MAGMA 3-2017
THEMA WETENSCHAPPELIJK LEIDERSCHAP VAN KONINKLIJK GEMISTE DIAGNOSE NAAR KONINKLIJKE ONDERSCHEIDING Zeldzame ziektebeelden verdienen disruptieve wetenschapper Op 30 juni sprak Chris Mulder zijn afscheidsrede uit, waarin hij terugblikte op een indrukwekkende carrière van ruim veertig jaar in de geneeskunde. MAGMA heeft mij gevraagd Chris’ verdiensten op het gebied van coeliakie te benoemen. Ik neem u graag mee op een korte reis door PubMed. Carrières beginnen niet zelden door toeval. Begin jaren ’80 lag de zoon van een eminent persoon met inflammatoir darmlijden in het Academisch Ziekenhuis te Leiden. Hij bleek ook coeliakie te hebben, maar zoals Chris graag memoreert: “Ik had die diagnose koninklijk gemist.” Zijn opleider Karel Haex had in 1955 de eerste volwassen patiënt met de combinatie colitis ulcerosa en coeliakie beschreven in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG). Zijn jonge assistent moest ‘als straf’ een case-report schrijven (Coeliac disease and ulcerative colitis; a diagnostic pitfall; NTvG 1983) en een presentatie houden bij de Nederlandse Coeliakie Vereniging over de onderdiagnostiek van coeliakie. Daarmee was zijn lot bezegeld: Chris werd ‘expert’. En hoe! De 35 jaar die volgden, leidden tot 200 wetenschappelijke publicaties over coeliakie. Vraagtekens Dat het veld destijds volledig open lag, blijkt wel uit de vele publicaties die eindigden met een vraagteken. Zoals: Do you also consider celiac disease in iron-deficiency anemia? (NTvG, mei 1990), Gluten as food additive in the Netherlands: cheese forbidden for celiac patients? (NTvG 1997), en deze met de prozaïsche titel: Gluten as food additive in The Netherlands; Snowhite’s apple? (NTvG 1992). Overigens kon ik dit artikel op geen enkele wijze terugvinden in de annalen van het NTvG. Begin jaren ’80 werd coeliakie nog als een zeldzame ziekte beschouwd. Men ging uit van een prevalentie van 5 per 100.000. In 1997 kwam men al op een prevalentie van 17 per 100.000 (J Ped Gastroenterol & Nutr 1997). Twee jaar later liet een studie onder bloeddonoren een seroprevalentie zien van 3 per 1.000 (Scand J Gastroenterol. 1999), bijna 20 keer hoger dan de inventarisatie twee jaar eerder. Het leverde veel vragen op over nut en noodzaak van screening (Do we have to screen the general population for coeliac disease instead of only patients with so-called associated diseases? – Dig Dis Sci 2000) en diagnostiek bij eerstegraads familieleden (Should relatives of coeliacs with mild clinical complaints undergo a smallbowel biopsy despite negative serology? – Eur J Gastroenterol Hepatol 2000). De vragen omtrent bevolkingsonderzoek zijn overigens nog altijd actueel. When is a coeliac a coeliac? Chris schreef er al over in 1998. De frase is een running gag, waarmee wij Chris graag parodiëren. De vraag is er niet minder serieus om: wekelijks komen er patiënten waarbij de diagnose van deze ‘eenvoudige’ ziekte niet eenduidig is. Recent is ook nog eens overduidelijk aangetoond dat coeliakie niet alleen een kinderziekte is: twee derde krijgt de diagnose op volwassen leeftijd (Celiac Disease in The Netherlands: Demographic Data of Members of the Dutch Celiac Society – J Gastrointestin Liver Dis, 2016). Om de verdiensten van Willem-Karel Dicke levend te houden, zorgde Chris dat diens proefschrift begin jaren ’90 werd herdrukt en ruim verspreid in MDL Nederland. Dankzij Chris’ contact met Dicke’s familie kon hij ook de hardnekkige mythe ontkrachten dat Dicke tijdens de hongerwinter op het idee zou zijn gekomen dat tarwe verantwoordelijk was voor de symptomen van coeliakie. Dicke bleek dit al jaren vóór de oorlog te hebben ingezien dankzij zijn kritische observaties van een jonge moeder (Gut 1993). In de jaren ’90 werd met de suikerabsorptietest veel onderzoek gedaan naar de rol van darmpermeabiliteit. Vijftien jaar later kreeg dit onderwerp hernieuwde belangstelling dankzij genetisch onderzoek samen met Cisca Wijmenga, met als resultaat een groot aantal gemeenschappelijke publicaties over de complexe genetische gevoeligheid voor coeliakie. Glutensensitiviteit Hoeveel gluten eten we in Nederland eigenlijk? Chris zocht ook dat uit: 13 gram per dag (Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997). Door veranderde eetgewoonten is dit getal inmiddels ongetwijfeld hoger, hoewel een deel van de bevolking geen gluten meer eet omdat het klachten geeft of ongezond zou zijn. Ook hier zijn er vooralsnog meer vragen dan antwoorden (Glutensensitiviteit: hype of nieuwe epidemie? – NTvG 2013). MAGMA 114
Een internationale groep experts buigt zich over deze fenomenologie en stelt er richtlijnen voor op (Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria – Nutrients 2015). Benigne, premaligne of maligne Misschien wel Chris’ grootste verdienste ligt in de diagnostiek en behandeling van premaligne en maligne complicaties van coeliakie. Een cruciale bijdrage was het onderscheid tussen benigne en premaligne vormen van refractaire coeliakie en de verschillen in therapeutische benadering (Scand J Gastroenterol 2000). Eind jaren ’90 begon hij met de experimentele behandeling van patiënten met refractaire coeliakie. Aanvankelijke behandelingen met cyclosporine, IL-10, azathioprine en budesonide leidden niet tot het gewenste klinische effect. In die tijd deed Chris in Arnhem ook onderzoek naar de immunofenotypering van patiënten met refractaire coeliakie met behulp van flowcytometrie op biopten, studies die hij na zijn komst naar het VUmc voortzette met Mary von Blomberg, Hetty Bontkes en Marco Schreurs. Het leidde tot definiëring van de gouden standaard voor de diagnostiek van refractaire coeliakie type I en II. Veelal zonder pilotstudies en funding (nauwelijks mogelijk bij zulke zeldzame ziekten) werd er gezocht naar andere, gedurfde behandelstrategieën, zoals cladribine en autologe stamceltransplantatie. Het zijn inmiddels internationaal dé standaarden voor behandeling. Ideeën die aanvankelijk met scepsis werden ontvangen, gingen later vaak als standaard fungeren Internationaal onderzoek Als mooie bekroning op dit jarenlange pionierswerk vond in 2016, zestien jaar na de eerste observationele studies met cyclosporine, de eerste internationale multicenter RCT plaats naar het effect van anti-IL15 in refractaire coeliakie. Het zal niet verbazen dat het VUmc meer dan de helft van alle inclusies kon realiseren. Dankzij Chris’ reputatie op het gebied van refractaire coeliakie komen mensen uit heel Europa naar het VUmc voor consultatie en zo nodig behandeling. De resultaten van deze trial worden binnenkort verwacht en gelukkig beginnen andere farmaceutische bedrijven nu ook voorzichtig interesse te tonen in deze ziekte. Hopelijk zullen deze inspanningen de komende jaren ook hun vruchten gaan afwerpen voor de vroegdetectie en optimaliseren van de behandeling van het enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL), een ziekte met nog steeds een zeer slechte prognose. Samenwerking In 2004 werd het Nederlands Coeliakie Consortium (= CDC, Celiac Disease Consortium) opgericht met steun van een rijksbijdrage uit het Besluit Subsidies Investeringen Kennisinfrastuctuur (BSIK). Met behulp van deze subsidie en een daaropvolgende FES-subsidie werd tien jaar lang onderzoek uitgevoerd. In het consortium werden de kennis en onderzoekskracht van wetenschappelijke instellingen, industrie én patiëntengemeenschap samengebracht. Met name de eerdergenoemde samenwerking met Cisca Wijmenga (UMCG) en Frits Koning (LUMC) heeft een schat aan fundamentele kennis opgeleverd op het gebied van genetische gevoeligheid en immunopathogenese van coeliakie. De klinische studie naar het effect van een gluten-degraderend enzym is één van de voorbeelden van de nauwe samenwerking tussen VUmc en LUMC (World J Gastroenterol. 2013). Dankzij het aldus opgezette netwerk staat Nederland nog steeds wereldwijd vooraan als het gaat om fundamenteel en klinisch onderzoek naar coeliakie. Chris schreef het al in 2002: Celiac disease; more than villous atrophy (Rom J Gastro- enterol 2002). Onderzoek naar de miltfunctie, de associatie met schildklierlijden, type-I-diabetes en auto-immuunhepatitis heeft de ziekte coeliakie de afgelopen decennia in een veel breder kader geplaatst. Een onderwerp waarin Chris zich het afgelopen jaar heeft vastgebeten, zijn neurologische manifestaties van coeliakie, waaronder glutenataxie. Net als refractaire coeliakie een ziektebeeld dat lange tijd niet of nauwelijks is onderkend. Op zijn geheel eigen wijze heeft Chris over dit onderwerp de trom geroerd en de patiënten stromen toe. De komende jaren zal deze problematiek hopelijk een belangrijke onderzoekslijn worden en de aandacht krijgen die het verdient. Zeldzame aandoeningen Coeliakie is meer dan vlokatrofie en vlokatrofie is meer dan coeliakie. Dankzij zijn tomeloze energie, inzet en gevoel voor serendipiteit is er in het VUmc de afgelopen vijftien jaar veel ervaring opgedaan met de diagnostiek en behandeling van zeldzame dunnedarmaandoeningen, zoals het short-bowelsyndroom, auto-immuun-enteropathie, collageneuze spruw, CVID en eosinofiele enteritis. Met de dubbelballon-enteroscopie en videocapsule is Chris’ ambitie om te komen tot een dunnedarm-expertisecentrum waar onderzoek, diagnostiek en behandeling hand in hand gaan, goed geslaagd. Natuurlijk is het werk nooit af. Voeding en motiliteitsstoornissen van de dunne darm zijn slechts een paar thema’s die hoog op zijn lijstje staan voor de komende jaren. Door hun zeldzaamheid zijn het misschien niet de meest aantrekkelijke en makkelijk te benaderen ziektebeelden, maar Chris heeft zich er altijd sterk voor gemaakt dat juist patiënten met zulke zeldzame ziektebeelden de zorg krijgen die ze verdienen. De huidige portfoliokeuzes van academische ziekenhuizen ziet hij daarbij als een potentieel groot gevaar. Tijdens zijn afscheid op 30 juni omschreef ik Chris als ‘disruptief klinisch wetenschapper’. Onvermoeibaar innovatief, out of the box, tegen bestaande dogma’s in en nooit MAGMA 115
- Page 1 and 2: STAND VAN ZAKEN 90 / INTERVIEW: MLD
- Page 3 and 4: PERISCOOP THEMA NVMDL-missie: volbr
- Page 5 and 6: Bernique Tool, directeur MLDS: “A
- Page 7 and 8: “Ik ben ervan overtuigd dat we gr
- Page 9 and 10: Transmissie Er zijn vier hoofdgroep
- Page 11 and 12: E U R O P E A N S E C T I O N A N D
- Page 13 and 14: OPLEIDING Aios suggereren Brexit vo
- Page 15 and 16: TAAKHERSCHIKKING IMPLEMENTATIE TAAK
- Page 17 and 18: DARM Fecale incontinentie vraagt om
- Page 19 and 20: te vinden, anders wordt alles naar
- Page 21 and 22: THEMA WETENSCHAPPELIJK LEIDERSCHAP
- Page 23 and 24: zou zijn en blijven en dat ik door
- Page 25: Moet je als hoogleraar voor de troe
- Page 29 and 30: ang om zijn mening te geven, ook al
- Page 31 and 32: THEMA WETENSCHAPPELIJK LEIDERSCHAP
- Page 33 and 34: NVMDL Zet je in voor de NVMDL! We z
- Page 35 and 36: invasieve kankers 5,2‰ (1.450/280
- Page 37 and 38: België) berekend kunnen worden. In
- Page 39 and 40: 1 MYELITIS TRANSVERSA ALS UITING VA
- Page 41 and 42: 2015 [3], is het belangrijk om atte
- Page 43 and 44: DE AFDELING MDL HAGAZIEKENHUIS: ‘
THEMA<br />
WETENSCHAPPELIJK<br />
LEIDERSCHAP<br />
VAN KONINKLIJK GEMISTE DIAGNOSE NAAR KONINKLIJKE ONDERSCHEIDING<br />
Zeldzame ziektebeelden verdienen<br />
disruptieve wetenschapper<br />
Op 30 juni sprak Chris Mulder zijn afscheidsrede uit, waarin hij terugblikte op een indrukwekkende<br />
carrière van ruim veertig jaar in de geneeskunde. <strong>MAGMA</strong> heeft mij gevraagd Chris’ verdiensten op<br />
het gebied van coeliakie te benoemen. Ik neem u graag mee op een korte reis door PubMed.<br />
Carrières beginnen niet zelden door<br />
toeval. Begin jaren ’80 lag de zoon<br />
van een eminent persoon met inflammatoir<br />
darmlijden in het Academisch Ziekenhuis te<br />
Leiden. Hij bleek ook coeliakie te hebben,<br />
maar zoals Chris graag memoreert: “Ik had<br />
die diagnose koninklijk gemist.” Zijn opleider<br />
Karel Haex had in 1955 de eerste volwassen<br />
patiënt met de combinatie colitis<br />
ulcerosa en coeliakie beschreven in het<br />
Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde<br />
(NTvG). Zijn jonge assistent moest ‘als<br />
straf’ een case-report schrijven (Coeliac<br />
disease and ulcerative colitis; a diagnostic pitfall;<br />
NTvG 1983) en een presentatie houden<br />
bij de Nederlandse Coeliakie Vereniging<br />
over de onderdiagnostiek van coeliakie.<br />
Daarmee was zijn lot bezegeld: Chris werd<br />
‘expert’. En hoe! De 35 jaar die volgden,<br />
leidden tot 200 wetenschappelijke publicaties<br />
over coeliakie.<br />
Vraagtekens<br />
Dat het veld destijds volledig open lag,<br />
blijkt wel uit de vele publicaties die eindigden<br />
met een vraagteken. Zoals: Do you<br />
also consider celiac disease in iron-deficiency<br />
anemia? (NTvG, mei 1990), Gluten as food<br />
additive in the Netherlands: cheese forbidden<br />
for celiac patients? (NTvG 1997), en deze<br />
met de prozaïsche titel: Gluten as food additive<br />
in The Netherlands; Snowhite’s apple?<br />
(NTvG 1992). Overigens kon ik dit artikel<br />
op geen enkele wijze terugvinden in de<br />
annalen van het NTvG.<br />
Begin jaren ’80 werd coeliakie nog als een<br />
zeldzame ziekte beschouwd. Men ging uit<br />
van een prevalentie van 5 per 100.000. In<br />
1997 kwam men al op een prevalentie van<br />
17 per 100.000 (J Ped Gastroenterol & Nutr<br />
1997). Twee jaar later liet een studie onder<br />
bloeddonoren een seroprevalentie zien van<br />
3 per 1.000 (Scand J Gastroenterol. 1999),<br />
bijna 20 keer hoger dan de inventarisatie<br />
twee jaar eerder. Het leverde veel vragen op<br />
over nut en noodzaak van screening<br />
(Do we have to screen the general population<br />
for coeliac disease instead of only patients<br />
with so-called associated diseases? – Dig Dis<br />
Sci 2000) en diagnostiek bij eerstegraads<br />
familieleden (Should relatives of coeliacs with<br />
mild clinical complaints undergo a smallbowel<br />
biopsy despite negative serology? –<br />
Eur J Gastroenterol Hepatol 2000). De vragen<br />
omtrent bevolkingsonderzoek zijn overigens<br />
nog altijd actueel.<br />
When is a coeliac a coeliac? Chris schreef er<br />
al over in 1998. De frase is een running gag,<br />
waarmee wij Chris graag parodiëren. De<br />
vraag is er niet minder serieus om: wekelijks<br />
komen er patiënten waarbij de diagnose van<br />
deze ‘eenvoudige’ ziekte niet eenduidig is.<br />
Recent is ook nog eens overduidelijk aangetoond<br />
dat coeliakie niet alleen een kinderziekte<br />
is: twee derde krijgt de diagnose<br />
op volwassen leeftijd (Celiac Disease in The<br />
Netherlands: Demographic Data of Members<br />
of the Dutch Celiac Society – J Gastrointestin<br />
Liver Dis, 2016).<br />
Om de verdiensten van Willem-Karel Dicke<br />
levend te houden, zorgde Chris dat diens<br />
proefschrift begin jaren ’90 werd herdrukt<br />
en ruim verspreid in MDL Nederland.<br />
Dankzij Chris’ contact met Dicke’s familie<br />
kon hij ook de hardnekkige mythe ontkrachten<br />
dat Dicke tijdens de hongerwinter<br />
op het idee zou zijn gekomen dat tarwe<br />
verantwoordelijk was voor de symptomen<br />
van coeliakie. Dicke bleek dit al jaren vóór<br />
de oorlog te hebben ingezien dankzij zijn<br />
kritische observaties van een jonge moeder<br />
(Gut 1993).<br />
In de jaren ’90 werd met de suikerabsorptietest<br />
veel onderzoek gedaan naar de rol van<br />
darmpermeabiliteit. Vijftien jaar later kreeg<br />
dit onderwerp hernieuwde belangstelling<br />
dankzij genetisch onderzoek samen met<br />
Cisca Wijmenga, met als resultaat een groot<br />
aantal gemeenschappelijke publicaties over<br />
de complexe genetische gevoeligheid voor<br />
coeliakie.<br />
Glutensensitiviteit<br />
Hoeveel gluten eten we in Nederland eigenlijk?<br />
Chris zocht ook dat uit: 13 gram per<br />
dag (Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997).<br />
Door veranderde eetgewoonten is dit getal<br />
inmiddels ongetwijfeld hoger, hoewel een<br />
deel van de bevolking geen gluten meer eet<br />
omdat het klachten geeft of ongezond zou<br />
zijn. Ook hier zijn er vooralsnog meer<br />
vragen dan antwoorden (Glutensensitiviteit:<br />
hype of nieuwe epidemie? – NTvG 2013).<br />
<strong>MAGMA</strong> 114
Change language