatet gang etter gang i en lengre periode, men inn i mellom benytte preparat med 

en annen virkningsmekanisme. Proline er spesielt egnet for å hindre utvikling av 

strobilurinresistens i sykdomsfremkallende sopp. 

3.2 Behandlingsmåte og dosering 

Kultur Skadegjører Dosering/daa Tidspunkt 

Raps og ryps Gråskimmel, 

storknollet 

råtesopp, 

Høsthvete 

skulpesopp 

70 ml Ved behov. 

Behandlingsintervall 

2-4 uker. 

Stråknekker 60 ml Ved første 

symptom, 

fra Zadoks 30-32. 

Meldugg, gulrust, 40-60 ml Ved første 

brunrust 

Hveteaksprikk og 

hvetebladprikk 

symptom. 

40-80 ml Etter prognoser og 

varsling, eller ved 

begynnende 

angrep. For 

beskyttelse av 

flaggblad og aks; 

behandling Zadoks 

37-69. 

Mot hveteaksprikk: 

Ikke før 

begynnende 

strekning (Z31) til 

aksskyting (Z55).


Kultur Skadegjører Dosering/daa Tidspunkt 

Hvetebrunflekk 60-80 ml Ved første 

symptom. 

Aksfusariose 80 ml Ved begynnende til 

avsluttende 

blomstring, Zadoks 

Rug Stråknekker, 

meldugg, brunrust, 

grå øyeflekk 

Rughvete Meldugg, brunrust 

grå øyeflekk, 

hveteaksprikk, 

Vårhvete 


Meldugg, gulrust, 

brunrust, 

hveteaksprikk, 


Bygg Meldugg, grå 

øyeflekk, gulrust, 

dvergrust, 

byggbrunflekk, 

spragleflekk 

Havre Meldugg, kronrust, 

havrebrunflekk, 

havreseptoria 

61-69. 

40-80 ml Ved begynnende 

angrep. 


angrep. 

40-80 ml Etter prognoser og 

varsling, eller ved 

begynnende 

angrep. For 

beskyttelse av 

flaggblad og aks; 

behandling Zadoks 

37-69. 

Mot hveteaksprikk: 

Ikke før 

begynnende 

strekning (Z31) til 

aksskyting (Z55). 

Hvetebrunflekk 60-80 ml Ved første 

symptom 

Aksfusariose 80 ml Ved begynnende til 

avsluttende 

blomstring, Zadoks 

61-69. 


angrep. Grå 

øyeflekk: Ikke før 

3-blad stadiet 

(Z21). 

Byggbrunflekk og 

spragleflekk: Ikke 

før flaggbladet er 

framme (Z39). 


angrep 

Maksimalt 2 behandlinger per vekstsesong. Behandlingsintervall 2 - 4 uker. 

NAD Med bakgrunn i preparatets dosering i hvete og bygg fastsettes normert arealdose 

(NAD) til 80 ml per dekar. Dette tilsvarer 20 g v.s./daa. 

Spredeutstyr Åkersprøyte, 1,5 – 2 bar og 15 – 30 liter væskemengde per dekar.

Proline EC250 - protiokonazol Side 4-1 

4. Identitet og fysikalsk/kjemiske data 

IUPAC-navn 2-[(2RS)-2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-2H-1,2,4-triazole- 

3(4H)-thione 

CAS nummer 178928-70-6 

Strukturformel 

Cl 

HO 

Molekylvekt 344,26 g/mol 

Cl 

N 

N 

NH 

Vannløselighet Moderat: 0,3 mg/l (20 °C, pH 8) 

Damptrykk Lavt:


5. Toksisk effekt og skadepotensiale for menneske 

Vurderingen er basert på en engelsk monografi fra 2004 (vedlegg T1 og T2) samt 

dokumentasjon fra tilvirker. Protiokonazol er ikke tidligere vurdert i Norge, og det er 

under vurdering (peer review prosess) i EU. 

5.1 Protiokonazol 

5.1.1 Toksikokinetikk 

Over 90 % av oralt inntatt protiokonazol ble absorbert i løpet av 48 timer etter oral 

dosering. Høyest nivå av protiokonazol ble funnet i GI-kanalen og leveren i et 

toksikokinetikk-forsøk (B.6.1.1. Justus 2001, s 53-62 i monografien). Det ble sett et 

høyere innhold av protiokonazol i lever hos hanner enn hos hunner. Det ble også sett 

relativt høyt innhold av stoffet i skjoldbruskkjertelen i dette studiet. Distribusjonen av 

protiokonazol var rask og omfattende. I et autoradiografiforsøk på rotte fantes det mest 

protiokonazol i lever > nyre > fett > skjoldbruskkjertelen > binyrene (B.6.1.1.b,Justus 

2001b, s. 62-67 i monografien). Etter 48 timer varierte nivåene fra 0,03-0,68 µg 

protiokonazol ekvivalenter/g våtvekt. Det var ingen tegn til akkumulering av 

protiokonazol. Også i dette studiet ble det målt lavere leverkonsentrasjoner av stoffet 

hos hunner i forhold til hanner (Justus 2001b, monografien s. 62-67). 

Utskillelsen var relativt rask og fullstendig, hovedsakelig via avføring (78-96%, 4-16% 

via urin) (B.6.1.1.Justus 2001a, s. 58). Over 70% av gitt dose blir skilt ut i løpet av de 

første 24 timene. Forsøk utført med gallekanylerte rotter viste at det var stor utskillelse 

via gallen. Forsinket ekskresjon via avføring samt variasjon i plasmakonsentrasjon gjør 

at det kan tyde på enterohepatisk resirkulering (B.6.1.1a, s 57 i monografien). 5-10% av 

dosen gjennomgikk enterohepatisk resirkulering. Utskillelsen var langsommere hos 

hunnrotter sammenliknet med hanner, det så ut til at det foregikk enterohepatisk 

sirkulasjon i større grad hos hunnene enn hos hannene. I tillegg var utskillelsen av 

protiokonazol større via urin for hunnene enn den var for hannene (henholdsvis ca. 16 

og 10,5%). Protiokonazol ble omdannet til en rekke metabolitter via desulfurering, 

oksidativ hydroksylering og konjugering med glukoronsyre. Mange metabolitter ble 

utledet fra destio-metabolitten M04 (SXX 0665). Totalt ble det identifisert 18 metabolitter 

i urinen, avføring og galle. De to hovedmetabolittene M04 og M06/07 samt morstoffet 

utgjorde mer enn 10% av den gitte dosen. Morstoffet, samt metabolitt M04 var 

hovedkomponenten i avføring men ble også funnet i små mengder i urin og galle. I urin 

hos hunnrotter var de viktigste metabolittene glukoronidkonjugater av M06/M07. 

5.1.2 Akutt toksisitet 

Akutt oral LD50 hos rotter ble funnet å være >6200 mg/kg kv. (P. Andrews, 1998). 

Akutt dermal LD50 i rotter var > 2000 mg/kg kv. (F. Kroetlinger, 1999). 

Inhalasjonsstudiet med 5 rotter av hvert kjønn viste en LC50 på > 4,9 mg/ l luft (J. 

Pauluhn, 1999). Protiokonazol er ikke farlig verken ved svelging, hudkontakt eller 

innånding. 

5.1.3 Irritasjon/allergi 

Det ble ikke observert hudirritasjon hos noen dyr opp til 3 dager etter eksponering hos 

rotter (J. Leuschner, 1996a). Protiokonazol ble funnet å gi svak effekt med rødhet i 

bindehinnen (grad 1) hos et dyr en time etter eksponering av 3 kaniner, men det gir ikke 

grunnlag for merking (J. Leuschner, 1996b). 

Det ble utført et maksimeringsforsøk med pilot produksjonen av protiokonazol på 

marsvin hvor et av ti dyr ble sensibiliserte (G. Stropp, 1996). I ettertid er produksjonen 

og spesifikasjonen av teknisk protiokonazol endret. Med denne endringen av teknisk 

protiokonazol er andelen av en urenhet som er allergifremkallende økt til over 

merkegrensen for allergi. Da det ikke foreligger noe nytt allergiforsøk med den nye


spesifikasjonen av teknisk materiale skal protiokonazol derfor merkes for allergi på 

grunnlag av at innholdet av den allergifremkallende urenheten (R43). 

5.1.4 Gentoksisitet 

Forsøkene er oppsummert i en tabell: 

In vitro: 

Punktmutasjoner 

i 

bakterier 

Punktmutasjoner 

i 

pattedyrceller 

Kromosomforstyrrelser 

in 

vitro 

Forsøk Testorganisme Doser/ 

metabolsk 

aktivator 

Samonella/ 

reversjonstest 

Fremovermutasjonstest 

Klastogenisitetstest 

S.typhimurium 

TA1535, TA100, 

TA1537, TA98 

og TA102, E.coli 

WP2P, uvrA. 

Hamster 

lungeceller 

(V79) 

Hamster 

lungeceller, V79 

DNA skade UDS test Rotte, 

hepatocyttkultur 

er, Sprague 

Dawley 

hanrotter 

In vivo: 

DNA skade UDS test Rotte 

hepatocytter, 

Sprague 

Dawley, 


in 

vivo 


in 

vivo 

Mikrokjernetest 

Mikrokjernetest 

hannrotter 

Mus, stamme 

HSD/Win: 

NMR1 

Mus, stamme 

Hsd/Win: 

NMR1 

1,6 - 5000 

µg/skål 

+/- S9 

25-175 µg/ml 

- S9 

75-200 µg/ml 

+ S9 

2 tester: 

0-150 µg/ml 

(+/-S9) 

0-100 µg/ml 

(-S9) 

Resultat Referanse/ 

retningslinje/ 

GLP 

Negativt 

0-40 µg/ml Tvetydig 

## 

2500 og 5000 

mg/kg kv 

B. Herbold,1996a 

OECD 471/ 

GLP 

Negativ S. Brendler- 

Schwaab, 1996/ 


GLP 

Positivt# B. Herbold, 

1996c/ 

OECD 473 

GLP 

S. Brendler- 

Schwaab, 1998 

OECD 482/GLP 

Negativt S. Brendler- 

Schwaab. 1999a) 


GLP 

250 mg/kg kv Negativt B. Herbold 1993, 

OECD 474 

(tidligere utgave)/ 

50, 100 og 200 

mg/kg kv 

GLP 

Negativt B. Herbold, 2003 

OECD 474/GLP 

# Uten S9: Det var klastogen effekt av Protiokonazol ved 150 µg/ml. Det var også en 

svak (men signifikant) økning ved 75 og 100 µg/ml. Ved 150 µg/ml var 

overlevelsesraten på 22,8. Med S9-aktivering ble det sett klastogen effekt av 

protiokonazol ved 150 µg/ml (B.6.4.1b, Herbold 1996b, s 100-102 i monografien). 

Økning i celler med kromosomavvik ble sett v 150 µg/ml uten S9. Også en liten 

økning (men statistisk signifikant) for konsentrasjoner på 75 og 100 µg/ml (uten S9). 

Med S9: Det ble i forsøk nr. 1 påvist klare økning ved 150 µg/ml. I forsøk nr. 2 ble 

det sett økning i celler med avvik ved alle konsentrasjoner, men økningen var ikke 

doserelatert. Cytotoksisiteten ble sett tidlig i studiet og avvikene fant sted kun der 

hvor det var cytotoksisk høye verdier, og det kan tyde på at klastogenisiteten 

indirekte skyldes denne effekten. 

## I et UDS-forsøk på leverceller hos rotter in vitro ble det sett en økning i NNG 

(nuclear net grain)-antallet for alle behandlede kulturer i det første forsøket og for 

kons > 7,5 µg/ml i det andre forsøket, men det var ikke noen dose-respons 

sammenheng og økningen ble betraktet som liten (B.6.4.1.d, Brendler-Schwaab 

1998, s 107). I det første forsøket ble det sett en statistisk signifikant økning i antall 

celler i reparasjon ved konsentrasjoner på 5 og 10 µg/ml, men denne økningen ble 

ikke sett ved andre konsentrasjoner og var ikke doseavhengig. I det andre forsøket


var antall celler i reparasjon statistisk signifikant økt ved 10 og 15 µg/ml, men ikke 

ved 12,5 µg/ml eller 20 µg/ml. Forsøket kan anses som tvetydig. 

Sammendrag og konklusjon (gentoksisitet): 

Protiokonazol har gitt klastogen effekt i lungeceller fra hamster in vitro. Protiokonazol 

er derimot ikke vist gentoksisk in vivo, og protiokonazol blir dermed ikke klassifisert 

gentoksisk. 

5.1.5 Subkronisk toksisitet 

I subkroniske forsøk er kritiske effekter sett i lever og nyre hos rotter og hunder. Hos 

mus ble det ikke sett effekter på nyre, men på lever. Effekter på leveren var økning i 

ALAT-nivå i plasma, endringer i enzymaktivitet (for det meste økning) samt økt 

levervekt. I enkelte tilfeller ble det sett hypertrofi i hepatocyttene (B.6.3.6, s. 98 i DAR). 

Ingen av effektene på lever vedvarte gjennom rekonvalesensperioder på 4 uker (rotte) 

(B.6.3.1.c, Wirnitzer, 1999b, s 79-83 i monografien) eller 8 uker (hunder) (B.6.3.3.a, 

Jones 2001a, 2 87-92 i monografien). Effekter på nyrene var blant annet 

histopatologiske endringer som for eksempel basofile tubuli, tubuli-utvidelse hos rotter 

og interstitiell fibrose/betennelse hos hunder som delvis ble gjenopprettet gjennom 

rekonvalesensperiode på 8 uker (hunder) og helt gjenopprettet etter rekonvalesens på 4 

uker (rotte). Hos rotter ble nyrene mer påvirket hos hanner sammenliknet med hunner. 

Det samme var tilfellet med hunder i 13-ukers forsøket, men ikke i 52-ukers forsøket. 

Effekter på leveren hos hunder var mer tydelig hos hunner enn hanner og skyldes 

høyere protiokonazolnivå målt i leveren hos hunner. Til tross for høyere nivå av 

protiokonazol i nyrene hos hunner i et hundeforsøk over 13 uker (B.6.3.3.a, Jones 

2001a, side 87-93 i monografien) enn hos hanner, var skadene på nyrene mer utviklet 

hos hanner. Resultatene ble ikke bekreftet i 52-ukers forsøket. Et 4-ukers rotteforsøk 

(B.6.3.1.b, Andrews, 1998; s76-79 i monografien) som sammenliknet forskjellige 

administrasjonsveier av protiokonazol viste at gallekannylerte dyr som hadde fått stoffet 

via sondefôring hadde høyere konsentrasjon av protiokonazol i blodet og også mer 

tydelige effekter sammenliknet med dyr som hadde fått stoffet via fôret. I det samme 

forsøket ble det vist at nivået av metabolitt M04 i plasma alltid var signifikant lavere enn 

protiokonazol-nivået (Ca. 2-3% av protiokonazol-nivået) Et dermalforsøk på rotter 

(B.6.3.4., Kroetlinger 2000, s 96-97 i monografien) induserte ingen systemiske effekter 

eller effekter på huden, og NOAEL ble satt til høyeste dose testet, 1000 mg/kg kv/dag. 

Det var sett lave plasmakonsentrasjoner i forsøket. NOAEL-verdiene i subkroniske 

forsøk lå på 100-1000 mg/kg kv/dag for rotter, på 5-25 mg/kg kv/dag for hunder og på 

25 mg/kg kv/dag for mus. 

5.1.6 Kronisk toksisitet og kreft 

I et to-årsstudium på rotte (B.6.5.1b.; Wirnitzer, 2001) ble det sett effekter på lever og 

nyre i den høyeste dosen. Det ble sett høy dødelighet i den høyeste dosen 

(overlevelsesprosenten var < 50% hos hannene fra uke 94 og utover) og man satte 

derfor høyeste dose ned fra 750 til 500 mg/kg kv/dag f.o.m. uke 84 hos hanner og til 

625 mg/kg kv/dag f.o.m. uke 56 for hunner. Effektene på lever og nyre ble også sett ved 

nest høyeste dose som var på 50 mg/kg kv/dag. Levereffektene var blant annet økt 

levervekt, hypertrofi i levercellene med cytoplasmiske forandringer, samt eosinofile/clear 

cell foci med cytoplasmiske forandringer. I det samme forsøket ble det sett nyreeffekter 

som blant annet økt vekt, nefropati, økt vanninntak, krystalldannelse i urinen og 

hyperplasi i urinblæra. Ingen tegn til svulstutvikling ble funnet i dette studiet. I 

rotteforsøket som gikk over 2 år ble det sett redusert T4-nivå i plasma ved høyeste 

dose, begge kjønn samt en reduksjon ved 50 mg/kg kv/dag. Reduksjon i T4-nivå ble 

også sett hos hanner ved laveste dose på 5 mg/kg kv/dag. Det ble imidlertid ikke sett 

noen økning i forekomsten av svulster i skjoldbruskkjertelen hos rotter i dette forsøket. 

Behandling med protiokonazol utover et år førte til alvorlige nyreeffekter i den mellomste 

dosen på 50 mg/kg kv/dag. I et rotteforsøk som foregikk over et år (B.6.5.1.a, Wirnitzer 

2000) ble de samme effektene sett på lever og nyre ved den høyeste dosen (750 mg/kg 

kv/dag). Her ble effektene kun sett hos høydosegruppen. I ett-årsforsøket ble det sett 

kroppsvektreduksjon på opp til 14% for begge kjønn i høydosegruppen etter et år. 

NOAEL ble satt til 5 mg/kg kv/dag i to-årsstudiet og 50 mg/kg kv/dag i ett-årsforsøket.


I et 18 måneders forsøk på mus (B.6.5.2; Schladt, 2001) ble NOAEL satt til 10 mg/kg 

kv/dag basert på redusert kroppsvektøkning og effekter på lever og nyre (økt levervekt 

fulgt av hypertrofi i levercellene, redusert vekt og degenerering av tubuli, samt fibrose i 

nyrene) i de to høyeste dosene. Det var kun hunnene som hadde > 10% reduksjon i 

kroppsvektøkning i forhold til kontrollgruppa (tabell B. 6.62, side 131 i monografien). Det 

ble ikke funnet noen tegn til svulstdannelse i dette studiet, heller ikke i lever eller nyre. 

NOAEL-verdiene i kroniske forsøk lå på 5-50 mg/kg kv/dag hos rotter og på 10 mg/kg 

kv/dag hos mus. 

Protiokonazol ble ikke funnet å være kreftfremkallende for rotte eller mus. 

. 

5.1.7 Reproduksjonstoksisitet 

Rotte, Pilot, 1- 

generasjonsforsøk Supplerende. Dosenivåer på 0, 10, 100, 250 og 500 mg/kg kv/dag. 10 rotter 

(Wistar)/kjønn/gruppe. Stoffet ble tilført 4 uker før parring, i uka med parring, under hele 

drektighetsperioden og til avvenning av ungene dag 21, unntatt under fødsel. 

Kullstørrelsen ble redusert til 4 unger/kjønn/kull dag 4 etter fødselen. Det ble kun 

foretatt en ”gross necropsy” av foreldrene. Lever, nyrer, binyrer, skjoldbruskkjertel, 

testikler, ovarier og livmor ble kun veid. Forsøket følger ingen guideline. GLP/QA. 

Resultater: F0 parental: Det ble observert urinfarget pels hos dyr ved høyeste dose: 

hos 1 hann og 3 hunner før parring og hos 2 hunner i parringsperioden. Ellers ingen 

effekter. F1 avkom: Det var en lett nedgang i kroppsvekt i dieperioden, men den nådde 

ikke signifikant nivå. 

NOAEL(foreldre og avkom): Kan ikke fastsette (B.6.6.1.a, Astroff, 1999, s.137-138). 

Rotte, 2- 

generasjonsforsøk Dosenivåer på 0, 10, 100 og 750 mg/kg kv/dag. Analyser viste at de reelle dosene som 

ble tilført var 0, 9,7, 95,6 og 726 mg/kg kv/dag, tilført med sonde. 30 rotter 

(Wistar)/kjønn/gruppe. Stoffet ble tilført 10 uker før parring. Parringsperioden var 2 uker. 

Hunnene ble ikke dosert fra dag 21 og til de hadde født. Kullstørrelsen ble redusert til 4 

unger/kjønn/kull dag 4 etter fødselen. OECD guideline 416(2001)/GLP/QA. 

Skjoldbruskkjertelen ble ikke veid hos voksne dyr. Morfologiske undersøkelser av 

sædprøver fra P-generasjonen ble ikke utført. 

Resultater: F0 parental: Det ble sett urinfarging og økt spyttutskillelse like før tilførsel 

av stoffet i voksne hanner og hunner ved høyeste dose i begge generasjoner. Det var 

en liten nedgang i kroppsvektøkning hos hanner høydosen i perioden før parring (opp til 

7 %), men siden fôrinntaket økte opp til 18,9 % var fôrutnyttelsen kraftig redusert. Dette 

ble ikke sett hos hunnene. Noen hunner i høydosen i begge generasjoner hadde en 

svak nedgang i kroppsvekstøkning under drektighet og en svak nedgang i fôrinntak 

under diegivning. Hanner ved midtdosen og begge kjønn i høydosen hadde øket relativ 

og absolutt levervekt. Histopatologiske undersøkelser viste hepatocytomegali hos 

hanner i høydosen. Ved høyeste dose hadde hannene øket absolutt og relativ nyrevekt, 

og det ble sett øket innsidens av multifokal nefrose både hos hanner og hunner (lavere 

frekvens hos hunner). Hunner ved de to høyeste dosene hadde redusert absolutt og 

relativ vekt av brisselen. Antallet østrussykluser i parringsperioden var signifikant lavere 

i høydosen enn hos kontroll. Det var redusert antall implantasjonsseter, antall unger per 

kull i høydosen og en liten økning i lengden av drektigheten i høydosen (ikke 

signifikant). Det var lavere antall gule legemer hos hunner i høydosen (eneste 

behandlede gruppe undersøkt). F1 avkom: Kroppsvekten var normal ved fødsel, men 

var for høydosedyr signifikant lavere enn for kontrolldyr i dieperioden fra dag 4 til 21. 

Det tok 2,5 dager lenger før forhudsatskillelsen hos hanner i høydosen (signifikant). Det 

tok kortere tid til vaginalåpning hos hunner ved høydosen (ikke signifikant). Den 

forsinkede modningen hos hanner kan skyldes lavere kroppsvekt hos ungene. Høyeste 

dose ga redusert vekt av milten i begge kjønn. F1 parental: Initialt var kroppsvekten 7- 

17 % lavere enn kontrollgruppen i høydosen og denne forskjellen vedvarte i tiden før 

parring. Fôrinntaket var i disse periodene henholdsvis øket opp til 16,5 og 28 %, slik at 

fôrutnyttelsen var nedsatt. Kroppsvekten til hannene var også signifikant lavere enn 

kontroll ved den midterste dosen (opp til 8 %), men uten effekt på fôrinntaket. Hanner 

og hunner ved midterste og høyeste dose hadde øket relativ og absolutt levervekt. 

Histopatologiske undersøkelser viste hepatocytomegali hos begge kjønn i høydosen. 

Ved høyeste dose hadde hannene øket absolutt og relativ nyrevekt, og det ble sett øket


insidens av multifokal nefrose både hos hanner og hunner (lavere frekvens hos hunner). 

Det var en behandlingsrelatert nedgang i antall østrussykluser og en ledsagende økning 

i sykluslengden i parringsperioden i høydosen. Det var en ikke-signifikant økning i antall 

dager før inseminering samt redusert antall implantasjonsseter, antall unger per kull i 

høydosen og en liten økning i lengden av drektigheten i høydosen. Det var signifikant 

lavere total antall sperm (testis) i alle behandlede grupper (ikke lineær dose-respons). 

Total antall sperm (epididymis) og morfologi av spermiene var ikke påvirket (kun 

undersøkt ved høyeste dose og kontroll). Ingen histopatologiske funn i testiklene. Det 

var øket antall pre-antralell follikler i alle behandlede grupper, kun signifikant i høyeste 

dose. F2 avkom: Den anogenitale avstanden ved fødselen var signifikant øket hos 

begge kjønn i høydosen, og for hanner ved midtdosen. Det var signifikant lavere 

kroppsvekt hos ungene i høydosen dag 14 og 21 etter fødselen. Vekten var lavere også 

dag 7, men ikke signifikant. Høyeste dose ga redusert vekt av milten i begge kjønn. 

NOAEL systemisk (foreldre): 10 mg/kg kv/dag basert på svak effekt på kroppsvekt og 

organvekter ved midterste dose. NOAEL systemisk (avkom):100 mg/kg kv/dag basert 

på redusert kroppsvektøkning og vekt av milten ved høyeste dose. NOAEL 

reproduksjon (foreldre): 100 mg/kg kv/dag basert på forlenget østrussyklus, svak 

reduksjon i antall implantasjonsseter og kullstørrelse, øket tid før inseminering og 

forlenget drektighetstid (hvis man ser bort fra redusert antall spermier i testiklene i F1). 

NOAEL reproduksjon (avkom): 750 mg/kg kv/dag basert på effekter på 

kjønnsmodninen. (B.6.6.1.b. Young, 2001a, side 138-145). 

5.1.8 Teratogenese 

Rotte, oral Dosenivåer på 0, 80, 500 og 1000 mg/kg kv/dag ble gitt fra dag 6 til 19 av drektigheten. 

Tilført med sonde. 26 rotter (Wistar, Hsd Cpb:WU)/gruppe. OECD guideline 414/GLP 

(utvidede undersøkelser i forhold til krav i 1981 versjonen av OECD414)/QA. 

Resultater: Det var øket urinering og signifikant øket vanninntak ved de to høyeste 

dosene. Fôrinntaket var signifikant redusert dag 6-11 ved høyeste dose. 

Kroppsvektøkningen, korrigert for livmorvekt, var signifikant redusert for perioden dag 0- 

20 ved 500 og 1000 mg/kg kv/dag. Dyr ved høyeste dose hadde forbigående tap av 

kroppsvekt dag 6-8. Uten korreksjon for livmorvekt, var reduksjonen ikke signifikant. 

Høyeste dose ga økning i ALAT, alkalisk fosfatase og kolesterol, samt en nedgang i 

ASAT. Kolesterol var også øket ved 500 mg/kg kv/dag, men det var ikke dose-respons. 

Det var en signifikant, doseavhengig nedgang i T4 ved de to høyeste dosene, mens 

nedgangen i T3 ikke var signifikant. Det var en ikke-signifikant økning av TSH i de 

behandlede gruppene, men denne var ikke doseavhengig. Levervektene var signifikant 

øket (6 %) av høyeste dose. Ett dyr i høydosen hadde avsetninger i urinleder og 

urinblære samt hvite områder i nyrene som ble bekreftet mikroskopisk. Det var øket 

insidens av forstørret morkake i alle behandlede grupper, men bare høyeste dose 

hadde høyere insidens enn historisk kontroll. Fostervekten var signifikant redusert (5 %) 

ved høyeste dose. Det var en øket insidens av mikroftalmi (små øyne /reduserte 

øyeanlegg) i alle behandlede grupper sammenliknet med kontroll, men ingen klar doserespons. 

Sammenliknet med historiske kontrolldata ligger insidensen i høydosegruppen 

over både med hensyn til antall kull og unger, men for 80 mg/kg gruppen, ligger kun 

antallet unger med mikroftalmi over historisk kontroll. Ved høyeste dose var det også to 

fostre med tosidig mikroptalmi. Det er ikke korrelasjon mellom fostre med mikroftalmi og 

nedgang i vekt dag 6-8 hos mødrene. Høyeste dose ga høy forekomst av utvidet 

nyrebekken. Det var en doserelatert økning av rudimentært 14. ribbein i alle behandlede 

grupper (med hensyn på antall unger og kull). De to høyeste dosene var over historisk 

kontrolldata med hensyn på kull, men ett forsøk i historisk kontrolldata var over 

insidensen (kull) ved laveste dose. Det var også forhøyet forekomst av bølgede ribbein i 

alle behandlede grupper i forhold til kontrollgruppen, men dette var omvendt 

proporsjonalt med dosen. Ufullstendig forbeining ble sett ved høyeste dose. 

NOAEL(mødre): 80 mg/kg kv/dag basert på nedsatt kroppsvektsøkning, øket kolesterol 

i blodet og lavere T4 ved 500 mg/kg kv/dag. NOAEL(avkom): < 80 mg/kg kv/dag basert 

på økning av skjelettvariasjoner ved alle doser og på forekomsten av mikroftalmi ved 

alle doser. (B.6.6.2.b. Stahl, 1997, side146-153).


Rotte, oral Dosenivåer på 0, 20, 80 og 750 mg/kg kv/dag ble gitt fra dag 6 til 19 av drektigheten, 

tilført med sonde. 25 rotter (Wistar Hanover, Crl:WI(HAN))/gruppe. OECD guideline 

414/GLP /QA.. Det ble ikke foretatt bløtvevsundersøkelser av kroppen da alle fostre ble 

brukt til undersøkelse av skjelettet. Hjerne og øyne ble også spesielt undersøkt. 

Mødrene ble også undersøkt for effekter på organvekter samt klinisk kjemi og 

histopatologi for å studere effekter på lever og nyrer. Forsøket ble utført for å evaluere 

forsøket fra Stahl 1997). Det var ingen forekomst av mikroftalmi i historisk kontroll i 

denne stammen. 

Resultater: Høyeste dose ga 13 % lavere kroppsvektøkning (justert for drektig uterus) 

under drektigheten. For dagene 6-12 i drektigheten var reduksjonen i 

kroppsvektøkningen 46 % (ikke justert). Det var øket vanninntak og nedsatt fôrinntak 

hos mødrene. De hadde også øket BUN, øket kolesterol og alkalisk fosfatase samt 

nedsatt ASSAT. Dette tyder på effekter på lever og nyrer hos mødrene. (Det var 25 % 

dødelighet ved 1000 mg/kg kv/dag ved pilotstudiet med denne stammen.) Det var ingen 

forekomster av mikroftalmi hos fostrene. Undersøkelser av skjelettet viste øket 

forekomst av ekstra rudimentære ribbein hos fostre ved høyeste dose. Dette var ikke 

signifikant mht kull. Av kull med forekomst av rudimentære ekstra ribbein hadde 14 av 

16 mødre kroppsvektreduksjon i løpet av perioden dag 6 -12. Av kull uten funn av 

denne variasjonen hadde 6 av 7 en kroppsvektreduksjon samme periode. Selv om det 

var stor variasjon mellom kullene, var det gjennomsnittlig mindre kroppsvektøkning dag 

6-12 for mødre som fikk kull med rudimentære ribbein (8,7 ± 11,1 g) enn gjennomsnittet 

for mødre uten (12,5 ± 4,4 g). En behandlingsrelatert effekt på fullt formede ekstra 

ribbein kunne ikke påvises. 

NOAEL(mødre): 80 mg/kg kv/dag basert på redusert kroppsvektøkning og redusert 

funksjon av lever og nyrer ved 750 mg/kg kv/dag. NOAEL(avkom): 80 mg/kg kv/dag 

basert på øket insidens av rudimentære ekstra ribbein ved 750 mg/kg kv/dag. 

(B.6.6.2.c. Young, 2004, s. 154-157). 

Rotte, dermal Dosenivåer på 0, 1000 mg/kg kv/dag av teknisk protiokonazol, 1000 mg/kg kv/dag av 

EC formulering (25 % protiokonazol) og 1000 mg/kg kv/dag av en 1:3 fortynning av ECfomuleringen 

(62,5 mg/kg kv/dag av protiokonazol) ble gitt fra dag 6 til 19 av 

drektigheten. Tilført 10 % av huden 6 timer /dag. Hudområdet ble vasket med vann etter 

behandlingen. 29-30 rotter (Wistar)/gruppe (17-23 var drektige (17 i gruppen med lavest 

konsentrasjon). OECD guideline 414/GLP (angi evt. avvik)/QA. 

Resultater: Det var tegn til hudirritasjon hos dyr i gruppen som ble gitt konsentrert 

preparat. Gjennomsnittlig kroppsvekt av hannfoster var signifikant øket i gruppen som 

fikk fortynnet preparat. Insidensen av skjelettvariasjoner i behandlede grupper var 

lavere enn i kontrollgruppen. 

NOAEL, systemisk (mødre): 1000 mg/kg kv/dag basert på ingen relevante funn ved 

denne dosen (høyeste dose). NOAEL(avkom): 1000 mg/kg kv/dag basert på ingen 

relevante funn ved høyeste dose. (B.6.6.2.d. Young, 2001b, s. 158-161). 

Kanin Supplerende. Dosenivåer på 80, 100, 300 og 480 mg/kg kv/dag ble gitt fra dag 6 til 27 

av drektigheten. Tilført med sonde. 3-5 kaniner (Chinchilla) per gruppe. 

Resultater: Ett eller to dødsfall ble registrert i hver gruppe mellom dag 23 og 27 av 

drektigheten. Alle unntatt ett av disse dyrene hadde rød misfarging av lungene. 

Doseavhengig tap av kroppsvekt og langvarig nedsatt fôrinntak ble sett i alle grupper. Et 

dyr ved høyeste dose hadde fullstendig postimplantasjonstap. Høyeste dose ga 

redusert vekt av fostrene. Ni av seksten fostre fra høydosegruppe hadde abnormt lav 

kroppsvekt (runts). Et foster som var blitt eksponert for 80 mg/kg kv/dag hadde 

hjernebrokk. 

NOAEL kan ikke fastsettes. (B.6.6.3.a. Becker, 1997, s. 161). 

Kanin Dosenivåer på 0, 10, 30 og 80 mg/kg kv/dag ble gitt fra dag 6 til 27 av drektigheten, 

tilført med sonde. 24 kaniner (Chinchilla) /gruppe. En tilleggsgruppe på 24 kaniner ble 

lagt til studiet på grunn av mangel på klar mortoksisitet ved 80 mg/kg kv. 

Tilleggsgruppen fikk doseringen 350 mg/kg kv/dag. Ytterligere 6 og 7 parrede hunner 

ble behandlet ved 10 og 80 mg/kg kv/dag pga lave drektighetsrater. OECD guideline 

414/GLP/QA. 

Resultater: Fôrinntaket var gjennomsnittlig 31 % lavere ved høyeste dose og 

kroppsvektøkningen var bare 47 % av kontrollgruppens ved denne dosen. Det var 

vekttap i dagene 6-11. Den høyeste dosen (350 mg/kg kv/dag) ga et dødsfall dag 25,


tre dyr som aborterte samt tre dyr med resorpsjon av hele kullet. Det var også en 

økning i postimplantasjonstap, lavere gjennomsnittsvekt av morkaka (5,8 %) og lavere 

fostervekt (10-13 %) av høyeste dose. Det var ett tilfelle av mikroftalmi, men på et foster 

med flere hodemisdannelser. Funn av skjelettvariasjoner var innenfor historiske 

kontrolldata. Det var signifikante forskjeller i grad av forbeining av polebemi (phalanges 

+ 1. metacarpal) mellom kontrollene og de behandlede gruppene, men det var ingen 

klar dose-responssammenheng. 

NOAEL (mødre): 80 mg/kg kv/dag basert på dødsfall,aborter og resorpsjoner samt 

redusert fôrinntak og kroppsvektøkning ved 350 mg/kg kv/dag. NOAEL(avkom): 80 

mg/kg kv/dag basert på lavere fostervekt ved 350 mg/kg kv/dag. (B.6.6.3.b. Becker, 

1998, s. 161-165). 

Sammendrag (reproduksjonstoksisitet og teratogenese): 

Reproduksjonstoksisitet: I reproduksjonsstudiet var det visse forstyrrelser i 

østrussyklusen ved høyeste dose. Det var redusert antall implantasjonsseter, antall 

unger per kull i høydosen og en liten økning i lengden av drektigheten i høydosen (ikke 

signifikant). Det var lavere antall gule legemer hos hunner i høydosen (eneste 

behandlede gruppe undersøkt). Det var signifikant lavere total sperm antall (testis) i alle 

behandlede grupper (ikke lineær dose-respons). Total sperm antall (epididymis) og 

morfologi av spermiene var ikke påvirket (kun undersøkt ved høyeste dose og kontroll). 

Ingen histopatologiske funn i testiklene. For avkommet var kroppsvekten normal ved 

fødsel, men var for høydosedyr signifikant lavere enn for kontrolldyr i dieperioden fra 

dag 4 til 21. Det var også en nedgang i miltvekt hos ungene ved denne dosen. Dette 

kan skyldes effekter via morsmelk. Disse effektene er likevel ikke klare nok til at det kan 

merkes med R64. Det tok 2,5 dager lenger før forhudsatskillelsen hos hanner i 

høydosen (signifikant). Det tok kortere tid til vaginalåpning hos hunner ved høydosen 

(ikke signifikant). Den forsinkede modningen hos hanner kan skyldes lavere kroppsvekt 

hos ungene. Det er ikke tilstrekkelige indikasjoner på at protiokonazol nedsetter 

fertiliteten. NOAEL (forplantning): 100 mg/kg kv/dag. 

Teratogenese: Det var funn av økning av skjelettvariasjoner i rotte, inkludert misdannet 

ekstra 14. ribbein, ved doser som også var toksiske for mor. I et av rotteforsøkene ble 

det sett en øket insidens av mikroftalmi (små øyne /reduserte øyeanlegg) i alle 

behandlede grupper sammenliknet med kontroll, men ingen klar dose-respons. 

Sammenliknet med historiske kontrolldata lå insidensen i høydosegruppen over både 

med hensyn til antall kull og unger, men for 80 mg/kg gruppen, ligger kun antallet unger 

med mikroftalmi over historisk kontroll. Ved høyeste dose var det også to fostre med 

tosidig mikroftalmi. Funnene er ikke korrelert med nedgang i vekt hos mødrene ved den 

kritiske perioden for dannelse av øyeanlegget. Det ble derfor utført et teratologistudium i 

en annen rottestamme med nær null forekomst av mikroftalmi i historisk kontroll. Selv 

om dette forsøket er negativt, kan man likevel ikke si at det første forsøket har mistet sin 

relevans. Hos kanin ble det sett økning av aborter og forsinket forbeining ved 

mortoksiske doser. NOAEL (utviklingstoks) var under 80 mg/kg kv/dag (rotte og kanin). 

Protiokonazol er funnet mulig fosterskadelig, og klassifiseres med Xn; R63. 

5.1.9 Nevrotoksisitet 

Akutte og subkroniske studier indikerte at protiokonazol ikke har noen nevrologisk effekt 

(Sheets 2000, s. 169 i monografien, samt Sheets 2001, s.170 i monografien). Ingen 

studier er innlevert av tilvirker på forsinket nevrotoksisitet, dette kreves heller ikke. 

5.1.10 Humane data 

Det finnes ingen kjente effekter knyttet til human eksponering. 

Førstehjelp ved 

forgiftning Ingen akutte virkninger er nevnt. Ingen antidoter er nevnt. 

5.1.11 Klassifisering og merking 

Protiokonazol er ikke oppført i Stofflisten. Protiokonazol klassifiseres som 

allergifremkallende med Xi; R43 samt mulig fosterskadelig med Xn; R63.


5.1.12 Nasjonale normer 

ADI: ADI settes til 0,05 mg/kg kv/dag basert på NOAEL på 5 mg/kg kv/dag fra 2 årsrotteforsøket 

samt en usikkerhetsfaktor på 100. 

I EU er ADI også satt til 0,05 mg/kg kv/dag. Dette er basert på 2 års forsøk med rotte 

samt 1 års forsøk med hund der NOAEL i begge forsøk ble satt til 5 mg/kg kv/dag med 

en usikkerhetsfaktor på 100. 

JMPR har ikke vurdert protiokonazol. 

AOEL: AOEL settes til 0,05 mg/kg kv/dag basert på NOAEL fra et 52 ukers studium på 

hund samt en usikkerhetsfaktor på 100. 

I EU ble AOEL ble satt til 0,2 mg/kg kv/dag. Dette er basert på kombinert NOAEL for 

effekter på fosterutvikling på 20 mg/kg kv/dag med en usikkerhetsfaktor på 100. 

ARfD: Akutt referansedose settes til 0,16 mg/kg kv, basert på LOAEL på 80 mg/kg 

kv/dag (teratologiforsøk på rotte) og en usikkerhetsfaktor på 500 (ekstra faktor på 5 

grunnet manglende NOAEL). 

I EU ble ARfD ble satt til 0,2 mg/kg kv/dag. Dette er også basert på kombinert NOAEL 

for effekter på fosterutvikling på 20 mg/kg kv/dag med en usikkerhetsfaktor på 100. 

JMPR har ikke vurdert protiokonazol. 

5.4 Metabolitter 

Metabolitt M04 

Det er levert inn en omfattende forsøkspakke på den toksikologisk relevante 

metabolitten M04 fra tilvirker, Denne er også oppsummert i EU-monografien. Metabolitt 

SXX 0665 eller JAU 6476-desthio, heretter kalt M04, er hovedmetabolitt i planter og 

finnes i feces hos rotte (14 %). Metabolitten kan dannes i utblandede formuleringer av 

protiokonazol, spesielt under tørkeprosessen på klær, hud og vekstoverflater. Dette 

betyr at arbeidere kan utsettes for en eksponeringsrisiko for denne metabolitten som 

ikke dekkes av studiene som ble utført på protiokonazol. Metabolitten har 

soppdrepende effekt og var under utvikling for å bli brukt i plantevernmiddel, men 

utviklingen til kommersiell bruk ble avbrutt. Resultater fra forsøk med M04 er vist 

parallelt med resultater fra forsøk på morstoffet i monografien. Disse ble brukt til 

sammenlikning med resultatene fra forsøkene på protiokonazol. 

5.4.1 Toksikokinetikk 

For metabolitt M04 var det i likhet med protiokonazol rask og utstrakt absorpsjon (> 

90% av dosen ble absorbert 48 timer etter dosering). Høyest plasmanivå ble målt 1- 

11/2 time etter dosering. Plasmakonsentrasjonene var imidlertid lave. Størst mengde 

etter 48 timer ble funnet i lever › nyre › røde blodlegemer › lunger. Nivåene varierte fra 

0,01-0,68 µg aktivt stoff (M04) ekvivalenter/gram vev. Over 70% ble skilt ut etter 24 

timer (B.6.1.1 a; Koester 2001, Klein 1999), for det meste via gallen. 5-10% av 

metabolitten ble igjen i dyrene etter 48 timer og det så ut til at det foregikk 

enterohepatisk resirkulering (B.6.1.1., Koester 2001, Klein 1990). Det var ingen tegn til 

at metabolitten hadde noe akkumuleringspotensiale. Den tiden det tok for å oppnå 

Maksimumskonsentrasjon av M04 i plasma hos drektige rotter var tydelig forsinket ved 

tilførsel via hud i forhold til oral, men var uavhengig av dosenivå eller 

behandlingsregime. Gjentatte doser med metabolitt M04 oralt og dermalt, produserte 

like høye konsentrasjoner i plasma. Orale doser på 1 mg/kg ga samme systemiske 

doser som 30 mg/kg dermalt (B.6.1.1’ b, Weber 2001). 

5.4.2 Akutt toksisitet: 

For metabolitten M04 ble oral LD50 på rotter funnet å være 2806 mg/kg for hanner og 

2506 mg/kg for hunner (B.6.2.1’.a, Krötlinger 1991 a). Hos mus ble akutt oral LD50 for 

metabolitten beregnet å være 2235 og 3459 mg/kg kv hos henholdsvis hanner og 

hunner. Dermal LD50-verdi for M04 er > 5000 mg /kg (Krötlinger 1991). Akutt LC50 for 

respirabel del av metabolitt M04 er > 256 mg/m³. Den akutte LC50-verdien til M04 i 

støvform hos rotte er > 5077 mg/m³ (Pauluhn 1992). M04 er ikke merkepliktig verken i 

forbindelse med svelging, hudkontakt eller inhalasjon.


5.4.3 Irritasjon/allergi: 

M04 ble ikke funnet irriterende på huden, øynene eller allergifremkallende ved 

hudkontakt. 

5.4.4 Gentoksisitet: 

Det ble gjennomført en rekke tester for å finne ut om M04 var gentoksisk; Salmonella 

test, fremover mutasjonstest i pattedyrceller, UDS-test samt kromosomforstyrrelser in 

vitro. Det ble også brukt en mikrokjernetest in vitro. Det var ingen positive funn in vitro 

eller in vivo. Metabolitten klassifiseres derfor ikke som gentoksisk. 

5.4.5 Subkronisk toksisitet: 

Subkroniske forsøk ble utført på rotte, mus og hund. Målorgan ble identifisert til å være 

lever. Hepatisk enzyminduksjon (induksjon av P450, deetylase og demetylase) og 

karakteristiske endringer i levercellenes cytoplasma ble sett hos rotte og hund. Det ble 

også påvist effekter på røde blodcelleparametre i rotter og mus. Det ble sett histologiske 

endringer i muselever som blant annet fettendringer, vakuolisering (kan sammenlignes 

med vakuoliseringseffekter på protiokonazol), hypertrofi samt enkeltcelle-nekrose. 

Endringer i eggstokkene ble sett hos rotte og mus. Dette var for eksempel økt antall 

follikler samt ødem i bindevevscellene i eggstokkene og økt vekt av eggstokkene hos 

rotte (90 dager) samt nedbrytning av og blødninger i gule legemer hos mus. NOAELverdiene 

i subkroniske forsøk på metabolitt M04 varierte fra 2,2 til


høyeste dose (35 mot opp til 6 i de andre gruppene). Dette kan maskere funn av 

misdannelser. Det var en signifikant nedgang i viabilitetsindeksen ved 640 ppm. 

Ungene hadde normal vekt ved fødselen men hadde så nedsatt kroppsvektøkning 

under diing. Kroppsvekten var signifikant lavere fra dag 7. Hos unger som døde de tre 

første dagene etter fødsel og av de som ble til overs etter ”kulling”, var det øket insidens 

av utvidet nyrebekken, urinleder og urinblære, samt ganespalte og forstørret lever ved 

høyeste dose. 

F1 parental: Tre hunndyr ved høyeste dose ble avlivet p.g.a. vanskelige fødsler. Tap av 

hele kullet de to første dagene etter fødselen, førte til avliving av to hunner ved høyeste 

og en ved nest høyeste dose. En hann døde ved midterste dose. Det var signifikant 

øket relativ levervekt ved 640 ppm. Hunner ved de to høyeste dosene hadde signifikant 

øket absolutt eggstokkvekt. Den relative eggstokkvekten var øket ved høyeste dose. 

Det ble ikke sett histopatologiske tegn, bort sett fra at antallet antrale follikler var øket. 

Dette ble ikke ansett som behandlingsrelatert av forsøksforfatter. Det var øket 

insidens/større alvorlighetsgrad av multifokal hepatocellulær vakuolisering av 

cytoplasma i begge kjønn ved 640 ppm og i hanner ved 160 ppm. Hunnene i høydosen 

hadde i tillegg en lav økning i tilfeller av nekrose i leveren. 

F2 avkom: Det var en stor økning av kannibaliserte (eller manglende) unger ved 

høyeste dose (29 mot opp til 6 i de andre gruppene). Det var en signifikant nedgang i 

viabilitetsindeksen ved 640 ppm. Ungene hadde normal vekt ved fødselen men hadde 

så nedsatt kroppsvektøkning under diing Kroppsvekten var signifikant lavere fra dag 14. 

NOAEL systemisk (foreldre): 40 ppm = 2,5 – 4,8 mg/kg kv/dag basert på øket vekt og 

histopatologiske forandringer i leveren hos begge kjønn ved 160 ppm. NOAEL 

reproduksjon (foreldre): 160 ppm = 10-19 mg/kg kv/dag i hunner basert på vanskelige 

fødsler ved 640 ppm. NOAEL(avkom): 160 ppm = 10-19 mg/kg kv/dag basert på lavere 

viabilitetsindeks, minsket vekst i dieperioden og tilfeller av ganespalte ved 640 ppm. 

(B.6.6.1’. Eigenberg & Lake, 2001). 

5.4.8 Teratogenese 

Rotte Dosenivåer på 0, 10, 30 og 100 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt fra dag 6 til 15 av 

drektigheten, tilført med sonde. 25 rotter (Wistar)/gruppe. En tilleggsgruppe ble avlivet 

dag 16. Her ble drektighetsstatus bestemt, leveren veid og ASAT og ALAT målt. OECD 

guideline 414/GLP/QA. 

Resultater: Det var nedsatt fôrinntak (8 %) og kroppsvektøkning (11 %) ved høyeste 

dose, men dette var ikke statistisk signifikant. Det var en signifikant økning av relativ og 

total levervekt ved høyeste dose (14-19 %) og noen histopatologiske forandringer, men 

ingen effekter på ALAT og ASAT. Det var en behandlingsrelatert, statistisk signifikant 

økning i insidensen av tidlige og seine resorpsjoner (totalt 19 %) ved høyeste dose som 

førte til signifikant øket postimplantasjonstap. (satellittgruppen hadde også øket 

postimplantasjonstap 12 %). Ved nest høyeste dose var det også en signifikant økning 

av tidlige resorpsjoner (7,8 %) men dette var innenfor historiske kontrolldata. I denne 

gruppen var kullstørrelsen normal, så derfor anses ikke dette som en 

behandlingsrelatert effekt selv om det var øket implantasjonstap. Høyeste dose ga ett 

tilfelle av ganespalte i to kull. Dette anses som behandlingsrelatert da det kun var ett 

tilfelle i historisk kontrolldata. Det var en behandlingsrelatert økning i ekstra ribbein 

(ensidig eller tosidig) i alle behandlede grupper. Det var også en behandlingsrelatert 

signifikant økning i manglende eller ufullstendig forbeining av brystbein, første 

nakkevirvel, kranium og fingerbein ved høyeste dose. Noe av dette ble også sett ved 

nest høyeste dose. Det var ingen effekter på vekt av fostre. 

NOAEL(mødre): 30 mg/kg kv/dag basert på effekter på leveren ved 100 mg/kg kv/dag. 

NOAEL(avkom): < 10 mg/kg kv/dag basert på økt forekomst av ekstra ribbein ved alle 

doser. (B.6.6.2.1.b’. Becker et al., 1991). 

Rotte Supplerende. Dosenivåer på 0, 1 og 3 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt fra dag 6 til 

15 av drektigheten. Tilført med sonde. 25 rotter (Wistar)/gruppe. Ikke guideline, GLP 

/QA. 

Resultater: Det var ingen maternelle effekter i forsøket. Det var lavere 

implantasjonstap og høyere vekt av fostrene i de behandlede gruppene sammenliknet 

med kontrollen (innenfor historisk kontroll). Det var redusert forekomst av ufullstendig 

forbeining av kraniet, nakkevirvler, ankel og fingerbein i behandlede grupper. Det var en 

behandlingsrelatert økning av ekstra ribbein (rudiment eller fullt utviklet) ved høyeste 

dose (venstre 39(25), høyre 40(26) fostre (kull)), men ikke ved laveste. Denne lå nær


øvre grense for historisk kontroll (venstre 5-35, høyre 3-27, kun foster). En reevaluering 

av skjelettfunnene ble foretatt i 2004. Hovedstudiet ble også gjennomgått for å få en 

bedre (samtidig) kontrollgruppe. Det ble her skilt på ekstra ribbein som var fullt dannet 

og de som var rudimentære. Kun de ungene som var rapportert å ha ekstra ribbein i 

studiet ble undersøkt på nytt. Funn av ekstra helt utviklede ribbein ble ikke funnet å 

være relatert til behandling med M04. Insidensen av foster, (men ikke for kull) med 

rudimentære ekstra 14. ribbein var øket ved høyeste dose (27,7% (62,5%)) 

sammenliknet med kontrollen i studiet (11% (40%)) og i hovedstudiet (22,4% (68%)), 

men var innenfor historiske kontrolldata. 

NOAEL(mødre): > 3 mg/kg kv/dag basert på mangel på maternal toksisitet. 

NOAEL(avkom): 1 mg/kg kv/dag basert på effekter på skjelettet ved 3 mg/kg kv/dag i 

hovedstudiet. (B.6.6.2.1.c’.i., Becker & Biederman, 1991, B.6.6.2.1.c’.ii, Klaus, 2004). 

Rotte, postnatal 

evaluering Dosenivåer på 0, 30 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt fra dag 6 til 15 av 

drektigheten. Tilført med sonde. 30 rotter (Wistar)/gruppe.) Halvparten av rottene i hver 

gruppe ble avlivet dag 20, resten fødte og ammet ungene som ble avlivet da de var 42- 

44 dager gamle. GLP./QA. 

Resultater: Det var en signifikant øket morkakevekt i behandlet gruppe. To av 

morkakene var forstørret og 6 hadde nekrotisk kant mot 1 i kontrollgruppen. Insidensen 

av fostre med forsinket forbeining av brystbein, ribbein og tungebein var signifikant øket. 

Insidensen av fostre med forsinket forbeining var 107(80,5 %) i behandlet gruppe mot 

56(40,9%) i kontrollen (signifikant). Alle fostre i behandlet gruppe hadde ekstra 14. 

ribbein (de fleste rudiment), mot 15,3 % i kontrollgruppen. Det var også en lav insidens 

av ekstra rudimentært 15 og 16. ribbein i behandlet gruppe, mot ingen i kontrollgruppen. 

Alle fostre i behandlet gruppe hadde dysplasi av albuebein og spolebein mot ingen i 

kontrollgruppen. 5 fostre (3 kull) hadde også dysplasi av overarmsbeinet. Det ble sett 

ganespalte hos 10 fostre (3 kull) i behandlet gruppe. Drektighetstiden var 

gjennomsnittlig 23,0 dager i behandlet gruppe mot 22,4 dager i kontrollgruppen. Det ble 

ikke observert vanskelige fødsler, men ikke mange fødsler ble observert. Noen av 

ungene fra 4 kull ble ikke ammet. Gjennomsnittlig kullstørrelse var litt lavere i behandlet 

gruppe pga. 3 kull à 3 unger (ikke signifikant). Overlevelse til avvenning var signifikant 

lavere i behandlet gruppe (66,4 %) i forhold til kontroll (85 %). Det ble ikke avdekket 

store strukturelle misdannelser hos ungene, men mange av ungene ble ikke undersøkt 

pga kannibalisme eller fremskreden autolyse. Insidensen av ekstra rudimentært ribbein 

dag 42-44 var signifikant øket i behandlet gruppe, men insidensen var lavere enn hos 

fostrene. Dette var også tilfelle i kontrollgruppen. NOAEL(mødre): > 30 mg/kg kv/dag 

basert på fravær av effekter. NOAEL(avkom): < 30 mg/kg kv/dag basert på funn av 

ganespalte og skjelettmisdannelser. (B.6.6.2.1’.d, Holzum, 1992b). 

Rotte, dermal Dosenivåer på 0, 100, 300, 1000 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt fra dag 6 til 15 

av drektigheten, tilført på huden 6 timer/dag (5x5 cm). 25 rotter (Wistar)/gruppe. OECD 

guideline 414/GLP (angi evt. avvik)/QA. 

Resultater: Det var kun minimale effekter på huden på applikasjonsstedet hos et fåtall 

av forsøksdyrene. Dyr ved høyeste dose hadde i gjennomsnitt 19,2 % høyere 

kroppsvekt korrigert for livmorvekt (dag 20) og gjennomsnittlig kroppsvekt av fostrene 

var signifikant øket ved 100 og 300 mg/kg kv/dag. Det var en signifikant økning av 

rudimentært 14. ribbein i alle behandlede grupper (på nivå høyeste forekomst eller over 

historiske kontrollldata). Høyeste dose ga økning i antall tilfeller av ganespalte, 

forstørret tunge, vannhode, vannyre, rørknokkeldysplasi, samt forekomst av 15. ribbein 

over historisk kontroll. Det ble sett to tilfeller av mikroftalmi ved hver av de to høyeste 

dosene. Ved begge doser var et av tilfellene tosidig eller kombinert med manglende 

øyeanlegg. Tilfellene ligger innenfor historiske kontrolldata, men anses likevel 

behandlingsrelatert av rapportør (men ikke av tilvirker). NOAEL(mødre): > 1000 mg/kg 

kv/dag basert på manglende effekter i mødrene. NOAEL(avkom): kan ikke fastsettes 

på bakgrunn av øket forekomst av rudimentært 14. ribbein i alle behandlede grupper. 

(B.6.6.2.2’.a, Holzum, 1992a). 

Rotte, dermal Supplerende. Dosenivåer på 0, 10 og 30 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt fra dag 

6 til 15 av drektigheten. Tilført på huden 6 timer/dag (5x5 cm). 25 rotter (Wistar)/gruppe. 

Utført for å finne et nivå uten effekter på dannelse av 14. ribbein jf foregående studie. 

GLP /QA. 

Resultater: Det var tilfeller av forbigående svak rødme i huden på påføringsstedet hos


dyr i alle grupper. Ved 30 mg/kg varte disse symptomene i opptil 8 dager. Forekomsten 

av 14. ribbein i behandlede grupper oversteg ikke forekomsten i kontrollgruppen. 

NOAEL systemisk (mødre): > 30 mg/kg kv/dag basert på manglende effekter på 

mødrene. NOAEL(avkom): > 30 mg/kg kv/dag basert på manglende effekter på 

avkommet. (B.6.6.2.2’.b, Bartmann, 1991). 

Kanin Dosenivåer på 0, 2,10 og 50 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt fra dag 6 til 18 av 

drektigheten. Tilført med sonde. 15 kaniner (Chinchilla) /gruppe. OECD guideline 

414/GLP/QA. 

Resultater: Gjennomsnittlig fôrinntak var lett nedsatt (11,4 %) ved høyeste dose (ikke 

signifikant). Det var minsket kroppsvekt (justert for vekt av livmor) hos dyr i alle grupper 

under forsøket, men totalt for perioden var dette signifikant kun ved høyeste dose. Det 

ble sett histomorfologiske endringer i leveren hos mødre ved de to høyeste dosene. Tre 

dyr ved høyeste dose hadde fullstendig eller nesten fullstendig tap av hele kullet med 

blødning. Forekomsten av postimplantasjonstap var signifikant øket i alle behandlede 

grupper, men kun over historisk kontroll ved høyeste dose. Høyeste dose hadde også 

et signifikant lavere antall levende fostre/kull. De to høyeste dosene hadde en 

signifikant øket insidens av fostre og kull med misdannelser. 

NOAEL (mødre): 2 mg/kg kv/dag basert på histomorfologiske endringer i leveren ved 

10 og 50 mg/kg kv/dag. NOAEL(avkom): 2 mg/kg kv/dag basert på øket antall fostre 

med misdannelser ved 10 og 50 mg/kg kv/dag og øket postimplantasjonstap ved 50 

mg/kg kv/dag. (B.6.6.3.1’, Bartmann, 1992) 

Kanin, dermal Supplerende. Dosenivåer på 0, 100, 300 og 1000 mg/kg kv/dag, metabolitt M04, ble gitt 

fra dag 6 til 18 av drektigheten. Tilført 10 % av huden 6 timer/dag. 5 kaniner (Chinchilla) 

/gruppe. GLP/QA. 

Resultater: Det var lett rødhet og ødem, flassing og avskalling av huden hos dyr i alle 

behandlede grupper. Det var ingen forskjeller i intensiteten mellom gruppene. Det var 

en lett, ikke signifikant økning av seine resorpsjoner ved høyeste dose. Gjennomsnittlig 

fostervekt var signifikant lavere ved 500 mg/kg kv/dag, antakelig p.g.a. et høyere antall 

fostre /kull. 

NOAEL (mødre): > 1000 mg/kg kv/dag basert på mangel på effekter. NOAEL(avkom): 

> 1000 mg/kg kv/dag basert på mangel på effekter. (B.6.6.3.2’, Becker & Biedermann, 

1991).l 

Sammendrag (reproduksjonstoksisitet og teratogenese): 

Reproduksjonstoksisitet: Det var en økning i vanskelige fødsler, det var øket 

kannibalisme, lavere viabilitetsindeks og minsket vekst i dieperioden ved en dose på 41- 

73 mg/kg kv/dag. Det var også til tilfeller av ganespalte ved denne dosen. NOAEL 

(reproduksjonstoks) var 10-19 mg/kg kv/dag (rotte). Metabolitt M04 er ikke funnet 

reproduksjonsskadelig. 

Teratogenese: I flere rotteforsøk (oral dosering) er det sett en økning av insidensen av 

ekstra ribbein ved doser som ikke påvirker mødrene. NOAEL for denne effekten er 3 

mg/kg kv/dag. I rotte er det også sett forsinket forbeining hos avkommet uten påvirkning 

av kroppsvekten eller mortoksisitet. Ved høyere doser hvor det har vært liten 

mortoksistet er det også sett økning av resorpsjoner, dysplasi av knokler i forbeinet og 

tilfeller av ganespalte. Rotteforsøk med dermal applikasjon ga mange ulike 

misdannelser blant annet ganespalte og mikroftalmi i tillegg til ekstra rudimentært 14. 

ribbein uten mortoksistet. NOAEL (dermalt) i rotte var 30 mg/kg kv/dag. I et forsøk med 

kanin ble det sett øket forekomst av misdannelser ved en dose som ikke ga 

mortoksisitet, mens det ved en høyere dose som også hadde svak mortoksistet i tillegg 

ble sett embryotoksistet. NOAEL (utviklingstoks) var 2 mg/kg kv/dag (kanin). Metabolitt 

M04 er funnet fosterskadelig, (T;R61) basert på skjelettvariasjoner, ganespalte og 

mikroftalmi. 

5.4.9 Nevrotoksisitet: 

Ingen studier ble utført på nevrotoksisitet. 

5.4.10 Spesielle forsøk:


Det ble utført et studium for å bestemme effekten av M04 på initierte hepatocytter 

og/eller hepatocytter som gjennomgår regenerativ proliferasjon in vivo, men 

metabolitten ble ikke funnet å ha promotorpotensiale (B.6.8’ a, Enzmann og Watta- 

Gebert, 1991). 

Det ble utført et in vivo dermal absorpsjonsstudie på en SC-formulering inneholdende 

480g/l av metabolitten M04 på 5 rhesus aper. Den dermale absorpsjonen i forsøket ble 

satt til 26 % (inkludert rester i vev) (B.6.11’). 


Destio-protiokonazol (M04) er ikke oppført i Stofflisten. M04 klassifiseres T; Giftig. R61, 

Kan gi fosterskader. 

5.4.12 Nasjonale normer: 

ADI: ADI settes til 0,01 mg/kg kv/dag basert på NOAEL satt til 1,1 mg/kg kv/dag i et 

kronisk 2-års rotteforsøk, basert på histopatologiske lever-effekter samt redusert 

kroppsvektøkning (Schladt, Hartmann og Rinke, 1999). 

I EU er ADI også satt til 0,01 mg/kg kv/dag basert på langtidsforsøket i rotte. 

JMPR har ikke vurdert protiokonazol-desthio. 

AOEL: AOEL settes til 0,01 mg/kg kv/dag. Dette er basert på et teratologiforsøk med 

rotte der NOAEL ble satt til 1 mg/kg kv/dag med en usikkerhetsfaktor på 100 basert på 

skjeletteffekter sett ved 3 mg/kg kv/dag. 

I EU er AOEL også satt til 0,01 mg/kg kv/dag basert på terratologiforsøket i rotte. 

ARfD: ARfD for M04 settes til 0,01 mg/kg kv basert på et teratologiforsøk i rotte med 

NOAEL på 1 mg/kg kv/dag og en usikkerhetsfaktor på 100. 

I EU er ARfD også satt til 0,01 mg/kg kv/dag basert på terratologiforsøket i rotte. 

JMPR har ikke vurdert protiokonazol-desthio 

Metabolitt M02 

En annen metabolitt som også foreligger er protiokonazol-sulfonsyre, M02 (forsøkene er 

også oppsummert i T1, se B.6.8.3.2 s171-177). Stoffet er farlig ved svelging (Xn;R22). 

Oral LD50 ligger rundt 800 mg/kg kv. M02 er ikke funnet gentoksisk i 

tilbakemutasjonstest med Salmonella typhimurium. I et 60 dagers forsøk med rotte var 

NOAEL for hanner 34 mg/kg kv/dag basert på histomorfologiske forandringer i 

urinblæren ved 136 mg/kg kv/dag. Det var ingen effekter på hunner i forsøket, slik at 

NOAEL for dem var > 163 mg/kg kv/dag. Teratogeneseforsøk hadde NOAEL(maternal) 

på 150 mg/kg kv/dag baert på øket dødelighet samt redusert fôrinntak og 

kroppsvektøkning ved 750 mg7kg kv/dag. NOAEL(avkom) var også 150 mg/kg kv/dag 

basert på økt postimplantasjonstap, minsket vektøkning og forsinket forbeining ved 750 

mg/kg kv/dag. Det var en øket insidens av ekstra rudimentært 14. ribbein ved 30 og 150 

mg7kg kv/dag i forsøket, men verdiene lå innenfor historisk kontroll. M02 er funnet som 

rester i hvetestrå (8 %). Fordi mengden ligger under 10 % ansees ikke metabolitten som 

relevant. 

Andre metabolitter 

Enkelte forsøk er også utført på andre metabolitter (M03, M09, M18, M19), men disse 

ansees ikke som relevante og beskrives ikke (se eventuelt i vedlegg T1 under 

B.6.8.3..3-6) 

5.5 Formuleringsstoffer 

Preparatet inneholder ingen formuleringsstoffer over merkegrensen ifølge Stofflisten.


VKM Faggruppe 2 mottar oversikt over preparatets fullstendige sammensetning og 

vurdering av formuleringsstoffenes egenskaper. 

VKM Faggruppe 2 har i tillegg mottatt konfidensiell informasjon knyttet til 

dokumentasjon på innhold av urenheter til teknisk protiokonazol. 

5.6 Proline EC 250 

Det har kommet en mindre formuleringsendring på preparatet fra AB 0175040 til UVP 

05863929 etter at preparatforsøkene ble utført. Formuleringsendringen vil imidlertid ikke 

ha betydning for helsefaremerkingen og dokumentasjon på den tidligere formuleringen 

kan benyttes. 

5.6.1 Akutt toksisitet 

Akutt oral LD50 i Wistar rotter er > 2000 mg/kg kv. Ingen dødsfall ved 2000 mg/kg kv. Kliniske 

symptomer observert hos begge kjønn ved denne dosen var redusert bevegelse, 

ustødig gange, anstrengt pust, samt økt sekresjon Symptomene varte fra 5 minutter og 

opp til 3 dager etter dosering. Hunnene hadde i tillegg sammenknepne øyne, mens en 

hann viste redusert aktivitet, ustødig gange og sammenknepne øyne (Krötlinger, 1999, 

OECD guideline 401). 

Akutt dermal LD50 i Wistar rotte er > 4000 mg/kg kv. Ingen dødsfall eller kliniske symptomer ved 

4000 mg/kg kv. Lokal hudreaksjon som fortykket hud, rødlig farge, skorpedannelse, har 

hud, grå misfarging og beleggdannelse (kun hanner) ble sett fra dag 2 til 15. Effektene 

var reverserbare i løpet av forsøksperioden med unntak av rød hud, skorpedannelse og 

hard hud (Krötlinger, 1999, OECD guideline 402). 

Akutt inhalasjon LC50 i Wistar rotter er > 5000 mg/L luft. Nose-only studie med aerosolpartikler (uten 

løsemiddel) med MMAD på 2 µm. Ingen dødsfall observert ved > 5000 mg/L luft. 

Kliniske symptomer var unormalt rolig pust, astmatisk lignende pust, sekresjon var 

nese, nesbor/snute med røde skorper, redusert bevegelse, kraftløshet, strittende pels, 

ustelt pels samt hypotermi/senket kroppstemperatur. Forbigående svak reduksjon i 

kroppsvektøkning ble også sett (Pauluhn, 1999, OECD guideline 403). 

Sammendrag (akutt toksisitet): 

Proline EC 250 er ikke farlig ved svelging, hudkontakt eller innånding. 

5.6.2 Irritasjon/allergi 

Hudirritasjon Gjennomsnittlig hudirritasjonsindeks (24, 48 og 72 timer) var 1 for erytem og 0 for 

ødem. Det ene dyret fikk hard hud, men dette var borte dag 7 (oppsto dag 4-6) 

(Leuschner, 1998, OECD guideline 404). 

Øyeirritasjon Gjennomsnittlig øyeirritasjonsindeks var 1 for uklarheter i hornhinnen, 1 for skader i 

regnbuehinnen (merkes R36, Irriterer øynene), 0 for ødem i bindehinnen og 0 for rødhet 

i bindehinnen. Fluorisens-test avdekket farging av hornhinnen (hele overflaten) i alle dyr 

etter 24 timer mens en dag 7 så det hos to dyr (hele overflaten hos det ene dyret, halve 

hos det andre). Dag 13 var fargingen av hornhinnen forsvunnet også hos de siste to 

dyrene. Irritasjon i iris ble sett hos alle dyr til og med dag 6 etter eksponering, effekten 

vedvarte hos to av dyra fram til og med dag 12 (Leuschner, 1998, OECD guideline 405). 

Allergi Proline EC 250 var ikke allergifremkallende i en Buehler test med marsvin. Effekter ble 

sett hos 1 av 20 dyr ved første induksjon mens det ble sett hos 2 andre dyr ved tredje 

induksjon (begge vurdert etter 30 timer). Ingen funn verken ved andre induksjon eller 

ved provokasjontesten som ble utført med en konsentrasjon på 40 % (Stropp, 1999, 

OECD guideline 406). 

I ettertid har produksjonsprosessen av teknisk protiokonazol endret seg slik at det skal 

merkes for allergi på grunnlag av økt innhold av en urenhet. Det forelegger verken nytt 

allergiforsøk med den nye tekniske spesifikasjonen av virksomt stoff eller preparat 

inneholdende den nye spesifikasjonen. Konsentrasjonen av urenheten i preparatet er


på 0,375 %. Preparatet påføres dermed setningen: ”Inneholder protiokonazol. Kan gi en 

allergisk reaksjon.” 

Sammendrag (irritasjon/allergi): 

Proline EC 250 er øyeirriterende for kanin (Innfrir kravene til merking med Xi; R36), men 

er ikke vist irriterende. Preparatet inneholder protiokonazol og kan gi en allergisk 

reaksjon. 


Preparatet Proline EC 250 klassifiseres Xn; Helseskadelig, R63 Mulig fare for 

fosterskade samt R36 Irriterer øynene. ”Inneholder protiokonazol. Kan gi en 

allergisk reaksjon.” 

5.6.4 Dermal absorpsjon 

Ingen standard dermal absorpsjons studier med Proline EC 250 foreligger. Ut fra 

iboende egenskaper til protiokonazol (Mw på 344.26 g/mol og log Pow på 4,05 i ubufret 

tilstand) vil en dermal absorpsjon på 100 % kunne settes. 

Dermal absorpsjon, rhesus ape, utført med en annen formulering: 

Metode: En 480 SC formulering av radioaktivt 14C-merket protiokonazol ble 

administrert til 5 hann rhesus aper. Formuleringen ble applisert på et barbert område på 

4 x 6 cm via en Douderm lapp, og området ble tildekket for å hindre lekkasje. Dosen var 

5,5 g. Apene ble satt i en ”primat-stol” de åtte timene eksponeringen varte. Lappen ble 

så fjernet for at området kunne vaskes med bomull dyppet i såpevann (20 ganger). 

Rester funnet i bur ble også målt. Eksponert område ble også vasket med to isopropyllapper 

for å sjekke om såpevasken var effektiv. Basert på vask etter eksponering i åtte 

timer fikk ett dyr i tillegg to tilleggsserier med såpevask. Dyrene ble satt tilbake til 

metabolismebur etter vasken. Urin og avføring ble samlet opp til 120 timer etter 

eksponering. Dyrene ble ikke avlivet etter at forsøket ble avsluttet, men sluppet tilbake 

sammen med andre ikke-naive dyr. 

I forsøket refereres det til US EPA-OPPTS Guideline No. 870. 7600. I denne guidelinen 

anbefales 14C-merket stoff løst i relevant løsemiddel, men det er angitt at rotter bør 

benyttes da det er for denne stammen guidelinen har blitt validert (andre dyr har blitt 

vurdert man avvist). Antall dyr per gruppe bør være 24/dose og det bør benyttes hanner 

av samme rottestamme som i metabolisme- og toksikologistudiene. Det forklares 

imidlertid i forsøket at forventet eksponering ved bruk er dermal, og at bruk av en in vivo 

modell med ape er nyttig (ape er etablert art brukt i dermal absorpsjon og 

massebalansestudier). Fem dyr ble også ansett som tilstrekkelig. 

Resultater: Total gjenfinning på 2,16 % i urin, 0,44 % i avføring og 0,13 % i burvask 

(etter 120 timer). Gjenfinning åtte timer etter applisering i vasken var på 72,1 % 

(hovedsakelig assosiert med lappene, 61,67 %). Gjennomsnittlig total gjenfinning av det 

som ble skilt ut etter 120 timer var på 2,81 % av applisert dose, mens total gjenfinning 

var på 95,79 % (hovedsakelig assosiert med applikasjonsstedet, 92,98 %). 

Konklusjonen til forsøksforfatter på bakgrunn av dette er at normalisert dermal 

absorpsjon kan settes til 2,93 %. 

I en USEPA rapport på protiokonazol fra 2007 settes den dermale absorpsjonen til 

18,6 % basert på dermal apeforsøk med desthio metabolitten til protiokonazol. 

Konklusjon dermal absorpsjon 

Dermal absorpsjonsforsøk med aper utført med en annen formulering antyder opptak i 

størrelsesorden under 20 %. Imidlertid er resultatene sprikene og det kan stilles 

spørsmål ved forsøkenes utsagnskraft slik at en standard 100 % absorpsjonsgrad 

basert på iboende egenskaper til protiokonazol (Mw på 344.26 g/mol og log Pow på 

4,05 i ubufret tilstand) legges til grunn ved eksponeringsberegninger.


Modell* 

Europoem 

** 

UK Poem 

Flytende 

formulering, 

areal 50 ha 

*** 

UK Poem 

Flytende 

formulering, 

areal 20 ha 

*** 

Tysk modell, 

75 percenti 

**** 

Eksponering 

sforsøk 

***** 

Protioconaz 

ol 

Eksponering 

sforsøk 

***** 

M04 

5.7 Eksponering ved bruk og arbeid med sprøytet kultur 

Eksponering ved bruk 

NAD for Proline EC 250 er satt til 80 ml/daa (basert på sprøyting i korn). 

Sprøytemetoden for de søkte bruksområdene er traktormontert åkersprøyte (bygg, 

havre, hvete, rug, rughvete, raps og rybs). Forventet eksponering er beregnet vha. 3 

modelleringer i tillegg til eget feltforsøk levert fra tilvirker, oppsummert i tabellen 

nedenfor. Eksponeringen er sammenlignet med en foreslått AOEL for protiokonazol på 

0,05 mg/kg kv/dag (basert på ett års forsøk med hund, se også kapittel på nasjonale 

normer). 

Beregnet eksponering ved bruk 

Total absorbert dose (mg/kg kv/dag) 

Uten verne 

utstyr 

1,541 

0,824 

0,652 

1,473 

Hansker 

utbl 

0,298 

0,514 

0,496 

0,537 

Hansker 

utbl/spr 

0,174 

0,109 

0,092 

0,451 

Hansker 

utbl/spr + 

maske 

utbl 

0,173 

Hansker 

utb/spr + 

overtr.- 

dress spr 

Hansker 

utb/spr+ 

maske 

utbl/spr 

0,157 0,173 

- - - - 

Hansker 

utb/spr+ 

maske 

utbl/spr + 

overtrekk 

spr 

0,156 

% av 

foreslått 

AOEL 

uten 

verneutstyr 

3082 312 

1648 218 

- - - - 1316 184 

0,451 

0,060 

0,445 

0,054 

2946 108 

0,0041 8,2 

0,0018 18 

% av 

foreslått 

AOEL 

med fullt 

verneutstyr 

* Felles parametre for alle modellene: Dermal absorpsjon 100 %, krroppsvekt 60 kg, sprøytetid 6 

timer, sprayvolum 300 l/ha (med unntak av tysk modell der volum ikke angis i modellen). Merk at 

AOEL for M04 er satt til 0,01 mg/kg kv/dag mot AOEL for protiokonazol som er satt til 0,05 mg/kg 

kv/dag. 

**Sprøyteareal 20 ha. 

*** Kroppsvekt 60 kg. Kan ikke velge maske eller overtrekksdress under utblanding og sprøyting 

eller sprøyting. 

**** Sprøyteareal 20 ha. 

***** Reelt forsøk (Sprøyteareal 20 ha, 8 applikasjoner på tre ulike tider utført av 3 arbeidere, 28 

m sprøytebom de ti første gangene mot 15 m sprøytebom siste gang, traktor med lukket kabin, av 

verneutstyr ble hansker ved utblanding og sprøyting i tillegg til overtrekksdress brukt, sprøyting


fra 2,5 til 3,5 time mens dressen ble fjernet og målinger utført etter 7 timer, en del av inntaket er 

beregnet som halve LOQ, recovery på klær var på 54 % og resultater herfra ble doblet. 

Beregnet eksponering varierer fra 1,541 til 0,652 mg/kg kv/dag uten bruk av verneutstyr, 

dvs. overskridelse av foreslått AOEL for protiokonazol i samtlige modeller. 

Med Tysk modell 75 percentil overskrides så vidt forslått AOEL (108 %) ved bruk av 

hansker, maske og overtrekksdress under all håndtering av preparatet. Alle 

beregningene er imidlertid utført med default 100 % dermal absorpsjon da ingen dermal 

absorpsjonsforsøk med preparat foreligger. Ett reelt eksponeringsforsøk med Proline 

EC 250 utført av tilvirker viser lave eksponeringsverdier (8,2 % av foreslått AOEL), se 

nærmere beskrivelse av forsøket under. 

Eksponeringsforsøk innlevert av tilvirker 

Tilvirker har levert inn et eget forsøk fra 2000 på eksponering for protiokonazol samt 

metabolitten M04 i forbindelse med utblanding og sprøyting av korn (se vedlegg T3 

samt B.6.14.1.2 Measurment of operator exposure fra side 313 i vedlegg T1). Målet 

med forsøket var å bestemme dermal og inhalasjonseksponering for protiokonazol ved 

sprøyting av korn samt å bestemme andel av metabolitten M04 (JAU 6476-destio) som 

dannes ved denne bruken. Sprøytingen ble utført av tre trente arbeidere ansatt hos 

Bayer på Bayers forsøksområde i sesongen. Arbeiderne brukte traktor med lukket hytte 

og sprytebommen var enten på 28 meter (med 2500 L tank) eller på 15 meter (med 800 

L tank). Grunnet skumdannelse ble et skumdempende middel tilsatt formuleringen. 

Sprøytingen varte i 2,5 til 3,5 timer, men arbeiderne beholdt overtrekksdressen på i 7 

timer (tilnærmet full arbeidsdag). Flere av analysene viste resultater under LOQ og ved 

beregning ble verdiene til halve LOQ brukt. Omdannelse av protiokonsazol til 

metabolitten ble observert (varierte fra 3 til 50 % på arbeidstøyet, 0,7 – 3 % på 

hanskene og 13 til 69 % fra håndvaskingen). Gjenfinning av virksomt stoff på 

arbeidstøyet var på 54 % (overall) og 66 % (tøyet under), målte verdier av M04 ble 

derfor doblet ved dermal eksponeringsberegningene. 

Ved å sammenligne eksponering av kroppen i dette forsøket med databasen til den 

tyske modellen lå eksponeringen i dette forsøket i den nedre enden. Dette var ikke 

overraskende da dette forsøket ble utført med lukket traktorhytte (de fleste forsøkene i 

den tyske modellen er utført med traktorer uten hytte, evt med åpne vinduer). 

Eksponering av hender korresponderte til 60 persentilen, innhalasjon ved blanding til 50 

persentilen og innhalasjon ved sprøyting til 20 persentilen. Tilvirker sammenlignet også 

med PEHED (The Pesticide Handler Exposure Database) sin surrogat 

eksponeringstabell og fant her sammenlignbare resultater. 

Beregnet systemisk eksponering for protiokonazol ble i forsøket funnet å være 0,0041 

mg/kg kv/dag mens eksponering for M04 var 0,0018 mg/kg kv/dag. Beregnet som 

prosent av AOEL ble dette for protiokonaszol 8,2 % (AOEL på 0,05 mg/kg kv/dag) og 

18 % for metabolitten M04 (AOEL på 0,01 mg/kg kv/dag). 

I tillegg leverte tilvirker inn to helt nye eksponeringsforsøk oppsummert under: 

Eksponering ved utblanding og bruk av Proline i korn (Maasfeld, M. et. al., 2007). 

Metode: 

Forsøket ble utført i mai til juni i 2005 i Tyskland (Limburg, Büdingen og Darmstadt). 

Innhold av protiokonazol i batchene med Proline var 248 – 252,5 g/L og alle innfridde 

spesifikasjonskravene. Sprøytearbeidet ble utført av fem frivillige bønder (alle menn) på 

deres egne åkre. Alle bøndene var godt kjent med sprøytearbeid. Hver enkelt bonde ble 

monitorert separat. Det ble brukt en dose på 20 g virksomt stoff/da (200 g virksomt 

stoff/ha), sprøytet areal var 190 – 670 da (19 - 67 ha, eller eksakt 

67,4/18,9/32,8/48,4/25,2 ha), tre av arbeiderne brukte utstyr for mindre arealer (15 m 

sprøytebom og 1000 L vanntank), mens to av arbeiderne brukte utstyr for større arealer 

(18 og 30 meter sprøytebom, 3000 og 4000 L vanntank). Flere av bøndene hadde 

andre virksomme stoff i tankblandingen (spiroxamin og deltametrin). Arbeiderne utførte 

ett dagsarbeid tilsvarende deres egen normale arbeidspraksis (fra seks til ni timer). 

Antall operasjoner med oppmåling og utblanding var 3, 4, 4, 6, og 6 for de fem 

bøndene. Egne gjenfinningsforsøk ble utført og miljøforhold som lufttemperatur, 

luftfuktighet og vindretning ble notert. 

For en estimering av dermal eksponering iførte arbeiderne seg langt undertøy over eget 

undertøy, over et ytre lag som bestod av bomullsskjorte og et par bukser i


bomull/polyester samt cap (en arbeider brukte ikke dette da han vanligvis ikke bruker 

dette). Det lange undertøyet ble analysert, og brukt som estimat for dermal absorpsjon 

(om arbeiderne tok av seg det ytterste laget i pauser ble de iført en Kleenguard-dress 

slik at undertøyet som skulle analyseres ikke skulle bli påvirket av dette). Hansker ble 

brukt under oppmåling og utblanding og det samme paret ble brukt hver gang denne 

operasjonen ble gjennomført. Et ekstra par ble utlevert til bruk om det skulle bli et behov 

under selve sprøytearbeidet (ved justering av dyser f. eks). Ved behov, og ved 

avslutning av sprøytearbeidet vasket arbeiderne hendene i Esemtan m/lotion (ca. 1 ml 

og 500 mL vann). Direkte etter Esentanvasken ble en sekundær håndvask utført med 

isopropanol (200 mL per hånd, ”bag shaking procedure”). Inhalasjonsmålingen ble utført 

ved hjelp av personlige luftmålere og IOM-prøvetakere med glassfiberfilter. Undertøy, 

cap, hansker, håndvask og innhalasjonsprøvesamlerne ble analysert for både 

protiokonazol og protiokonazol-desthio (M04). 

Bestemmelsesgrensen var som følger ved analysene som ble gjennomført: 

LOQ protiokonazol LOQ M04 

Yttertøy 50 µg per prøve 20 µg per prøve 

Undertøy 10 µg per prøve 2 µg per prøve 

Nitrilhansker En hanske: 

200 µg 

Per par: 

400 µg 

Ikke målt 

Håndvask 0,01 µg protiokonazol/mL 0,004 µol/mL som 

som korresponderte med korresponderte 

5 µg på hendene 

med 2 µg på 

hendene 

Glassfiberfilter 0,1 µg 0,1 µg 

Ved beregninger av inhalasjonseksponering ble det kalkulert med en 

mengde inhalert luft på 14 L/min. 

Ingen korreksjon for gjenfinning i felt eller lab ble utført. Ved funn under LOQ ble disse 

rapportert 

som LOQ, og ved videre beregninger ble de satt til halve LOQ. 

Kommentar til metoden: 

I OCDE/GD(97)148 [Series on Testing and Assessment No. 9; Guidance Document for 

the Conduct of Studies of Occupational Exposure to Pesticides During Agricultural 

Application] er det som et minimum anbefalt at ti arbeidere skal benyttes i reelle forsøk. 

Det er også anbefalt at resultatene fra monitoreringen skal korrigeres dersom 

gjenfinning i feltstudiene er under 95 %. Om gjenfinningen i felt ligger på 95 til 100 % 

skal det kun rapporteres, men ikke korrigeres. 

Resultater: 

Temperaturen varierte mellom 8 og 18 grader celsius, relativ luftfuktighet var 35 til 62 

%, og gjennomsnittlig vindhastighet var 1 til 4 m/s 

Dermal eksponering (kun klær) for protiokonazol i løpet av forsøket: 

Bonde 

ID 

Yttertøy Undertøy Total 

Armer Bole Bukseliv Ben Armer Bole Ben 

µg µg µg µg µg µg µg µg 

A 171 78 548 753 < 10 < 10 < 10 1565 

B < 50 < 50 < 50 83 < 10 < 10 < 10 173 

- 

- 

- 

- 

15 

C < 50 < 50 305 729 < 10 < 10 < 10 1099 

C1 < 50 < 50 664 169 

925 

D < 50 < 50 < 50 < 10 < 10 < 10 149 

E 52 < 50 64 < 50 < 10 < 10 < 10 181


Dermal eksponering (kun klær) for M04i løpet av forsøket: 

Bonde 

ID 

Yttertøy Undertøy Total 

Armer Bole Bukseliv Ben Armer Bole Ben 

µg µg µg µg µg µg µg µg 

A 88 50 120 214 < 2 2,7 < 2 477 

B < 20 < 20 < 20 42 < 2 < 2 < 2 75 

- 

- 

- 

- 

3 

C < 20 < 20 43 25 < 2 < 2 < 2 91 

C1 < 20 < 20 85 < 20 

118 

D < 20 < 20 < 20 29 < 2 < 2 < 2 62 

E < 20 < 20 < 20 < 20 < 2 < 2 < 2 43 

Ingen funn av verken protiokonazol eller M04 på Kleenguard-dressene. 

Eksponering for protiokonazol fra cap, hansker og håndvask i løpet av forsøket: 

Bonde ID Cap Hansker Håndvask 

µg Oppmålt/utbl. Påføring Esemtan Isopropanol 

µg 

µg 

µg 

µg 

A < 50 9600


Følgende gjenfinningsprosent ble oppgitt: 

Matrix Gjenfinning lab [ %] Gjenfinning felt [ %] 

Protiokonazol M04 Protiokonazol M04 

Yttertøy 94 92 101 95 

Undertøy 98 84 104 96 

Håndvask * * 78 92 

Hansker * * 69 85 

Glassfiberfilter 76 92 65 77 

* ikke utført 

Hendelser i løpet av forsøket: 

Bonde A: Vasket hendene etter oppmåling/utblanding da dette var hans vanlige 

prosedyre. 

Bonde B: Fikk et nytt sett med undertøy mellom applikasjonene da han måtte avbryte 

sprøytingen for å se om det var behov for assistanse ved en kalving. 

Bonde C: Var ikke helt innkjørt på sitt nye system og fikk sprut fra sprøytetanken på 

seg.. 

Fikk utlevert et nytt sett med tøy (yttertøy og undertøy) etter hendelsen. 

Bonde D: Mistet en dyse og måtte erstatte denne på jordet. 

Tabellen under summerer eksponeringen for protiokonazol og M04 i løpet av forsøket: 

Protiokonazol M04 

Bonde ID Pot. Dermal Eksakt Pot. Innhal Pot. Dermal Eksakt Pot. Innhal 

[mg/kg kv] dermal [mg/kg kv] [mg/kg kv] dermal [mg/kg kv] 

[mg/kg kv] 

[mg/kg kv] 

A 0,151 0,0023 0,000029 0,017 0,0018 0,000009 

B 0,039 0,0006 0,000007 0,0044 0,0002 0,000007 

C 0,107 0,0010 0,000021 0,0088 0,0004 0,000021 

D 0,015 0,0006 0,000008 0,0027 0,0002 0,000008 

E 0,022 0,0006 0,000009 0,0017 0,0002 0,000009 

Pot. dermal: utgjør målinger fra alle dosimetre (inkludert hanskevask og det andre settet med klær). 

Eksakt dermal: utgjør alle målinger fra undertøyet, cap og håndvask (samt det andre undertøysettet for de bønder som 

fikk utlevert dette). For bonden som ikke brukte cap ble surrogatverdi på


Eksponering ved oppmåling/ utblanding og bruk av protiokonazol i korn og raps 

(Sutor, P et. al., 2007). 

Metode: 

To ulike preparater ble brukt, Input (EC formulering inneholdende 160 g protiokonazol/L 

og 300 g spiroksamin/L) med applikasjonsrate på 200 g protiokonazol/L og Proline (EC 

formulering inneholdende 250 g protiokonazol/L) med applikasjonsrate på 175 g 

virksomt stoff/ha. Innhold av protiokonazol i batchene med Proline var 248,0 g/L, og i 

Input 160,8 g/L. Begge innfridde spesifikasjonskravene. Forsøkene ble utført i mai – juni 

2006 i Tyskland (Weimar/Gera og Switsttal/Weilerswist). Forsøkene ble utført på jorder 

tilhørende uavhengige bønder. Sprøytearbeidet ble utført av syv menn, og disse var 

enten bonden selv eller ansatt ved gården. 

Alle syv var godt kjent med sprøytearbeid, og de ble monitorert separat. Sprøytet areal 

var 230 – 1800 da (23 – 180 ha, eller eksakt 23/64/180/60/30,3/35/80 ha), tre av 

arbeiderne brukte utstyr for mindre arealer (15 og 21 m sprøytebom og 840 – 1500 L 

vanntank), mens de fire andre brukte utstyr for større arealer (24 og 36 meter 

sprøytebom, 2600 og 4000 L vanntank). Antall operasjoner med oppmåling og 

utblanding var 4, 4, 6, 6, 8, 9 og 14 for de syv bøndene. Arbeiderne utførte ett 

dagsarbeid tilsvarende deres egen normale arbeidspraksis (fra 5 til 9 timer). Egne 

gjenfinningsforsøk ble utført, og miljøforhold som lufttemperatur, luftfuktighet og 

vindretning ble notert. Prosedyren for måling av dermal absorpsjon samt 

inhalasjonseksponering ble utført om lag som for forøket fra 2005 rapportert over. 

Resultater: 

Temperaturen varierte fra 12 til 22 grader celsius, den relative luftfuktighet var 32 til 72 

% og gjennomsnittlig vindhastighet var 1 til 4 m/s (med vindkast opp til 6). Gjenfinning 

fra feltforsøkene var på 85 til 120 %. 

Tabellen under summerer eksponeringen for protiokonazol og M04 i løpet av forsøket: 

Protiokonazol M04 

Bonde ID Pot. Dermal Dermal Pot. Innhal Pot. Dermal Dermal Pot. Innhal 

[mg/kg kv] [mg/kg kv] [mg/kg kv] [mg/kg kv] [mg/kg kv] [mg/kg kv] 

A 0,044 0,00083 0,000017 0,0074 0,00020 0,000017 

B 0,074 0,00050 0,000035 0,0025 0,00025 0,000013 

C 0,067 0,00050 0,000012 0,0055 0,00033 0,000012 

D 0,008 0,00054 0,000017 0,0017 0,00018 0,000017 

E 0,041 0,00052 0,000025 0,0074 0,00024 0,000015 

F 0,068 0,00051 0,000023 0,0043 0,00017 0,000015 

H 0,056 0,00047 0,000012 0,0025 0,00015 0,000012 

Pot. Dermal: alle dosimetrene (inkl hanskevask) 

Dermal: alt undertøy, cap og håndvask (for de som ikke brukte cap ble verdien satt til LOQ) 

Innhal: alle målingene 

I forsøket ble det også sett på % omdanning fra protiokonazol til metabolitten M04. 

Resultatene varierte fra 2 (armene til bonde H) til 37 (bena til bonde B) på yttertøy, og 

fra 5 (armene til bonde A) til 52 (armer til bonde C) på undertøyet. På hanskene varierte 

% omdannelse fra 2 til 65, mens det fra håndvasken varierte fra 15 til 72. Den høyeste 

omdanningsraten ble sett i håndvasken der konsentrasjonen lå nesten på LOQ. Lavest 

omdanningsrate ble sett ved håndtering av konsentrert preparat (opp til 14 %) mens 

omdanningsraten økte når fortynnet sprøytevæske var kilden til eksponering. På 

armene til to arbeidere var imidlertid mengde virksomt stoff over 1000 µg mens andel 

M04 var på under µg 300. Viktige faktorer ved omdannelse så også her ut til å være 

mengde protiokonazol i løsning, overflate som eksponeres samt etterfølgende 

tørkeprosess.


Konklusjon eksponeringsberegning fra de to reelle forsøkene 

Tar en hensyn til 100 % dermal absorpsjon og bruker høyeste eksakt dermal 

eksponering av arbeideren målt i forsøkene over blir eksponeringen angitt som % av 

AOEL som følger: 

Protiokonazol: 1,66 % og 4,6 % av AOEL 

M04: 3,3 % og 18 % av AOEL. 

Resultater fra forsøkene over viste at ingen av de til sammen 12 arbeiderne 

(henholdsvis 5 og 7 fordelt på to forsøk) ble eksponert for verken virksomt stoff eller 

metabolitten M04 i doser over AOEL ved bruk av vernedress og hansker. 

Da resultatene fra eksakt dermal eksponering er svert avhengig av materialet det måles 

på beregnes også potensiell dermal absorpson som % av AOEL der det er tatt hensyn 

til 10 % gjennomtrengning via klær/hansker: 

Protiokonazol: 8,8 % og 30,2 % av AOEL 

M04: 7,4 % og 17 % av AOEL. 

Konklusjon: resultater fra forsøkene over viste at ingen av de til sammen 12 arbeiderne 

(henholdsvis 5 og 7 fordelt på to forsøk) ble eksponert for verken virksomt stoff (maks 

30,2 %) eller metabolitten M04 (maks 17 %) i doser over AOEL. 

Eksponering ved opphold i og/eller arbeid med sprøytet kultur: 

Det er ikke innlevert undersøkelser eller eksponeringsberegninger som viser 

eksponering ved opphold i og/eller arbeid med sprøytet kultur. I monografien er det 

utført eksponeringsberegninger som tilsier en eksponering for protiokonazol på mindre 

enn 1 % av AOEL (eksponering beregnet til 0,0002 mg protiokonazol kv/dag). For M04 

vil eksponeringen være 2 % av AOEL (eksponering beregnet til 0,0002 mg M04 kv/dag). 

Siden bruksområdet for Proline EC 250 er korn og oljevekster er det ikke aktuelt med 

utbredt håndtering av kulturen etter sprøyting. Rapporterende medlemsland har allikevel 

utført en worst-case beregning ved hjelp av ”the German worker re-entry model” i 

monografien (se B.6.14.3 fra side 322 i T1). I beregningen med applikasjonsrate på 0,6 

kg v.s./ha (3 appliseringer av 0,2 kg/ha), DFR (”initial dislodgeable foliar residue”) på 1, 

TC (”task-related transfer coefficient”) på 4500 og estimert arbeidstid på 2 timer fant 

man en protiokonazol-eksponering på 0,09 mg/kg kv/dag (180 % av en AOEL på 0,05 

mg/kg kv/dag). Hvis man antar at alt virksomt stoff omdannes til metabolitten M04 vil 

eksponeringen for denne være 0,082 mg/kg kv/dag (820 % av AOEL på 0,01 mg/kg 

kv/dag). Ved begge disse beregningene er dermal absorpsjon satt til 100 % (default 

verdi) og dosen fra alle tre appliseringene er addert (anbefalt sprøyteintervall er på 14- 

21 dager), mens restforsøk hvor total protiokonazol og M04 er målt antyder at nivået er 

redusert med 70 % etter tredje applisering. 

I forbindelse med søknad im godkjenning i Norge et det anbefalt kun to doseringer (gir 

total dose på 0,4 kg v.s./ha selv om det er mest vanlig med kun en behandling). 

Korrigeres den maksimalt tillatte dosen med 50 % blir antatt eksponering for 

protiokonazol (0,06 mg/vs kv/dag /2 =) 0,03 mg/vs kv/dag og for M04 blir den 0,028 

mg/vs kv/dag. Reduseres i tillegg TC-faktoren fra 4500 til en mer realistisk faktor på 

3000 blir antatt eksponering for protiokonazol 0,02 mg/vs kv/dag (40 % av AOEL) og for 

M04 blir den 0,019 mg/vs kv/dag (190 % av AOEL). Det må også ansees som en 

overestimering at alt protiokonazol applisert omdannes til M04 (ca 60 % ved måling på 

hender, ca 30 % fra restforsøk). Tar man hensyn til at kun 50 % blir dannet gir dette en 

eksponering under AOEL på 95 % av AOEL (0,0095 mg/vs kv/dag). Selv om 

beregninger tilsier eksponering under AOEL bør hansker, overtrekksdress eller 

heldekkende arbeidstøy som vaskes etter bruk benyttes ved behandling/inspeksjon av 

sprøytet kultur. 

Konklusjon og sammendrag eksponering: 

Det er utført fire eksponeringsberegninger for å vurdere eksponeringen ved bruk av 

preparatet Proline EC 250. Beregnet eksponering for Proline EC 250 overskrider 

foreslått AOEL for protiokonazol i alle modellberegningene, selv ved bruk av 

verneutstyr. Eksponeringsforsøk viser imidlertid at eksponeringen kan være lavere enn 

modellberegningen tilsier, men verneutstyr bør benyttes. 

Eksponeringsberegninger knyttet til eksponering ved opphold i og/eller arbeid med 

sprøytet kultur viser verdier under AOEL, men hansker, overtrekksdress eller 

heldekkende arbeidstøy som vaskes etter bruk bør allikevel benyttes ved 

håndtering/inspeksjon av sprøytet kultur.


6. Rester i produkter til mat eller fôr 

Vurderingen er basert på Draft Assessment Report (DAR) fra 2004, med addendum fra 

juli 2006. 

Metabolisme i 

planten Det er utført metabolismestudier i vårhvete innendørs. Radioaktivt protiokonazol ble 

påført 2 ganger med dose på 20 g per dekar per gang, henholdsvis på utviklingsstadium 

Zadoks 32 og 65. Studiene viste at protiokonazol først blir omdannet til metabolitten 

M02, som videre ble brutt ned til hovedmetabolitten JAU 6476-destio (M04). Denne 

metabolitten ble videre omdannet til metabolittene M14, M15, M16 og M17 og forekom 

hovedsaklig som glukosekonjungater. På samme måte ble M18 dannet ved 

hydrolysering av klorobenzylmetylen-gruppen. Studiene viste at hovedmetabolisme i 

hvete besto av hydrolysering etterfulgt av konjugering med glukose og andre 

sukkermolekyler. Videre nedbrytning ble identifisert ved metabolismestudier av 

triazolmerket JAU 6476-destio. Det ble også gjenfunnet en mengde andre metabolitter 

(M02, M03, M18, M19 and M09), men disse ble funnet i små mengder eller var uten 

toksiske effekter. 

Definisjon rester På bakgrunn av metabolismestudier foreslås det at rester av protiokonazol defineres 

som metabolitten protiokonazole-destio (M04). 

Grenseverdier Det er ikke etablert grenseverdier for rester av protiokonazol i EU. I DAR er det forslag 

til EU grenseverdier som er oppgitt i tabellen nedenfor. De samme grenseverdier 

foreslås som foreløpige nasjonale grenseverdier. 

Restdata Det er innlevert restforsøk for protiokonazol-destio (M04) i raps, høsthvete, vårhvete, 

rughvete og bygg. Havre og rug kan ekstrapoleres fra de andre kornslagene. Forsøkene 

er utført i Nord-Europa (Tyskland, Sverige, Storbritannia og Frankrike), og er gjengitt i 

tabellen nedenfor. 

År, 

land 

1999, 

DE 

2000, 

DE 

2000, 

DE 

2000, 

DE 

2000, 

FR 

2000, 

UK 

1999, 

DE 

1999, 

DE 

1998, 

FR 

1999, 

UK 

2000, 

FR 

Kultur Dose 

(g v.s /daa) 

PHI 

(dager) 

Restnivå 

(mg/kg 

i frøene) 

Vårhvete 35


År, 

land 

1998, 

DE 

1998, 

DE 

1998, 

FR 

1998, 

UK 

2000, 

SV 

2000, 

DE 

2000, 

DE 

2000, 

FR 

2000, 

UK 

Kultur Dose 

(g v.s /daa) 

PHI 

(dager) 

Restnivå 

(mg/kg 

i frøene) 

Bygg 59


7. Skjebne i miljøet og økotoksiske effekter 

Vurderingen er basert på to addendum (Ø1 og Ø2) til en EU-vurdering (Draft 

Assessment Report - DAR) fra 2004 (Rapportør: UK). Disse addendaene er egentlig 

reviderte utgaver av EU-vurderingen, og inneholder det samme men med noen 

endringer, rettelser og tillegg. Også ” Complete List of Endpoints” fra 2006 (Ø3) og en 

svensk vurdering (PM) fra 2005 (Ø4) er benyttet. Videre er noe av dokumentasjon som 

er innsendt av tilvirker vurdert. 

Anbefalt dosering medfører en tilførsel til miljøet på 10-20,1 g v.s./daa i korn og 17,6 g 

v.s./daa i oljevekster. I begge kulturgrupper er det maksimalt to behandlinger hvert år 

med 2-3 uker mellom hver behandling. NAD er fastsatt til 80 ml/daa, noe som tilsvarer 

20,1 g v.s./daa. 

7.1 Protiokonazol 

7.1.1 Nedbrytning i jord 

Nedbrytningsveier Nedbrytningen av protiokonazol er rask. Under laboratorieforhold kan mineraliseringen 

til CO2 karakteriseres som relativt langsom. Andelen ikke-ekstraherbare rester er relativt 

høy. Nedbrytningen skjer ved at svovelatomet i triazol-ringen av molekylet enten tapes, 

substitueres med oksygen eller undergår oksidering eller metylering. De to 

hovedmetabolittene som utgjør > 10 % av tilført radioaktivitet i jord er protiokonazol-Smetyl 

(M01) og protiokonazol-destio (M04). Disse metabolittene brytes noe 

langsommere ned enn protiokonazol, men mineraliseres via flere mindre viktige 

metabolitter til CO2. Se Fig. 7.1.1.1.


Fig. 7.1.1.1: Foreslått nedbrytningsvei for protiokonazol i jord under aerobe forhold. 

Aerobe forhold Den aerobe primærnedbrytingen av protiokonazol er høy til meget høy med 

halveringstider mellom 0,07 og 1,3 dager, med gjennomsnitt på 0,6 dager. DT90 = 1-78 

dager. Halveringstidene ved 10 °C er beregnet til å ligge mellom 0,2 og 2,8 dager, med 

gjennomsnitt 1,3 dager. Nedbrytingshastigheten er så rask at det er vanskelig å si om 

spesielle faktorer har særlig betydning på prosessene. Bundne rester utgjør mellom 37 

og 43 % og mineraliseringen ligger på 0,2-6,5 %. 

Primærnedbrytning av metabolitten M01 er middels til høy med halveringstider på 6-46 

dager med gjennomsnitt på 22 dager. DT90 = 20-153 dager. Halveringstiden ved 10 °C 

er beregnet til å ligge mellom 13 og 101 dager, med gjennomsnitt på 48 dager. I 

forsøket med M01 utgjorde bundne rester og CO2 hhv.19-38 og 3-47 % etter 90 dager. 

Primærnedbrytning av metabolitten M04 er også middels til høy med halveringstider 

på 7-46 dager med gjennomsnitt på 22 dager. DT90 = 23-113 dager. Halveringstiden 

ved 10 °C er beregnet til å ligge mellom 15 og 75 dager med gjennomsnitt på 49 dager. 

I forsøket med M04 utgjorde bundne rester og CO2 hhv. 33-45 og 26-57 % etter 90 

dager. 

Tabell 7.1.1.1: Resultater fra aerobe nedbrytningsstudier av protiokonazol i jord. 

Laacher 

Hof sandy 

loam, 

Tyskland 

Stanley 

silty clay 

loam, 

Kansas, 

USA 

Höfchen silt, 

Tyskland 

Byromville 

loamy sand, 

Georgia, USA 

Aerob/anaerob/ 

steril 

Aerob Aerob Aerob Aerob 

Varighet 120 dager 120 dager 365 dager 365 dager 

Sand (%) 72,4 12,4 5,8 86,8 

Silt (%) 22,6 48,0 81,3 7,6 

Leire (%) 5,0 39,6 10,2 5,6 

pH (CaCl2) 6,6 5,9 6,8 6,1 

Org. C. 2,0 1,7 2,1 0,8 

MWHC (g/100 

g jord) 

34,4 56,3 - - 

% av MWHC - - 49 % 65* 

Temp. (°C) 20 20 20 20 

DT50, dager 0,07 (0,2**) 0,7 (1,5**) 0,3 (0,7**) 1,3 (2,8**) 

DT90, dager 5,3 78,2 0,99 4,2 

CO2 (%) 5,9 (90 d.) 5,3 (90 d.) 1,1/6,5*** 0,2/0,4*** 

e. 100 d. 

(90 d.) 

(90 d.) 

Bundne rester 39,6 (90 d.) 43,3 42/37*** (90 d.) 41/37*** (90 d.) 

(%) e. 100 d 

(90 d.) 

Metabolitter > 5 M04: 41,3 M04: 20,9 M01: 12,8/11,3 M01: 14,6/13,7 

% innen 100 d. (dag 3) (dag 7) (dag 1) (dag 7) 

M02: 8,3 M04: 38,4/41,2 

(dag 181) 

M04: 49,4/46,5 

(dag 7) 

(dag 90) 

Studiekvalitet Ok Ok 

Referanse Gilges, 2000/2001, 

B.8.1.1.1a) 

Hellpointner, 2001b, B.8.1.1.1b) 

* 65 % av fuktigheten ved 1/3 bar. 

** Halveringstid ved 10 °C beregnet vha. Arrhenius' ligning. 

*** Triazolmerket/fenylmerket. 

Tabell 7.1.1.2: Resultater fra aerobe nedbrytningsstudier av metabolitten M01 i jord. 

Höfchen, 

loamy silt, 

Tyskland 

Laacher Hof 

AIII, loamy 

silt, 

Tyskland 

Laacher Hof 

AXXa, sandy 

loam, 

Tyskland 

Stanley, silty 

clay, Kansas, 

USA 

Aerob/anaerob/ 

steril 

Aerob Aerob Aerob Aerob 


Sand (%) 8,5 36,9 72,4 2,6


Höfchen, 

loamy silt, 

Tyskland 

Laacher Hof 

AIII, loamy 

silt, 

Tyskland 

Laacher Hof 

AXXa, sandy 

loam, 

Tyskland 

Silt (%) 81,3 51,1 22,6 56,4 

Leire (%) 10,2 12,0 5,0 41,0 

pH (CaCl2) 6,5 6,7 6,3 5,2 

Org.C. 1,6 1,0 1,0 1,5 

MWHC (g/100 63,1 36,4 34,4 43,8 

g jord) 


clay, Kansas, 

USA 

% av MWHC 40 40 40 40 

Temp. (°C) 20 20 20 20 

DT50, dager 5,9 (12,9*) 27,2 (59,6*) 8,2 (18,0*) 46,0 (101*) 

DT90, dager 19,6 90,2 27,2 153 

CO2 (%) 

e. 100 d. 

47,4 (90 d.) 17,9 (90 d.) 39,0 (90 d.) 3,1 (90 d.) 

Bundne rester 

(%) e. 100 d 

32,8 (90 d.) 38,3 (90 d.) 33,8 (90 d.) 18,8 (90 d.) 

Ikke 

identifiserte 

metabolitter > 5 

% innen 100 

dager** 

Met2: 5,5 

(dag 3) 

Met6: 6,4 

(dag 7) 

Met2: 5,5 

(dag 7) 

Met5: 7,8 

(dag 90) 

Met6: 9,6 

(dag 59) 

Met2: 9,5 

(dag 3) 

Met6: 8,2 

(dag 14) 

Met7: 8,0 

(dag 30) 

Met2: 10,3 

(dag 59) 

Met4: 7,8 

(dag 59) 

Met6: 21,5 

(dag 59) 

Studiekvalitet Ok 

Referanse Gilges, 2001a, B.8.1.1.1.c) 

* Halveringstid ved 10 °C beregnet vha. Arrhenius' ligning. 

**Metabolittene ble ikke identifisert eller karakterisert, men ble nummerert Met2 – Met6. 

Tabell 7.1.1.3: Resultater fra aerobe nedbrytningsstudier av metabolittene M04 i jord. 

Höfchen, loamy 

silt, Tyskland 

Laacher Hof 

AIII, loamy 

silt, 

Tyskland 

Laacher Hof 

AXXa, sandy 

loam, 

Tyskland 


clay, Kansas, 

USA 

Aerob/anaerob/steril Aerob Aerob Aerob Aerob 


Sand (%) 8,5 36,9 72,4 2,6 

Silt (%) 81,3 51,1 22,6 56,4 

Leire (%) 10,2 12,0 5,0 41,0 

pH (CaCl2) 6,5 6,7 6,3 5,2 

Org. C. 1,6 1,0 1,0 1,5 

MWHC (g/100 g jord) 63,1 36,4 34,4 43,8 

% av MWHC 40 40 40 40 

Temp. (°C) 20 20 20 20 

DT50, dager 34 (74,5*) 29,6 (64,9*) 7,0 (15,3*) 18,6 (40,8*) 

DT90, dager 113 98,3 23,2 61,9 

CO2 (%) 

26,1 

36,0 

57,0 34,6 

e. 100 d. 

(dag 90) 

(dag 90) (dag 90) (dag 90) 

Bundne rester (%) e. 100 d. 37,2 (dag 90) 38,4 (dag 90) 33,2 (dag 90) 44,7 (dag 90) 

Ikke identifiserte metabolitter Met2: 6,0 - - Met2: 8,3 

> 5 % innen 100 dager** (dag 7) 

(dag7) 


Referanse Gilges, 2001b, B.8.1.1.1.d) 

* Halveringstid ved 10 °C beregnet vha. Arrhenius' ligning. 

** Metabolittene ble ikke identifisert eller karakterisert, men ble nummerert Met2 – Met6. 

Anaerobe forhold Ingen opplysninger. 

Sterile forhold Ingen opplysninger. 

Fotolyse i jord Ved å sammenligne med kontrollene (inkubert i mørke) ser ikke fotolyse ut til å være 

en viktig nedbrytningsvei for protiokonazol med halveringstider på 4,1-22,9 dager 

avhengig av beregningsmetode. Bundne rester utgjorde 26 % ved forsøkets slutt etter 

15 dager. Sju nedbrytningsprodukter ble observert inkludert CO2 (maks. 0,7 % av AR). 

Tre av metabolittene ble identifisert og M04 nådde en maksverdi på 39 % etter 7 dager i 

de belyste prøvene og 29 % i mørkekontrollene etter 15 dager. Også metabolittene M02


og M03 ble identifisert, men begge utgjorde < 4 % av AR. Se tabell 7.1.1.4 for flere 

detaljer og resultater. 

Tabell 7.1.1.4: Fotolyse i jord og halveringstider beregnet for ulike klimaforhold. 

Inkubasjonsforh. Fuktighet ved 

40 % av 

MWHC 

Lyskilde Xenonlampe 

Jordtype Loamy sand 

pH 6,8 (i vann) 

Org C % 0,8 

DT50 4,1* 

14,7** 

22,9*** 

DT90 13,7* 

Kinetikk (Orden) 1. orden 

Referanse Gilges 2001d 

* verdier bestemt eksperimentelt. 

** predikerte halveringstider under forhold som tilsvarer sommer (juni) i Phoenix, 

Arizona USA. 

*** predikerte halveringstider under forhold som tilsvarer sommer (juni) i Aten. 

Feltforsøk Den gradvise forsvinningen av protiokonazol i feltstudier fra Tyskland, 

Storbritannia, Frankrike og Italia er høy med halveringstider på 1,3-2,8 dager. DT90 

= 4-9 dager. Normalisert til 20 °C er tallene noe lavere. Forsvinningen av metabolitten 

M04 er moderat til middels med halveringstider på 16-72 dager. DT90 = 54-240 dager. 

Normaliserte halveringstider ligger i området 10-62 dager. I dette forsøket ble verken 

v.s. eller metabolitter påvist lenger ned i jorda enn 10 cm. Relativt høye dag 0 

konsentrasjoner av M04 (31-68 %) indikerte rask nedbrytning av v.s. For bruk i 

modellsimuleringer estimerte man fra dette studiet omdannelsesprosenten fra 

protiokonazol til M04. Denne ble bestemt å ligge mellom 48 og 57 %. M01 ble ikke 

påvist over kvantifikasjonsgrensen og bare påvist sporadisk over deteksjonsgrensen. I 

DAR'en regnes derfor bare M04 som relevant metabolitt i felt (Schramel 2001a, Schad 

2001c, B.8.1.2.a). 

Sted Jordtype pH i 

Burscheid 

(Höfchen), 

Tyskland 

Thurston (Bury 

St. Edmunds), 

GB 

Fresne 

l'Archeveque, 

Frankrike 

Bury St. 

Edmunds, GB 

Fresne 

l'Archeveque, 

Frankrike 

St. Etienne du 

Gres, Frankrike 

(sør) 

Pradelle Di 

Nogarole 

Rocca, Italia 

Monheim 

(Laacherhof), 

Tyskland 

Loamy 

silt/silt 

loam 

Tabell 7.1.1.5: Nedbrytning av protiokonazol og metabolitten M04 (protiokonazol - Smetyl) 

i felt. Halveringstider er beregnet ut fra faktiske temperaturer samt normalisert til 

20 °C. 

Sandy clay 

loam 

CaCl2 

Org C. 

(%) 

Areal og 

plantedekke 

6,3 1,0 225 m 2 , uten 

plantedekke 

7,6 1,3 310 m 2 , uten 

plantedekke 

Loamy silt 6,4 0,9 360 m 2 , uten 

plantedekke 

Sandy clay 7,6 1,3 310 m 

loam 

2 , med 

plantedekke 

Loamy silt 6,4 0,9 360 m 2 , med 

plantedekke 

Sandy 

loamy silt 

Loamy 

sand 

Loamy 

sand 

7,6 0,8 350 m 2 , med 

plantedekke 

7,6 0,5 960 m 2 , 

medplantede 

kke 

6,3 0,9 255 m 2 , uten 

plantedekke 

Studiets Protiokonazol M04 

varighet 

(dager) 

DT50* 

(dager) 

DT90 

(dager) 

DT50* 

(dager) 

DT90 

(dager) 

139 1,9/1,2 6,4 16,3/10,3 54,1 

273 1,6/0,8 5,5 54,7/27,0 182 

270 1,3/1,6 4,4 47,6/27,5 158 

273 2,8/1,4 9,3 50,2/23,4 167 

270 1,4/1,6 4,5 36,8/20,1 122 

262 1,7/1,1 5,6 72,3/61,9 240 

200 1,6/1,5 5,4 30,5/20,7 101 

208 1,5/0,6 5,1 27,9/15,2 92,6


* DT50: Felttemperaturer / Temperaturer normalisert til 20 °C. 

Akkumulering i jord Ingen egne studier utført på dette. I EU vurderes akkumulering først når DT90 > 1 år. I 

dette tilfellet er det lite sannsynlig at DT90 vil gå over et år for morstoff og metabolitter. 

Akkumulering antas derfor ikke å være en aktuell problemstilling. 

7.1.2 Sorpsjon og mobilitet 

Ads- og desorpsjon På grunn av protiokonazols ustabilitet i jord, kunne ikke adsorpsjons- og 

desorpsjonskoeffisienter bestemmes. Forsøk er derfor kun utført på de to metabolittene 

M01 og M04. 

Middels til høy adsorpsjon av M04 i de undersøkte jordtypene, Kd: 4 - 13 med 

gjennomsnitt 10, Koc: 523 - 625 med gjennomsnitt 575. Det ser ut til at bindingen av 

M04 først og fremst påvirkes av det organiske innholdet i jorda. M04 bindes sterkere 

ved høyere innhold av organisk karbon. M04 er middels mobilt i sandjord med lite 

organisk materiale. Se tabell 7.1.2.1. 

Høy til meget høy adsorpsjon av M01 i de undersøkte jordtypene, Kf: 16 - 64 med 

gjennomsnitt 44, Koc: 1974 - 2995 med gjennomsnitt 2556. Det ser ut til at også 

bindingen av M01 først og fremst påvirkes av det organiske innholdet i jorda. M01 

bindes sterkere ved høyere innhold av organisk karbon. Se tabell 7.1.2.2. 

Tabell 7.1.2.1: Adsorpsjon og desorpsjon av fenylmerket M04 (protiokonazol- destio) i 

fire ulike jordtyper. 

Laacher 

Hof AXXa, 

sandy 

loam, 

Tyskland 

Höfchen, 

silt, 

Tyskland 

Stanley, 

silty clay 

loam, 

Kansas, 

USA 

Sand (%) 72,4 8,5 12,4 86,8 

Silt (%) 22,6 81,3 48,0 7,6 

Leire (%) 5,0 10,2 39,6 5,6 

pH (i H2O) 7,2 7,1 5,9 6,8 

Org. C. % 2,0 2,1 1,7 0,8 

Kd (ads) 13 13 9 4 

Koc (ads) 617 625 536 523 

1/n (ads) 0,79 0,83 0,83 0,80 

Kd (des) 13 15 9 7 

Koc (des) 622 689 562 876 


Referanse Fent 1998, B.8.2.1.b 

Byromville, 

loamy 

sand, 

Georgia, 

USA 

Tabell 7.1.2.2: Adsorpsjon og desorpsjon av fenylmerket M01 (protiokonazol- S-metyl) i 

fire ulike jordtyper. 

Laacher 

Hof AXXa, 

sandy 

loam, 

Tyskland 

Höfchen, 

silt, 

Tyskland 

Stanley, 

silty clay 

loam, 

Kansas, 

USA 

Sand (%) 72,4 8,5 12,4 86,8 

Silt (%) 22,6 81,3 48,0 7,6 

Leire (%) 5,0 10,2 39,6 5,6 

pH (i H2O) 7,2 7,1 5,9 6,8 

Org. C. % 2,0 2,1 1,7 0,8 

Kf (ads) 56 64 41 16 

Koc (ads) 2772 2995 2484 1974 

1/n (ads) 0,87 0,88 0,91 0,85 

Kf (des) 63 72 49 20 

Koc (des) 3125 3359 2926 2532 


Referanse Hein 1999, B.8.2.1.a 

Byromville, 

loamy 

sand, 

Georgia, 

USA


Fersk kolonne Protiokonazol er vist å være lite til moderat mobilt i de undersøkte jordtyper med < 1 % 

av AR (Applied Radioactivity) i sigevannet etter 48 timers drenering gjennom kolonnen. 

54 - 68 % av radioaktiviteten ble gjenfunnet i de øverste 6 cm av jordkolonnen, mens 

maksimalt 7,6 % av radioaktiviteten ble gjenfunnet i sjiktet 6-12 cm. Av dette utgjorde 

metabolitten M04 7,5 %. Protiokonazol og metabolitten M01 ble ikke gjenfunnet dypere 

enn 6 cm (Riegner 1999, B.8.2.2.a). 

Eldet kolonne Protiokonazol er vist å være moderat mobilt i de undersøkte jordtyper (eldet i 30 

dager). Etter 5 dager ble totalt 1,1 % radioaktivitet påvist i sigevannet. Ingen 

enkeltfraksjoner i sigevannet utgjorde mer enn 0,19 % av tilført radioaktivitet. På 

bakgrunn av resultater fra dette forsøket ble Kd og Koc estimert for både morstoff og de 

to metabolittene M01 og M04 (Babczinski 2001, B.8.2.2.b). Resultatene er presentert i 

Tabell 7.1.2.3. 

Tabell 7.1.2.3: Estimerte adsorpsjonskoeffisienter for protiokonazol og metabolittene 

M01 og M04. 

Forbindelse Kd Koc Klassifisering av 

mobilitet i henhold til 

Briggs, 1973 

Protiokonazol 15,2 1765 Immobilt 

Protiokonazol-S- 5,8 678 Lav 

metyl (M01) 

Protiokonazoldestio 

(M04) 

Lysimeter Ingen opplysninger. 

5,8 678 Lav 

Modellering Det er utført modellsimuleringer med både FOCUS-PELMO og FOCUS-MACRO men 

ingen av disse ga PEC over 0,001 µg/l for morstoff, M01 eller M04 i noen scenarier. På 

grunn av den lave mobiliteten er det ikke utført modellsimuleringer med norske 

scenarier. For detaljer om simuleringene nevnt ovenfor, henvises det til punkt B.8.2.3 i 

DAR'en. 

Rester i overflate- Ingen opplysninger. 

og grunnvann 

7.1.3 Nedbrytning i vann


N 

N 

Cl 

N 

M01 

OH 

S 

CH 3 

Cl 

CO 2 

N 

N 

H 

N 

N 

Cl 

N 

a.s. 

Cl 

OH 

N 

S 

OH 

M04 

Cl 

Cl 

? 

N 

N 

H 

N 

S 

M12 

Cl 

N 

N 

N 

OH 

O 

M03 

Fig. 7.1.3.1: Foreslått nedbrytningsveier for protiokonazol i vann. 

Hydrolyse Protiokonazol er i et forsøk estimert å være stabilt for hydrolyse med 

halveringstider på > 1 år ved pH 7 og pH 9 og temperatur på 50 °C. Ved pH 4 ble 

halveringstiden estimert til 120 dager. Forsøket ble ikke utført ved 24 °C på grunn av at 

nedbrytningen var mindre enn 10 % i løpet av 10 dager. Dette er i henhold til SETACguidelines. 

Ekstrapolasjon til 25 °C gir en halveringstid på > 1 år ved pH 4, 7 og 9 

(Riegner 1998, B.8.4.1). 

Fotolyse i vann Holder man resultatene fra flere fotolysestudier sammen ser man indikasjoner på at 

nedbrytning av protiokonazol kan påvirkes av sollys. Samtidig viser studiene at 

nedbrytningen vil kunne variere avhengig av hvor man er i verden og årstid. RMS 

(Rapporteur Member State - UK) påpeker videre at turbiditeten i overflatevann kan være 

relativt høy og slik begrense fotolysen til å skje i de øverste mm av vannforekomsten. 

RMS mener at hovedmetabolittene identifisert fra fotolysestudiene mest sannsynlig ikke 

vil dannes i så stort omfang under mer naturlige forhold og at det i hvert fall i Nord- 

N 

N 

M13 

M42 

NH 

Cl 

N 

N 

OH 

Cl 

O 

N 

Cl


Lett nedbrytbarhet Ingen opplysninger. 

Europa er lite sannsynlig at fotolyse vil utgjøre en viktig nedbrytningsvei for 

protiokonazol. 

Halveringstidene ble bestemt til 44 og 54 timer for hhv. fenyl- og triazolmerket 

protiokonazol. Gjennomsnittlig halveringstid blir da 48 timer. Under forhold som tilsvarer 

sommer i Arizona og Aten er halveringstidene estimert til hhv. 7 og 11 dager. 

Metabolittene M04, M12 (protiokonazol-thiazocine) og M13 (1,2,4-triazol) ble dannet i 

maksimale mengder tilsvarende hhv. 56, 14 og 12 % av tilført radioaktivitet (AR) (Gilges 

og Bornatsch 2001, B.8.4.2.a). Data fra denne studien ble brukt til å estimere 

halveringstider for metabolitten M12 til 125 og 213 dager under forhold tilsvarende 

sommer i Aten (Schäfer 2001h, B.8.4.2.d). 

I en studie ble fotolysen av protiokonazol undersøkt ved pH 4 og 9 og lysforhold 

tilsvarende 50 breddegrad og 0-5 cm vanndybde. Halveringstidene ved pH4 ble estimert 

å ligge mellom 50 og 200 dager og 7-20 dager ved pH 9 (Hellpointner 2001a, B.8.4.2.b). 

I en studie ble fotolytisk nedbrytning av metabolitten M04 undersøkt. Resultatene fra 

dette forsøket samt modelleringer utført på basis av disse indikerte at fotolyse ikke er en 

viktig nedbrytningsvei for denne metabolitten i vann. For detaljer om denne studien 

henvises til DAR'en (Hellpointner 1993a, B.8.4.2.c). 

En studie basert på resultatene fra et vann-sedimentstudie (Brumhard og Oi 2001/2002) 

ble kombinert med data på fotolyse av protiokonazol til metabolitten M12 for å få 

realistiske estimater av hvor mye M12 som vil dannes i overflatevann under naturlige 

forhold. Tar man data fra disse studiene i betraktning ser det ikke ut til at mengden M12 

vil overstige mer enn 1 % den mengden v.s. som vil nå overflatevann underrealistiske 

forhold. Studieforfatteren konkluderer derfor med at M12 ikke kan karakteriseres som 

en relevant metabolitt i akvatisk miljø (Schäfer 2001i, B.8.4.2.e). 

Også fotolytisk nedbrytning av metabolitten M13 er blitt undersøkt, men denne 

metabolitten absorberer ikke lys med bølgelengde over 290 nm i vann og man antar da 

at fotolyse ikke vil bidra til nedbrytningen av denne metabolitten i vann (Oggenfuss 

2000, B.8.4.2.f). 

Vann/sediment Primærnedbrytingen av protiokonazol er høy under aerobe forhold. DT50: 1,6- 2,8 

dager (hele systemet), gjennomsnittlig 2,2 dager. DT90: 24-76 dager, gjennomsnittlig: 

50 dager. Hovedmetabolittene under aerobe forhold er M04 og M13. M04 utgjør 

maksimalt 31,9 % av tilført radioaktivitet i vannfasen og 21,9 % i sedimentet, mens M13 

utgjør maksimalt 37,2 % av tilført radioaktivitet i vannfasen og bare 6,1 % i sedimentet. 

Også under anaerobe forhold er primærnedbrytningen av protiokonazol høy med 

DT50 = 2,5 dager i vann og DT50 = 72 dager i hele systemet. Den store forskjellen på 

halveringstiden i vann og hele systemet indikerer at nedbrytningen går saktere i 

sedimentet under anaerobe forhold. Studien viser også at metabolitten M01, som 

eneste metabolitt, dannes opp til 77 % av tilsatt radioaktivitet etter 240 dager under 

anaerobe forhold. Dette indikerer at denne metabolitten kan akkumulere under slike 

forhold. 

Bundne rester utgjør mellom 19 og 53 % av tilført radioaktivitet innen 121 dager under 

aerobe forhold og 12,2 % under anaerobe forhold. Mineralisering til CO2 ligger på 1,9- 

29 % av tilført radioaktivitet etter 121 dager under aerobe forhold og < 0,1 % under 

anaerobe forhold. Protiokonazol går relativt raskt fra vannfasen til sedimentfasen da 

man i vannfasen allerede etter 7 dager bare kan påvise mellom 1,7 og 7,1 % av tilsatt 

radioaktivitet som v.s. 

Tabell 7.1.3.1: Nedbrytning/"forsvinning" av protiokonazol i vann/sediment. 

Hönniger Weiher Angler Weiher, Fuquay, Montezuma, 

,Tyskland 

Tyskland 

Georgia, USA 

Aerob/anaerob/steril Aerob Aerob Anaerob 

Temp. (°C) 20 ± 1 20 ± 1 20 

DT50 (vann) 0,8 dager* 1,0 dager* 2,5 dager


Hönniger Weiher Angler Weiher, Fuquay, Montezuma, 

,Tyskland 

Tyskland 

Georgia, USA 

DT90 (vann) 2,7 dager* 3,4 dager* - 

DT50 (sediment) - - - 

DT90 (sediment) - - - 

DT50 (hele 

systemet) 

2,8 dager** 1,6 dager** 72 dager 

DT90 (hele 

systemet) 

76,4 dager** 23,6 dager** - 

CO2 (%) e. 100 d. 1,9/14,7*** (e. 121 d.) 1,9/29*** (e. 121 d.) < 0,1 

Bundne rester e. 100 52,5/50,8*** (e. 121 d.) 18,9/31,3*** (e. 121 12,2 % (e. 91 og 120 

d. 

d.) 

d., 27,5 % e. 360 d.) 

Metab. > 5 % 

maks % innen 100 d. 

M01: 5,0 % e. 59 

dager, i sedimentet. 

M03: 6,1 % e.59 dager, 

i sedimentet. 

M04: 13,9 i vannfasen 

og 21,9 i sedimentet. 

M13: 6,1 % e. 121 


M01: 9,6 % e. 7 


M04: 31,9 % e. 3 

dager i vannfasen. 

M13: 37,2 % e. 121 

dager i vannfasen. 

M42: 8 % e. 59 

dager, i vannfasen. 

M01: 37,8 % i 

sedimentet e. 59 dager. 

77 % e. 240 dager. 

Studiekvalitet 

M42****: 5,8 % e. 121 


Ok Ok 

Referanse 

* 1. orden. 

Brumhard og Oi 2001/2001, B.8.4.3.a) Scholz 2001, B.8.4.3.b) 

** "hockey stick" (bi-phasic kinetics). 

*** Trizolmerket/fenylmerket. 

**** protiokonazol-triazylketon. 

7.1.4 Skjebne i luft 

Fotolyse i luft Ingen opplysninger. 

Nedbrytning i luft Basert på beregninger utført etter Atkinson ligger maksimal kjemisk levetid for 

protiokonazol og M04 på hhv. 3 og 23 timer i luft, forutsatt 12 timers dag og 1,5x10 6 OHradikaler/cm 

3 . På bakgrunn av dette antas det ikke at protiokonazol og M04 vil kunne 

fraktes over store avstander eller akkumulere i luft (Hellpointner 1999 og 2000, 

B.8.6.2.a og b). 

Fordampning Damptrykket er lavt ( 6200 mg/kg kroppsvekt/dag. I 

langtidsstudie med rotte (2-generasjons, sonde) er NOEL (reprod.) satt til 95,6 mg/kg 

kv/dag. Metabolitten M04 er lite akutt giftig for både rotter og mus med LD50 = 

2235 - 3459 mg/kg kv/dag. I langtidsstudie med rotte (2-generasjons, sonde) er NOEL 

(reprod.) satt til 10 mg M04/kg kv/dag, noe som indikerer at kroniske effekter på 

reproduksjonen kan forekomme ved doser > 10 mg M04/kg kv/dag. Toksikologiske data 

indikerer at metabolitten M04 kan ha en hormonhermende effekt, men det er ikke levert 

økotoksikologiske data som gir slike indikasjoner. 

Fugler Protiokonazol er sett å være lite til moderat giftig akutt oralt og i diettstudier. 

LD50/LC50 = 2000-5000 mg/kg, NOEC (diett) = 625-5000 mg/kg. Protiokonazol er sett 

å kunne gi kroniske effekter ved relativt høye doser. NOEC (kronisk) = 700-1000 

mg/kg. Metabolitten M04 er sett å være lite akutt giftig oralt med LD50/LC50 > 2000 

mg/kg. M04 er sett å kunne gi kroniske effekter med NOEC = 173-1250 mg/kg diett. 

Beregnede NOEL-verdier ligger i området 14,8 - 86 mg/kg kv/dag.


Tabell 7.1.5.1: Akutt og kronisk giftighet av protiokonazol og M04 på fugl. 

Testforbindelse Art Studietype LD50 (mg/kg kv/d)/ NOEL (mg/kg kv/d)/ Studie- Referanse 

LC50 (mg/kg diett) NOEC (mg/kg fôr) kvalitet 

Protiokonazol Vaktel (Colinus Akutt oral LD50 > 2000 

- Ok Barfknecht 

virginianus) 

1999, 

B.9.1.1.1 

Protiokonazol Vaktel (Colinus 5 d. diett LC50 > 5000 

NOEC = 625** Ok Barfknecht 

virginianus) 

(beregnet LD50 

2001b, 

>1413) 

B.9.1.2.1a) 

Protiokonazol Stokkand (Anas 5 d. diett LC50 > 5000 

NOEC = 5000 Ok Barfknecht 

platyrhyncus) 

(beregnet LD50 

2001a, 

>2457) 

B.9.1.2.1b) 

Protiokonazol Vaktel (Colinus Reprod., - NOEC ≥ 1000 Ok Frieling 

virginianus) diett, 22 

(beregnet 

2000a, 

uker 

NOEL ≥ 86 

B.9.1.3.a) 

Protiokonazol Stokkand (Anas Reprod., - NOEC = 700*** Ok Frieling 

platyrhyncus) diett, 21 

(beregnet NOEL = 

2000b, 

uker 

78) 

B.9.1.3.b) 

M04 Vaktel (Colinus Akutt oral LD50 > 2000 - Ok Grau 1990b, 

virginianus) 

B.9.1.1.1 

M04 Vaktel (Colinus 5 d. diett LC50 = 4090 

NOEC = 1250* Ok Barfknecht 

virginianus) 

(beregnet LD50 > 297) 

2001c, 

B.9.1.2.1c 

M04 Vaktel (Colinus Reprod., - NOEC = 173**** Ok Barfknecht 

virginianus) diett, 22 


2002, 

uker 

14,8) 

B.9.1.3.c) 

M04 Stokkand (Anas Reprod., - NOEC ≥ 500***** Ok Frey et al. 

platyrhyncus) diett, 20 


2001, 

uker 

63) 

B.9.1.3.d) 

* 1 av 10 individer døde ved dose 2500 mg v.s./kg diett og 7 av 10 individer døde ved 

5000 mg v.s./kg diett. 

** Inflammasjoner i indre organer ble observert i ett individ ved dose på 1250 mg v.s./kg 

føde, i 3 individer ved dose på 2500 mg v.s./kg føde og 6 individer ved 5000 mg v.s./kg. 

*** Basert på statistisk signifikant redusert overlevelse av embryo ved dose på 2000 mg 

v.s./kg. 

**** Basert på redusert 14 dagers overlevelse for kyllinger. 

***** Høyeste dose testet. Ingen statistisk signifikante effekter observert/påvist. 

Bier Protiokonazol er moderat akutt giftig ved oral eksponering og lite akutt giftig ved 

kontakteksponering med LD50 på hhv. >71 og >200 µg/bie. 

Formuleringen JAU 6476 EC250 er moderat akutt giftig ved oral eksponering og lite 

akutt giftig ved kontakteksponering med LD50 på hhv. >48,7 og >200 µg/bie. Det er 

ikke utført forsøk med noen av metabolittene. 

Tabell 7.1.5.2: Giftighet av protiokonazol på bier (Apis melifera). 

Test- 

Varighet Kontakt LD50 Oral LD50 Studieforbindelsekvalitet 

Protiokonazol 48 timer, akutt - > 71,0 µg Ok 

oral 

v.s./bie 

Protiokonazol 48 timer, akutt > 200 µg - 

kontakt v.s./bie 

JAU 6476 48 timer, akutt - >48,7 µg Ok 

EC250 oral 

v.s./bie 

JAU 6476 48 timer, akutt > 200 µg - 

EC250 kontakt v.s./bie 

Referanse 

Wilhelmy 

1999a, 

B.9.4.1.1 

Wilhelmy 

1999b, 

B.9.4.1.2 

Andre jordlevende 

leddyr Virksomt stoff, metabolittene M01 og M04 er ikke sett å gi verken akutte eller 

kroniske effekter på spretthaler eller rovmidden Hypoaspis aculeifer. Se tabell 7.1.5.3.


Tabell 7.1.5.3. Akutt og kroniske effekter av protiokonazol og metabolittene M01 og 

M04 på andre jordlevende leddyr. Effekter av formuleringen JAU 6476 FS100 på 

spretthaler. 

Testforbindelse Art Eksponering EC/LC50 NOEC (mg/kg) Studie- Referanse 

(mg/kg) 

kvalitet 

Protiokonazol Spretthale 

(Folsomia 

candida) 

Protiokonazol Rovmidd 

(Hypoaspis 

aculeifer) 

M04 Spretthale (F. 

candida) 


candida) 


candida) 

28 dager > 64 64 Ok Nienstedt 2002, 

B.9.7a) 

14 dager - 100 (NOAEC) Ok Hoogendoorn 

2000, B.9.7.e) 

28 dager >1000 62,5 Ok Moser & 

Roembke 2001, 

B.9.7.b) 

28 dager > 64 64 Ok Nienstedt & 

Ovent 2001, 

B.9.7.c) 

28 dager > 31,6 31,6 Ok Moser & 

Scheffczyk 

2001, B.9.7.d) 

Meitemark Protiokonazol og metabolittene M01 og M04 er lite akutt giftige med EC50/LC50 > 

1000mg/kg og NOEC = 100-1000 mg/kg. Metabolittene M01 og M04 er sett å gi 

kroniske effekter ved doser over hhv. 100 og 1,0 mg/kg (NOEC). LOECM04 = 3,2 mg/kg. 

LOECM01 = 316 mg/kg. 

Formuleringen JAU 6476 EC250 er lite akutt og kronisk giftig med EC/LC50 = 1000 

mg/kg og NOEC > 1000 mg/kg. En formulering ment for beising, JAU 6476 FS100 

forårsaket ingen påviselige kroniske effekter ved høyeste dose testet (115 kg frø/daa, 

tilsvarende 12,2 g v.s./daa). 

Tabell 7.1.5.4: Akutt og kronisk giftighet av protiokonazol, M01, M04 og formuleringene 

JAU 6476 EC250 og JAU 6476 FS100 på meitemark. 

Testforbindelse Art Eksponering LC50 NOEC Studie- Referanse 

(mg/kg) (mg/kg) kvalitet 

Protiokonazol Eisenia fetida Akutt, 14 dager > 1000 562 Ok Meisner 2000a, 

B.9.6.1.1a) 

M04 Eisenia fetida Akutt, 14 dager > 1000 100 Ok Meisner 2000c, 

B.9.6.1.1b) 

M01 Eisenia fetida Akutt, 14 dager > 1000 1000 Ok Heimbach 

2000a, 

B.9.6.1.1c) 

M04 Eisenia fetida Reprod. 56 - 1,0 

Ok Meisner 2000d, 

dager 

(LOEC: 3,2) 

B.9.6.2.1.a) 

M01 Eisenia fetida Reprod. 56 - 100 

Ok Heimbach 

dager 

(LOEC: 316) 

2000b, 

B.9.6.2.1.b) 

JAU 6476 EC250 Eisenia fetida Akutt, 14 dager 1000 mg/kg 1000 mg/kg Ok Meisner 2000, 

(250 mg (250 mg 

B.9.6.1.2 

v.s./kg) v.s./kg) 

JAU 6476 EC250 Eisenia fetida Reprod. 56 - > 100 g Ok Meisner 

dager 

v.s./daa 

2000b/2002, 

(høyeste dose 

testet) 

B.9.6.2.2.a) 

JAU 6476 FS100 Eisenia fetida Reprod. 56 - > 12,2 g Ok Moser & 

(beising) 

dager 

v.s./daa 

Scheffczyk 2001, 

(høyeste dose 

testet) 

B.9.6.2.2.b) 

I en feltstudie utført i Tyskland ble testruter på 10 x 10 m behandlet med en formulering 

(JAU 6476 EC250) med doser som tilsvarte 20 g v.s./daa. Det ble behandlet tre ganger 

med 2-3 ukers intervaller (14. mai, 29. mai og 19. juni). Fem ulike meitemarkarter ble 

identifisert i testrutene (Lumbricus terrestris, Lumbricus rubellus, Lumbricus castanea, 

Aporrectodea caliginosa og Aporrectodea terrestris longa) og effekten av behandlingen


på disse ble undersøkt. Sju uker etter første behandling kunne man ikke se noen 

signifikant reduksjon i det totale antallet voksne eller juvenile meitemarker, bortsett fra 

hos arten A. caliginosa, hvor man observerte en 46 % reduksjon i antall juvenile 

sammenlignet med kontrollen. 21 uker etter første behandling så man ingen reduksjon i 

antallet av noen arter. Etter 11 måneder så man en generell økning i antall individer og 

biomasse for hele meitemarkpopulasjonen i de behandlete områdene (Lechelt-Kuntze 

2002, B.9.6.2.3). 

Mikroorganismer Etter 28 dagers inkubering ble det ikke observert effekter på respirasjon eller 

nitrogenomsetningen i jord etter behandling med doser som tilsvarte hhv. 20 og 200 

g v.s./daa. Glukose og Lucernegress-pulver ble tilsatt for å stimulere hhv. respirasjonen 

og nitrogenomsetningen (Anderson 1999a, 1999b, B.9.8.1a). 

Etter 42 dagers inkubering ble det ikke observert effekter på nitrogenomsetningen i 

jord etter behandling med en dose som tilsvarte 20 g M04/daa. Lucernegress-pulver ble 

tilsatt for å stimulere nitrogenomsetningen (Anderson 2000, B.9.8.2a). 

Etter 28 dagers inkubering ble det ikke observert signifikante negative effekter på 

nitrogenomsetningen i jord etter behandling med en dose som tilsvarte 100 g 

M04/daa. Lucernegress-pulver ble tilsatt for å stimulere nitrogenomsetningen (Anderson 

2001, B.9.8.1c). 

Etter 28 dagers inkubering ble det ikke observert signifikante negative effekter på 

verken respirasjonen eller nitrogenomsetningen i jord etter behandling med doser 

som tilsvarte 20 og 200 g M01/daa. Glukose og Lucernegress-pulver ble tilsatt for hhv. 

å stimulere karbon- og nitrogenomsetningen (Anderson 2001, B.9.8.1c, d). 

Planter Effekten av teknisk protiokonazol og formuleringen JAU 6476 EC250 ble undersøkt på 

seks tofrøbladete planter og fem enfrøbladete. Plantene ble sprøytet ni ganger med 

teknisk v.s. med doser på 20 - 200 g/daa og fem ganger med JAU 6476 EC250 med 

dosering tilsvarende 20-60 g v.s./daa. Sprøytingene ble utført både før og etter spiring. 

Laveste konsentrasjon som viste ≥ 50 % synlig effekt (hos fire arter) var 100 g v.s./daa 

(EC50 ≤ 100 g v.s./daa) for teknisk protiokonazol. I studien med formuleringen ga 

høyeste konsentrasjon, tilsvarende 60 g v.s./daa, ≥ 50 % synlig effekt hos en art (EC50 

≤ 60 g v.s./daa). Også ved laveste dose testet, 20 g v.s./daa, ble det påvist effekter 

(fytotoksisitet), om enn i mindre grad (≤ 10 %) (Meisner og Kolb 2000, Meisner 2001, 

B.9.9.1). 

Feltstudier I et tysk feltstudie ble "litter bags" med halm brukt for å undersøke effekten av 

protiokonazol på nedbrytningen av organisk materiale. Frø beiset med 

protiokonazolformuleringen JAU 6476 FS100 ble i begynnelsen av mai sådd ut på fire 

testruter på 9 x 10 meter. Man brukte 23,3 kg frø/daa. Frøene var behandlet med 10 g 

v.s./100 kg frø. 32 "litter bags" inneholdende 4 g strå ble gravd 5 cm ned i jorda i hver 

testrute. I tillegg ble testrutene sprøytet med JAU 6476 EC250 (20 g v.s./daa) 3 ganger i 

løpet av juni. Nedbrytningen av halmen ble så undersøkt med jevne mellomrom. For 

detaljer rundt hvordan nedbrytningen ble bestemt, henvises til beskrivelsen av studien i 

DAR'en. Man fant ingen forskjeller mellom nedbrytningen av halm/strå i behandlede og 

ubehandlede testruter. Resultatene fra studien viser videre at protiokonazol ikke fordelte 

seg homogent etter såing (7. mai) av beisede frø. Samme dag, men etter såing målte 

man nivået av protiokonazol i jorda til å være 9,0-32 µg v.s./kg. Metabolitten M04 ble 

ikke påvist på dette tidspunktet. Videre målinger utover sesongen viste store variasjoner 

i nivået av protiokonazol på samme tidspunkter. Man så mindre variasjon i nivåene av 

M04 og gjennomsnittlig konsentrasjon per testrute lå i området 58 - 112 µg v.s./kg med 

en økende tendens med tiden. Disse resultatene indikerer at eksponering for 

protiokonazol og metabolitten M04 vil kunne forekomme i jord (Meisner 2001 og 

Lechelt-Kunze 2002, B.9.7. s. 563). 

7.1.6 Effekt på akvatiske organismer 

Fisk Protiokonazol er akutt giftig for fisk med LC50 = 1,8-6,9 mg/l og NOEC = 0,99-1,7 

mg/l. 

Metabolitten M01 er akutt giftig for fisk med LC50 = 1,8 mg/l og NOEC = 0,3 mg/l.


Metabolitten M04 er moderat akutt giftig til akutt giftig for fisk, med LC50 = 6,6-13,2 

mg/l og NOEC = 2,3-2,4 mg/l. Metabolitten M13 er lite akutt giftig for fisk med LC50 = 

498 mg/l og NOEC = 51,5 mg/l. 

Formuleringen JAU 6476 EC250 er moderat akutt giftig til akutt giftig for fisk, med 

LC50 = 4,0-10,6 mg/l og NOEC = 2,5-3,75 mg/l. 

I en "Early Life Stage" -studie med regnbueørret ble NOEC bestemt til 0,308 mg 

protiokonazol/l, noe som indikerer lav kronisk giftighet. Metabolitten M13 er mindre 

kronisk giftige enn morstoffet med NOEC på 3,2 mg/l. Metabolitten M04 derimot ser ut 

til å være svært kronisk giftig i denne studien med NOEC = 0,0033 mg/l. 

Tabell 7.1.6.1: Akutt og kronisk toksisitet av protiokonazol, metabolitter og 

formuleringen JAU 6476 EC250 på fisk. 

Testforbindelse Art Eksponering LC50 

(mg/l) 

Akutt 

Protiokonazol Regnbueørret 

(Oncorhynchus 

mykiss) 

Protiokonazol Blågjellet solabbor 

(Lepomis 

macrochirus) 

Protiokonazol Karpe (Cyprinus 

carpio) 

NOEC 

(mg/l) 

Studiekvalitet 

Referanse 

96 timer, statisk 1,8 0,99 Ok Dorgerloh 

1999a, 

B.9.2.1.a 

96 timer, statisk 4,6 1,7 Ok Dorgerloh 

1999b, 

B.9.2.1.a 

96 timer, statisk 6,9 1,0 Ok 

Dorgerloh 

2000a, 

B.9.2.1.a 

M04 Regnbueørret 96 timer, statisk 6,6 2,3 Ok Grau 1990a, 

B.9.2.1.a 

M04 Leuciscus idus 96 timer, statisk 13,2 2,4 Ok Grau 1991, 

melanotus 

B.9.2.1.a 

M01 Regnbueørret 96 timer, statisk 1,8 0,3 Ok Dorgerloh og 

Sommer 

2001d, 

B.9.2.1.a 

M13 (1,2,4-triazole) Regnbueørret 96 timer, statisk 498 51,5 Ok Rufli 1983a, 

B.9.2.1.a 

JAU 6476 EC250 Regnbueørret 96 timer, statisk 4,02 2,5 Ok Dorgerloh 

2000a, 

B.9.2.1.b 

JAU 6476 EC250 

Kronisk 

Karpe 96 timer, statisk 10,6 < 3,75 Ok Dorgerloh 

2000c, 

B.9.2.1.b 

Protiokonazol Regnbueørret 97 dager, ELS, - 0,308* Ok Dorgerloh og 

gjennomstrømning 

Sommer 

2001e, 

B.9.2.2.1 

M13 Regnbueørret 28 dager, statisk - 3,2 Ok Dorgerloh og 

Sommer 

2002, 

B.9.2.2.1 

M04 Regnbueørret 97 dager, ELS, - 0,0033** Ok Gries og 

Gjennomstrømning 

Schanne 

2002, 

B.9.2.2.1 

* Basert på statistisk signifikant reduksjon i "oppsvømming" mellom dag 61 og 64 ved 

høyeste konsentrasjon (553 µg/l). Videre så man at "oppsvømmingen" begynte 11 

dager senere ved denne konsentrasjonen enn i kontrollen. 

** Basert på behandlingsrelaterte deformiteter sett ved doser ≥ 7,52 µg/l. 

Biokonsentrering Protiokonazol akkumulerte raskt i blågjellet solabbor (Lepomis macrochirus) med BCF 

for hel fisk på 18,8 (normalisert til 6 % lipidinnhold). Dette indikerer moderat potensial 

for bioakkumulering. Utskillingen i rent vann var relativt rask med halveringstid i hel 

fisk mellom 0,5 og 0,8 dager. Etter 14 dager i rent vann var mellom 91 og 95 % av


radioaktiviteten skilt ut. I denne studien ble også de metabolske reaksjonene for 

protiokonazol undersøkt. For detaljer om dette henvises til DAR'en (Dorgerloh og 

Weber 2001, B.9.2.2.4). 

Protiokonazol-destio (M04) akkumulerte også raskt i blågjellet solabbor (Lepomis 

macrochirus) med BCF for hel fisk på 45 (normalisert til 6 % lipidinnhold). Dette 

indikerer moderat potensial for bioakkumulering. Utskillingen i rent vann var rimelig 

rask med halveringstid i hel fisk mellom 0,4 og 0,5 dager. Etter 14 dager i rent vann var 

mellom 96 og 99 % av radioaktiviteten skilt ut (Dorgerloh et al. 2001, B.9.2.2.4). I et 

vann/sedimentstudie fant man igjen opp mot 32 % av tilsatt radioaktivitet som 

metabolitten M04. Hvordan utskillingen er under slike forhold er ikke undersøkt. 

Invertebrater Protiokonazol er akutt giftig for dafnier med LC50 = 1,3 mg/l og NOEC = 1,0 mg/l. 

Metabolitten M01 er akutt giftig for dafnier med LC50 = 2,8 mg/l og NOEC = 0,7 mg/l. 

Metabolitten M04 er moderat akutt giftig for dafnier, med LC50 > 10mg/l og NOEC = 

5,6 mg/l. Metabolitten M13 er lite akutt giftig for dafnier med LC50 = 900 mg/l og 

NOEC = 320 mg/l. Formuleringen JAU 6476 EC250 er akutt giftig for dafnier med 

LC50 = 2,9 mg/l og NOEC = 1,3 mg/l. 

De kroniske studiene indikerer at både protiokonazol og metabolitten M04 er lite 

giftige for dafnier med NOEC = 0,56-0,1 mg/l. 


formuleringen JAU 6476 EC250 på invertebrater. 

Testforbindelse Art Eksponering EC50 NOEC Studie- Referanse 

Akutt 

(mg/l) (mg/l) kvalitet 

Protiokonazol Daphnia magna 48 timer, statisk 1,3 1,0 Ok Heimbach 1999c, 

B.9.2.1.a 

M04 Daphnia magna 48 timer, statisk > 10 5,6 Ok Heimbach 1990a, 

B.9.2.1.a 

M01 Daphnia magna 48 timer, statisk 2,8 0,7 Ok Dorgerloh og 

Sommer 2001b, 

B.9.2.1.a 

M13 Daphnia magna 24 timer, statisk 900 320 Ok Rufli 1983b, 

B.9.2.1.a 

JAU 6476 EC250 

Kronisk 

Daphnia magna 48 timer, statisk 2,9 1,3 Ok Heimbach 2000, 

B.9.2.1.b 

Protiokonazol Daphnia magna 21 dager, 

- 0,56* Ok Hendel og 

semistatisk 

Sommer 2001, 

B.9.2.2.2 

M04 Daphnia magna 21 dager, 

- 0,1** Ok Dorgerloh og 

semistatisk 

Sommer 2001c, 

B.9.2.2.2 

* Basert på reduksjon i antall avkom. 

** Basert på reduksjon i antall avkom. 

Sedimentlevende 

organismer I et 28-dagers statisk studie ble fjærmygglarver (Chironomus riparius) eksponert for 

følgende nominelle testkonsentrasjoner: 1,14, 2,29, 4,57, 9,14, 18,3 36,6 og 57,1 mg 

protiokonazol/l i et vann/sedimentsystem. NOEC ble bestemt til 9,14 mg/l, selv om 

man ikke kunne påvise effekter ved høyere testkonsentrasjoner. Dette skyldes 

protiokonazols lave vannløselighet og at man pga den ikke fikk bekreftet de høyeste 

testkonsentrasjonene vha målinger (Hendel 2000a, B.9.2.2.3). 

I et 28-dagers statisk studie ble fjærmygglarver (Chironomus riparius) eksponert for 

følgende nominelle testkonsentrasjoner av metabolitten M04: 1, 2, 4, 8, 16 og 32 mg 

M04/l i et vann/sedimentsystem. LOEC ble i studien bestemt til 3,0 mg M04/l (EC5). 

NOEC ble i DAR'en bestemt til 2,0 mg M04/l. NOEC ble bestemt direkte fra 

resultatene og ble ikke utledet statistisk. I denne studien opplevde man at man ved 

høyeste konsentrasjon bare kunne måle 40,3 % av nominell verdi, noe som antakelig 

skyldtes metabolittens lave vannløselighet. Ved de lavere testkonsentrasjonene var de 

målte konsentrasjonene nær de nominelle (Hendel 2000b, B.9.2.2.3).


Vannplanter Ingen opplysninger. Bare krav for herbicider. 

Alger Protiokonazol er giftig for grønnalger med EbC50 og ErC50 på hhv. 1,1 og 2,2 mg/l 

og NOEC = 0,4 mg/l. Metabolitten M04 er ekstremt giftig for grønnalger med EbC50 

= 0,073 mg/l og NOEC = 0,052 mg/l. Metabolitten M01 er giftig for grønnalger, med 

EbC50 = 3,8 mg/l og NOEC = 1,03 mg/l. Metabolitten M13 er moderat giftig for 

grønnalger med EbC50 = 14 mg/l og NOEC = 3,1 mg/l. Formuleringen JAU 6476 

EC250 er moderat giftig for grønnalger med EbC50 = 5,2 mg/l og NOEC = 1,6 mg/l. 


formuleringen JAU 6476 EC250 på alger. 

Testforbindelse Art Eksponering EC50 NOEC (mg/l) Studie- Referanse 

(mg/l) 

kvalitet 

Protiokonazol Grønnalger 

96 timer, statisk ErC50: 2,2 0,4 Ok Dorgerloh 

(Pseudo- 

EbC50: 1,1 

2000b, 

kirchneriella 

subcapitata, tidligere 

Selenastrum 

capricornutum) 

B.9.2.1.a 

M04 Scenedsmus 96 timer, statisk ErC50: 0,052 Ok Heimbach 

subspicatus 

0,55 

1990b, 

EbC50: 

0,073 

B.9.2.1.a 

M01 Grønnalger 

72 timer, statisk ErC50: 3,1 Ok Palmer et al. 

(Pseudo- 

31 

2001, 

kirchneriella 

subcapitata) 

EbC50: 14 

B.9.2.1.a 

JAU 6476 EC250 Grønnalger 

72 timer, statisk ErC50: NOErC: 1,6 Ok Dorgerloh 

(Pseudo- 

12,7 NOEbC: < 

2000b, 

kirchneriella 

subcapitata) 

EbC50: 5,2 1,6 

B.9.2.1.b 

Mikroorganismer Ingen opplysninger. 

Modellsystemer Ingen opplysninger. 

7.2 Metabolitter 

Studier med metabolittene er beskrevet i detalj sammen med virksomt stoff. Nedenfor 

følger et sammendrag av egenskapene til de mest relevante metabolittene (> 5 %). 

Protiokonazol-S-metyl (M01): 

Denne metabolitten er en av hovedmetabolittene fra nedbrytning i jord (maks 14,6 %) 

og vann/sediment (maks 37,8 % i sediment). Halveringstiden av denne metabolitten er 

middels til høy i jord (DT50 = 22 dager i snitt) og bindingen i jord er høy til meget høy 

(Koc = 2556 i snitt). Modellsimuleringer har ikke beregnet denne metabolitten til å få 

PECgw > 0,001 µg/l. Når det gjelder effekter, er det vist at denne metabolitten er opp til 

akutt giftig for spretthaler (EC50 > 31,6 mg/kg ), men lite akutt giftig for meitemark 

(EC50 > 1000 mg/kg). M01 er sett å gi kroniske effekter på meitemark først ved høye 

doser (NOEC = 100 mg/kg). Metabolitten er ikke sett å gi effekter på mikroorganismer. I 

akvatisk miljø er M01 akutt giftig for fisk (LC50 = 1,8 mg/l) og dafnier (EC50 = 2,8 mg/l) 

samt giftig for grønnalger (EbC50 = 3,8 mg/l). 

Protiokonazol-destio (M04): 

Denne metabolitten er en av hovedmetabolittene fra nedbrytning i jord (maks 49,4 % i 

lab, og maks 68 % i felt) og vann/sediment (maks 31,9 % i vannfasen). I et 

fotolyseforsøk utgjorde M04 39 % etter 7 dager. Halveringstiden av også denne 

metabolitten er middels til høy i jord (DT50 = 22 dager i snitt). I felt er forsvinningen 

moderat til middels med gjennomsnittlig halveringstid på 25,8 dager. Bindingen i jord er 

middels til høy (Koc = 575 i snitt). Modellsimuleringer har ikke beregnet denne 

metabolitten til å få PECgw > 0,001 µg/l. Når det gjelder effekter, er det vist at denne


metabolitten er lite akutt giftig for rotter og mus (LD50 = 2235-3459 mg/kg kv/dag) og 

lite akutt giftig for fugl (LD50 > 2000 mg/kg). M04 er sett å kunne gi kroniske effekter 

ved relativt høye doser (NOEC = 173-1250 mg/kg). Metabolitten er akutt giftig for 

spretthaler (EC50 > 64 mg/kg ), men er lite akutt giftig for meitemark (EC50 > 1000 

mg/kg). M04 er sett å gi kroniske effekter på meitemark ved doser > 1,0 mg/kg (NOEC 

= 1,0 mg/kg). Metabolitten er ikke sett å gi effekter på mikroorganismer. I akvatisk miljø 

er M04 moderat akutt giftig til akutt giftig for fisk (LC50 = 6,6-13,2 mg/l) og lite kronisk 

giftig (NOEC = 3,3 mg/l). M04 er moderat akutt giftig for dafnier (EC50 > 10 mg/l) samt 

moderat kronisk giftig (NOEC = 0,1 mg/l). Videre er metabolitten lite kronisk giftig for 

sedimentlevende organismer og ekstremt giftig for grønnalger (EbC50 = 0,073 mg/l). 

1,2,4-triazol (M13): 

Denne metabolitten ser ut til å dannes over 5 % i både en fotolysestudie (maksimalt 12 

%) samt i et vann/sediment-studier (maksimalt 37,2 % i vannfasen og 6,1 % i 

sedimentet etter 121 dager). Effektforsøk viser at M13 er lite akutt giftig (LC/EC50 = 

498-900 mg/l) for fisk og dafnier og lite kronisk giftig (NOEC = 3,2 mg/l) for fisk. M13 er 

moderat giftig for grønnalger (EbC50 = 14 mg/l). 

Protiokonazol-thiazocine (M12): 

Denne metabolitten ble påvist i en fotolysestudie der den maksimalt kom opp i 14 % av 

tilsatt radioaktivitet. Halveringstiden ble beregnet til å ligge mellom 125 og 213 dager 

under søreuropeiske forhold. I en studie der man tar for seg resultatene fra 

vann/sediment-studien (der M12 ikke er påvist…) og setter disse sammen med 

resultatene fra fotolysestudien på protiokonazol ser det ut til at maksimal mengde av 

M12 i overflatevann under naturlige forhold ikke vil overstige 1 %. Det foreligger ingen 

effektforsøk med denne metabolitten. 

Protiokonazol-triazylketon (M42): 

Denne metabolitten er kun påvist i mengder > 5 % i et vann-/sediment-studie 

(maksimalt 85 i vannfasen). Flere data på denne metabolitten foreligger ikke. 

7.3 Formuleringsstoffer 

Ingen av formuleringsstoffene har merking i Stofflista. Ingen av formuleringsstoffene er 

giftige for testede akvatiske organismer eller mikroorganismer. 

7.4 Proline EC 250 

Effekt på terrestriske organismer 

Fugl Ingen opplysninger. 

Pollinerende 

insekter JAU 6476 EC250 er moderat akutt giftig ved oral eksponering og lite akutt giftig ved 

kontakteksponering med LD50 på hhv. >48,7 og >200 µg/bie. Se tabell 7.1.5.2. 

Leddyr Det er utført forsøk med formuleringene JAU 6476 EC250 og JAU 6476 FS100 

(beiseformulering). I lab. -studier med glassplater er det sett effekter over 50 % i forhold 

til kontroller, men i utvidete lab. -studier, som er utført under mer naturlige betingelser, 

ser man ingen effekter over denne grensen. Studiene er oppsummert i Tabell 7.4.1. 

Tabell 7.4.1.: Effekten av formuleringene JAU 6476 EC250 og JAU 6476 FS100 

(beisemiddel) på ulike leddyr ved relevante doseringer. 

Type test Art Stadium Endepunkt Dose a 

Effekt 

Studie- Referanse 

(g v.s./ 

daa) 

(%) 

kval. 

Lab. test, Rovmidd 

Protonymfer Dødelighet: 2,0 52,9 

Ok Bruhnke, 

glassplate (Typhlodromus pyri) 

(korrigert) 

2001 

Reprod.: 

(% avkom 

/hunn i forh. 

til kontroll) 

1,1 

81 (19 % 

reduksjon)



Utvidet lab. test, 

bladoverflater 



Lab. test, 

glassplate 



Lab. test, 

glassplate 

Lab. test, 

glassplate 

Lab. test, fuktig 

kvartssand 

Utvidet lab. 

studie, 

behandlede 

hvetefrø gravd 

Rovmidd 

(Typhlodromus pyri) 

Rovmidd 

(Typhlodromus pyri) 

Snylteveps 

(Aphidius 

rhopalospihi) 

Snylteveps 

(Aphidius 

rhopalosiphi) 

Marihøne 

(Coccinella 

septempunctata) 

Gulløye 

(Chrysoperla 

carnea) 

Løpebille (Poecilus 

cupreus) 

Løpebille (Poecilus 

cupreus) 

Protonymfer Dødelighet: 

(korrigert) 

Reprod.: 

(% avkom 

/hunn i forh. 

til kontroll) 

Protonymfer Dødelighet: 

(korrigert) 

Reprod.: 

(% avkom 

/hunn i forh. 

til kontroll) 

Voksne Dødelighet: 

(korrigert) 

Reprod.: 

(% mummies 

/hunn i forh. 

til kontroll) 


(korrigert) 

Reprod.: 

(% mummies 

/hunn i forh. 

til kontroll) 

Larver Dødelighet: 

(korrigert) 

Reprod.: 

(klekkede 

larver/hunn i 

forhold til 

kontroll (147 

stk)) 

Larver Dødelighet: 

(korrigert) 

Fruktbarhet: 

(ant. egg/ 

hunn /dag, % 

av kontroll) 

Fertilitet: 

(klekkerate, 

% av kontroll) 


Ant. bytte/ 

pupper 

fortært: 


Fødeinntak: 

(g v.s./ 

daa) 

10 

15,7 

24,5 

10 

15,7 

24,5 

30 

30 

8,4 

11,2 

15,0 

20,0 

8,4 

11,2 

15,0 

11,5 

30,0 

11,5 

30 

9,75 

18,0 

37,5 

9,75 

18,0 

20 

20 

20 

40 

40 

2,25 c 

2,25 

Effekt 

(%) 

-2,3 

1,5 

9,1 

86 (14 % 

reduksjon) 

91 (9 % 

reduksjon) 

53 (47 % 

reduksjon) 

14,5 (7 DAE b ) 

6,4 (15 DAE) 

7,4 (7 DAE) 

9,9 (15 DAE) 

13,3 

33,3 

33,3 

96,7 

64 (36 % red.) 

56 (44 % red.) 

47 (53 % red) 

0 

5 

90 (10 % red.) 

81 (19 % red.) 

25,4 

30,7 

73,7 

84 

549 

15,2 

91,4 (8,6 % 

reduksjon) 

105,1 (5,1 % 

økning) 

0 

0,359 (kontroll: 

0,344) 

0 

91-94 (dvs. 6-9 

% reduksjon i 

fødeinntaket) 

Studiekval. 

Referanse 

Ok Gossmann 

2001a 

Ok Gossmann 

2001b 

Ok Dechert, 

2000 

Ok Roehlig 

2002 

Ok Maus 

2000a 

Ok Drexler 

2001a 

Ok| Maus 

2000b 

Maus 2002



ned i nat. jord 

Lab. test, fuktig 

kvartssand 

Utvidet lab. 

studie, 

behandlede 



Utvidet lab. 

studie, 

behandlede 



Utvidet lab. 

studie, 

behandlede 



JAU 6476 

FS100 

JAU 6476 

FS100 

Rovbille (Aleochara 

bilineata) 


bilineata) 


bilineata) 

Ulveedderkopp 

(Pardosa spp.) 

Spretthale (F. 

candida) 

Spretthale (F. 

candida) 

Voksne Reduksjon i 

reproduksjon 

i forhold til 

kontrollen: 


reproduksjon 

i forhold til 

kontrollen: 


reproduksjon 

i forhold til 

kontrollen: 


Eksponering: 

28 dager 

Eksponering: 

28 dager 

Fødeinntak: 

(g v.s./ 

daa) 

4,2 

40 

1,9 d 

1,9 d 

2,2 f 

Effekt 

(%) 

2,5 

9,9 

92,4 (7,6 % 

reduksjon) 

88,8 (11,2 % 

reduksjon) 

-3,1 

118 (18 % 

økning relatert 

til kontrollen) 

NOEC - NOEC: 23 kg 

frø/daa (2,4 g 

v.s. / daa) g 

NOEC - NOEC: 115 kg 

frø/daa (11,2 g 

v.s./daa) h 

Studiekval. 

Referanse 

Ok Drexler 

2001b 

Ikke ok | 

Drexler 

2002a 

Ok Drexler 

2002b 

Ok Bruhnke 

2000 

Ok Moser 

2001, 

B.9.7. s. 

562 

Ok Moser & 

Scheffczyk 

2002, 

B.9.7. s. 

563 

a De mest relevante dosene som er testet er tatt med. 

b DAE - Days After Exposure. 

c Beisede frø, behandlet med 9,77 g v.s./100 kg frø. Såmengde: 23 kg/daa. 

d Beisede frø, behandlet med 9,77 g v.s./100 kg frø. Såmengde: 19,8 kg/daa. 

e Toksisk kontroll/referanse resulterte i bare 4,3 % redusert reproduksjonskapasitet. I 

henhold til kvalitetskriteriene skal dette være ≥ 50 %. 

f Beisede frø, behandlet med 8,77 g v.s./100 kg frø. Såmengde: 25,6 kg/daa. 

g Signifikante effekter på antall juvenile observert ved doser tilsvarende 4,9, 9,7 og 24,4 

g v.s./daa. 

h Høyeste dose, ga ingen signifikante effekter på verken dødelighet eller antall juvenile. 

Meitemark Formuleringen JAU 6476 EC250 er lite akutt og kronisk giftig med EC/LC50 = 1000 

mg/kg og NOEC > 1000 mg/kg. En formulering ment for beising, JAU 6476 FS100, 

forårsaket ingen påviselige kroniske effekter ved høyeste dose testet (115 kg frø/daa, 

tilsvarende 12,2 g v.s./daa). Se tabell 7.1.5.5. 

Mikroorganismer Ingen opplysninger. 

Effekt på akvatiske organismer 

Fisk Formuleringen JAU 6476 EC250 er moderat akutt giftig til akutt giftig for fisk, med LC50 

= 4,0-10,6 mg/l og NOEC = 2,5-3,75 mg/l. Se tabell 7.1.6.1. 

Invertebrater Formuleringen JAU 6476 EC250 er akutt giftig for dafnier med LC50 = 2,9 mg/l og 

NOEC = 1,3 mg/l. Se tabell 7.1.6.2. 

Vannplanter Ingen opplysninger. 

Alger Formuleringen JAU 6476 EC250 er moderat giftig for grønnalger med EbC50 = 5,2 mg/l 

og NOEC = 1,6 mg/l. Se tabell 7.1.6.3. 

Modellsystemer Ingen opplysninger.


7.5 Eksponering (miljø) 

7.5.1 Skjebne i miljøet 

Jord Den aerobe primærnedbrytingen av protiokonazol er høy til meget høy med 

halveringstider mellom 0,07 og 1,3 dager, med gjennomsnitt på 0,6 dager. DT90 = 1-78 

dager. Halveringstidene ved 10 °C er beregnet til å ligge mellom 0,2 og 2,8 dager, med 

gjennomsnitt 1,3 dager. Den gradvise forsvinningen av protiokonazol i feltstudier fra 

Tyskland, Storbritannia, Frankrike og Italia er høy med halveringstider på 1,3-2,8 dager. 

DT90 = 4-9 dager. Normalisert til 20 °C er tallene noe lavere. Primærnedbrytning av 

metabolitten M01 er middels til høy med halveringstider på 6-46 dager med 

gjennomsnitt på 22 dager. DT90 = 20-153 dager. Halveringstiden ved 10 °C er beregnet 

til å ligge mellom 13 og 101 dager, med gjennomsnitt på 48 dager. Primærnedbrytning 

av metabolitten M04 er også middels til høy med halveringstider på 7-46 dager med 

gjennomsnitt på 22 dager. DT90 = 23-113 dager. Halveringstiden ved 10 °C er beregnet 

til å ligge mellom 15 og 75 dager med gjennomsnitt på 49 dager. Faren for 

akkumulering av virksomt stoff og metabolitter i jord anses å være liten. 

Fotolyse (dersom dette er viktig): Ved å sammenligne med kontrollene (inkubert i 

mørke) ser ikke fotolyse ut til å være en viktig nedbrytningsvei for protiokonazol med 

halveringstider på 4,1-22,9 dager avhengig av beregningsmetode. 

Relevante metabolitter: Metabolittene M01 og M04 er sett å kunne gi effekter på 

vannlevende organismer. M04 er den eneste av disse to metabolittene som er påvist i 

vannfasen i mengder som tilsvarte 32 % av tilført radioaktivitet. 

PIEC (predicted initial environmental concentration) i jord ved tilførsel av 20,1 g 

virksomt stoff/daa blir 0,13 mg/kg (50 % plantedekke). 

Grunnvann Vannløseligheten er lav og adsorpsjonen i jord er høy for protiokonazol. Adsorpsjonen 

av M01 er høy til meget høy, mens den for M04 er middels til høy. GUS: -0,17 (virksomt 

stoff). GUS = 1,67 og 0,8 for hhv. M04 og M01. Faren for utlekking til grunnvann av 

virksomt stoff og evt. relevante metabolitter anses å være liten. Også 

modellsimuleringer gir de samme indikasjonene. 

Vann/sediment Primærnedbrytingen av protiokonazol er høy under aerobe forhold. DT50: 1,6- 2,8 

dager (hele systemet), gjennomsnittlig 2,2 dager. DT90: 23,6-76,4 dager, 

gjennomsnittlig: 50 dager. Også under anaerobe forhold er primærnedbrytningen høy 

med DT50 = 2,5 dager i vann. Halveringstiden i hele systemet er på 72 dager og 

indikerer at nedbrytningen i sedimentet går langsommere enn i vann under anaerobe 

forhold. Protiokonazol/metabolittene går relativt raskt fra vannfasen til sedimentfasen da 

man i vannfasen allerede etter 7 dager bare kan påvise mellom 1,7 og 7,1 % av tilsatt 

radioaktivitet som virksomt stoff. På bakgrunn av nedbrytningsdata anses 

sannsynligheten for akkumulering i sedimentet å være liten under aerobe forhold, men 

noe høyere under anaerobe forhold. 

Avdrift: Realistisk belastning av vannforekomster som følge av sprøyteavdrift kan 

beregnes ved hjelp av Rautmann et al. (2001). Forventet konsentrasjon i vann, PIEC vil 

være avhengig av den sikkerhetssonen som evt. benyttes. PIEC er beregnet på 

bakgrunn av høyeste anbefalte dosering i korn (20,1 g v.s./daa). 

Sikkerhetssone, PIEC, µg/l 

meter Korn 

1 1,9 

5 0,4 

10 0,2 

20 0,10 

30 0,07 

Overflateavrenning: Tall fra svensk vurdering: Protiokonazol, PECsw 1,59 µg/l (1 

meters buffersone), 0,32 µg/l (5 meters buffersone). M04, PECsw 0,51 µg/l (1 meters 

buffersone), 0,1 µg/l (5 meters buffersone).


7.5.2 Organismer 

Terrestrisk miljø 

Fugl og pattedyr Innleverte studier indikerer at den akutte giftigheten av protiokonazol på fugl er så lav at 

den akutte eksponeringen ikke kan anses som problematisk. Den aerobe nedbrytningen 

av protiokonazol er rask og metabolitten M04 dannes i til dels betydelige mengder. 

Denne metabolitten er lite akutt giftig for fugl og pattedyr, men er vist å kunne gi effekter 

i langtidsstudier. TER er derfor beregnet i forhold til disse studiene for herbivor fugl, 

insektivor fugl, herbivor pattdyr og insektivor pattedyr. For fugl ligger TER under EUs 

grenseverdi for begge scenarier. Også for små herbivore pattedyr ligger TER under den 

fastsatte grensverdien. 

Stoff Art Kultur Tidsskala 

Fugl 

M04 Stor 

herbivor 

fugl 

M04 Insektivor 

fugl 

Pattedyr 

M04 Lite 

herbivor 

pattedyr 

M04 Insektivor 

pattedyr 

FIR/ 

kroppsvekt 

RUD dose 

g/daa 

(70%)* 

MAF Ftwa ETE 

(=PIEC) 

LD50, 

LC50 

eller 

NOEL 

(mg/kg) 

TER TER, 

trigger 

Korn Langtids 0,44 76 13,7 1,4 0,53 3,4 14,8 4,4 5 

Korn Langtids 1,04 29 13,7 1 1 4,1 14,8 3,6 5 

Korn Langtids 1,39 76 13,7 1,4 0,53 10,7 10 0,9 5 

Korn Langtids 0,63 5,1 13,7 1 1 0,4 10 22,7 5 

* Ikke korrigert for molvekt. 

Bier Oral LD50 = 71 µg v.s./bie og kontakt LD50 = 200 µg v.s./bie. Farekvotienter for oral- og 

kontakteksponering er henholdsvis 0,3 og 0,1. Dette er under EUs grense på 50, og 

anses derfor å være uproblematisk. 

Basert på data fra forsøk med formuleringen JAU 6476 EC250 der oral LD50 = 48,7 µg 

v.s./bie og kontakt LD50 = 200 µg v.s./bie får vi at farekvotientene for oral- og 

kontakteksponering blir henholdsvis 0,4 og 0,1. Dette er under EUs grense på 50, og 

anses derfor å være uproblematisk. 

Leddyr I laboratoriestudier på glassplater er giftigheten av de testede preparatene høy for 

leddyr og man ser effekter > 50 % ved relevante doser. I utvidete studier der forholdene 

er mer realistiske ser man ikke effekter over grensen ved relevante doser. 

Eksponeringen under naturlige forhold antas derfor å være akseptabel ved de aktuelle 

dosene. 

Meitemark Den akutte giftigheten av protiokonazol på meitemark er lav med LC50 > 1000 mg/kg 

jord. TER for akutt eksponering av virksomt stoff er beregnet til å være 7692, basert på 

PIEC = 0,13 mg/kg jord (50 % plantedekke). Dette er langt over EUs grense på 10, og 

eksponeringen anses derfor å være uproblematisk/problematisk. Det er ikke utført 

kroniske forsøk med virksomt stoff, men pga. den raske nedbrytningen er det utført 

kroniske forsøk med metabolittene M01 og M04. M04 er den giftigste metabolitten samt 

den som påvises i høyeste mengder i jord (opp til 68 % av AR i felt). M04 er lite akutt 

giftig med LC50 > 100 mg/kg jord og den akutte eksponering anses ikke å være noe 

problem. I et kronisk studie er NOEC relativt lav med 1,0 mg/kg jord. TER for kronisk 

eksponering av denne metabolitten er beregnet til å være 7, basert på en PIEC = 0,15 

mg/kg jord (50 % plantedekke). Dette er over grensen på 5, og også den kroniske 

eksponeringen for denne metabolitten anses som uproblematisk. Beregner man med 

såkalt "time weighted average" får man at kronisk TER = NOEC/PECtwa = 1,0/0,07 = 

14,3, altså enda høyere verdi.


Akvatisk miljø 

Fisk I TER-beregningene er det tatt utgangspunkt i den laveste akutte LC50-verdien for 

virksomt stoff for fisk (LC50: 1,8 mg/l). Ingen av de testede metabolittene har høyere 

akutt giftighet enn virksomt stoff og beregninger utføres ikke på disse. 

Sikkerhetssone, TER, akutt giftighet for fisk 

meter Korn 

1 970 

5 4713 

10 9264 

20 17910 

30 26866 

EU har satt en grense for TER på 100, og stoffer/preparater med verdier under dette 

skal i utgangspunktet ikke godkjennes. Selv uten sikkerhetssone vil TER i dette tilfellet 

være over EUs grense, og eksponeringen anses derfor å være uproblematisk. 

Invertebrater I TER-beregningene er det tatt utgangspunkt i den laveste akutt EC50-verdien for 

virksomt stoff for invertebrater (EC50: 1,3 mg/l). Ingen av de testede metabolittene har 

høyere akutt giftighet enn virksomt stoff og beregninger utføres ikke på disse. 

TER, akutt giftighet for 

Sikkerhetssone, akvatiske invertebrater 

meter Korn 

1 701 

5 3404 

10 6691 

20 12935 

30 19403 

EU har satt en grense for TER på 100, og stoffer/preparater med verdier under dette 

skal i utgangspunktet ikke godkjennes. Selv uten sikkerhetssone vil TER i dette tilfellet 

være over EUs grense, og eksponeringen anses derfor å være uproblematisk. 

Alger I TER-beregningene er det både tatt utgangspunkt i den laveste EC50-verdien for 

virksomt stoff og metabolitten M04 for alger (EbC50 hhv. 1,1 mg/l og 0,073 mg/l). Ved 

beregning av TER for M04, er det tatt utgangspunkt i høyeste fraksjon som er observert 

av denne metabolitten i jord (68 % i feltstudie). Dette gir en maksdose på 13,7 g/daa av 

denne metabolitten og blir "worst case". 

TER, giftighet TER, giftighet M04 alge 

Sikkerhetssone, 

protiokonazol alge 

meter Korn 

1 593 58 

5 2880 280 

10 5661 551 

20 10945 1066 

30 16418 1599 

EU har satt en grense for TER på 10, og stoffer/preparater med verdier under dette skal 

i utgangspunktet ikke godkjennes. Selv uten sikkerhetssone vil TER i disse tilfellene 

være over EUs grense, og eksponeringen anses derfor å være uproblematisk både når 

det gjelder virksomt stoff og metabolitten M04. 

Biokonsentrering BCF = 18,8. Rask utskillelse, DT50 = 0,5-0,8 dager. Etter 14 dager var mellom 91 og 95 

% av radioaktiviteten skilt ut. Potensialet for bioakkumulering vurderes å være moderat. 

M04 akkumulerte også raskt i blågjellet solabbor (Lepomis macrochirus) med BCF for 

hel fisk på 45. Dette indikerer moderat potensial for bioakkumulering. Utskillingen i rent 

vann var rask med halveringstid i hel fisk mellom 0,4 og 0,5 dager. Etter 14 dager i rent 

vann var mellom 96 og 99 % av radioaktiviteten skilt ut.


8. Dokumentasjonens kvalitet 

Toksikologi Den foreliggende dokumentasjon er tilstrekkelig til å foreta en toksikologisk vurdering av 

virksomt stoff og preparatet. 

Rester Den foreliggende dokumentasjon er tilstrekkelig til å foreta en vurdering på rester i 

spiselig produkt. 

Økotoksikologi Den foreliggende dokumentasjon er tilstrekkelig til å foreta en økotoksikologisk 

vurdering av virksomt stoff og preparat. 

Dokumentasjonsmangler 

Følgende dokumentasjon mangler for å kunne foreta en fullstendig vurdering av 

preparatets egenskaper og eksponering, eller er ikke innlevert til norske myndigheter: 

Virksomt stoff: 

Effekten av metabolitten M04 på bier. 

Effekten av metabolitten M01 på sedimentlevende organismer. 

Referanser 

Rapporter fra andre lands myndigheter (vedlegges til ekspertene i VKM men vil ikke 

publiseres av oss). Følgende vedlegg sendes alle ekspertene i VKM Faggruppe 2: 

F1: Fullstendig sammensetning av preparatet og formuleringsstoffenes egenskaper 

(konfidensielt, vedlegges til ekspertene i VKM) 

F2: Grunnlag for beregning av miljøavgift 

F3: Foreløpig klassifisering og merking 

Følgende vedlegg sendes til ekspertene innen henholdsvis toksikologi og 

økotoksikologi: 

T1: Draft Assessment Report (DAR) fra UK på virksomt stoff 

T2: Draft Assessment Report (DAR) fra Uk på toksikologsik relevant metabolitt M04 

T3. Determination of exposure to JAU 6476 and JAU 6476-desthio (SXX 0665) during 

mixing/loading and application of JAU 6476 in cereals (Maasfeld, W., 2002) 

T4: ARfD guidance document revisjon 06 

T5: AOEL guidance document revisjon 09 

T6: Opinion of the Scientiffic Panel on Plant health, Plant protection products and their 

Residues on a request from the Commission on the Guidance Document for the 

establishment of acceptable operator exposure levels (AOELs) [adopted on 06 

April 2006] 

Ø1: Prothiconazole (JAU 6476), Addendum 1 to the Report and Proposed Decision of 

the UK made to the European Commission under Article 8 (1 of 91/414/EEC), 

Environmental Fate and Behaviour, October 2005. 

Ø2: Prothiconazole (JAU 6476), Addendum 2 to the Report and Proposed Decision of 

the UK made to the European Commission under Article 8 (1 of 91/414/EEC), 

Ecotoxicology, October 2005. 

Ø3: Prothioconazole (JAU 6476), Complete List of Endpoints, Revision 2 July 2006 

Ø4: KEMI, Bäkempningsmedelsavdelningen, PM inför beslut, Proline EC250, 

15.02.2005. 

Andre referanser: 

• ECPA 1995. Estimation of Initial Exposure for Environmental Safety/Risk 

Assessment of Pesticides. ECPA Position Paper, January 1995. European 

Crop Protection Association. 

• Rautmann et al. 2001. New basic drift values in the authorization procedure for 

plant protection products. Mitt. Biol. Bundesanst. Land- Forstwirtsch. 383, 2001.

Plantevernmidler. Rapport 2007. Proline EC 250 - Mattilsynet

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?