Jaarboek no. 89. 2010/2011 - Koninklijke Maatschappij voor ...

zingen in de code aanwezig die aangeven hoe het
gen moet worden afgelezen. Daarin wordt gereguleerd
hoeveel eiwit er moet worden aangemaakt en
onder welke omstandigheden dat moet gebeuren.
Veel aanwijzingen in onze code hebben dus betrekking
op het functioneren van veraf gelegen genen.
Het belang van die aanwijzing ontdek je pas als het
functioneren van de cel onder druk komt te staan.
Als bijvoorbeeld een weefsel schade oploopt, moet
er een groepje genen worden aangespoord in de cel
tot het aanmaken van eiwitten die de schade repareren
en die in het dagelijks leven niet erg actief zijn.
Risico-allelen en afwijkingen
in het humane genoom
De medische genetica die zich bezighoudt met
het opsporen van erfelijke afwijkingen heeft een
zeer belangrijk wapen in handen gekregen toen
de DNA base volgorde van het menselijk genoom
in kaart werd gebracht. Van veel erfelijke ziekten
zijn inmiddels de exacte aard en de plaats van het
defecte gen bekend. Bij monogene aandoeningen,
veroorzaakt door afwijkingen in een specifiek
gen, worden veel dragers van de afwijking ziek. Zo
wordt het syndroom van Werner veroorzaakt door
mutaties in het DNA-helicase gen op chromosoom
8. Risico-allelen zijn erfelijke variaties met een minder
groot effect. Voor dragers van risico-allelen voor
hart- en vaatziekten, kanker en diabetes is het verhoogde
ziekterisico ook afhankelijk van omgeving
en leefstijl (roken, alcohol, gezonde voeding). In de
afgelopen jaren werden veel zogenaamde genoom
scans verricht om risico-allelen voor bevolkingsziekten
op te sporen. In zo’n scan wordt met behulp van
genetische merkers het DNA van een groep patiënten
(‘cases’) vergeleken met dat van gezonde mensen
(controles). Als een variant van een genetische
merker significant vaker voorkomt in de cases dan
in de controles, dan is de merker geassocieerd met
het risico op de ziekte. Dragers, die het risico-allel in
hun genoom meedragen, hebben dan meer kans de
ziekte te ontwikkelen tijdens hun leven dan niet-dragers.
De genoom scan kan dan een indicatie geven
over welke genen in het genoom mogelijk bijdragen
aan een ziekte. Zo hebben we aangetoond dat dra-
Natuurkundige voordrachten I Nieuwe reeks 89
Genetica en genoomonderzoek naar veroudering
gers van een bepaalde variant in het gen DIO2 meer
risico hebben op het ontwikkelen van artrose. Het
gen beïnvloedt de rol van het schildklier-hormoon
in kraakbeencellen. Door het genetisch onderzoek
ontstonden er nieuwe hypothese over de mechanismen
die het ontstaan van artrose beïnvloeden.
De genetische puzzel voor een lang leven
Bij de zoektocht naar de genetische oorzaak van een
lang leven hebben we eerst bekeken of het soms
zo is dat het genoom van hoogbejaarden wellicht
minder risico-allelen voor veelvoorkomende ziekten
bevat. Worden de mensen oud omdat ze weinig
ongunstige erfelijke varianten hebben? We onderzochten
30 risico-allelen die geassocieerd zijn met
een mild verhoogd risico op kanker, hart en vaatziekten
en diabetes. 10 Omdat mensen hun erfelijk materiaal
in tweevoud hebben, kunnen ze maximaal zestig
van de onderzochte varianten dragen. De ouderen
hadden gemiddeld evenveel risicovarianten als de
jongeren: 27. Onder de mensen met veel risicovarianten
(het aantal liep op tot 37) was het aandeel
ouderen even groot als onder de mensen met weinig
risicovarianten (het minimum was 18). Of we nu
hoogbejaarden uit de langlevende families onderzochten
of een meer gemiddelde groep ouderen,
zoals deelnemers aan de Leiden 85 Plus Studie, het
resultaat was hetzelfde. Als mensen oud worden, is
dat dus niet omdat ze minder van dit type erfelijke
risicovarianten hebben dan anderen. Met de kennis
van nu concluderen we dat het aantal veelvoorkomende
risicovarianten dat iemand draagt, geen
voorspeller is van de levensverwachting: mensen
met veel risicovarianten kunnen heel oud worden.
Vervolgens werd een genoom scan verricht in de
Leiden Lang Leven Studie om gunstige erfelijke varianten,
die bijdragen aan langlevendheid, op te sporen.
Uit dit onderzoek bleek dat met name één gen
een grote invloed heeft op de levensverwachting:
het APOE gen. 11 Dat gen was een oude bekende in
het verouderingsonderzoek: het beïnvloedt het vetmetabolisme,
de cognitie en het risico op dementie,
de immuunrespons en het insuline/IGF-1 metabolisme.
Om nieuwe beschermende genen te vinden
wordt momenteel door het LUMC een grotere studie
45