Blok 5 Externe Beinvloeding Celfunctie - VETserieus.nl

www.VETserieus.nlBeste Student,De documenten op VETserieus.nl zijn alleen bedoeld als ondersteuning bijhet studeren. De samenvattingen worden nagekeken door studenten tijdenshet volgen van de lessen en waar nodig aangepast. Dit project heeft als doelfoutloze samenvattingen te bieden die met hun tijd meegaan, ondanks ditstreven is er altijd een kans dat er fouten in de documenten staan. Mocht jetijdens het lezen van de samenvatting fouten vinden kun je dat doorgevenvia de contactpagina op de site of direct een mail sturen naarvetserieus@gmail.comDe student is verantwoordelijk voor zijn of haar leermethode en voor hetuiteindelijke resultaat. Allemaal veel succes met de voorbereidingen!!Hartelijke groet,VETserieus.nl

Dan tot slot wat betreft de receptoren onderscheid men 4 typen: ionkanalen, g-eiwit, kinase,eiwitsyntheseregulerend. Bij ionkanalen leidt de binding van een ligand tot een structuurveranderingwelke een ionkanaal vormt. Ze werken snel. Met name bij neurotransmissie zijn deze receptorenbetrokken. G-eiwitten hebben we hierboven behandeld. Hiernaast is het belangrijk dat nainactivering ook het g-eiwit gekoppeld receptor even geïnactiveerd wordt, desensitatie. Hier liggentwee mechanismen aan ten grondslag: fosforylering van de receptor waardoor het g-eiwit niet kanbinden; internalisatie van de receptor door binding van adaptoreiwitten. Dit in het geheelverminderd de responsiviteit van het systeem. Bij behandeling met agonisten kan dit bijvoorbeeldoptreden, een steeds hogere dosis is nodig om hetzelfde effect te verkrijgen. Bij het plotseling stakenvan behandeling met een antagonist nemen we het omgekeerde waar, de desensitatie vind nietplaats door blokkade van de receptor. Bij plotseling stoppen met de behandeling is de reactie op deendogene stof enorm groot (rebound fenomeen).In afwezigheid van een ligand kunnen de g-eiwit gebonden receptoren ook spontaan actief worden,dit zijn de constitutief actieve receptoren. Farmaca en endogene stoffen kunnen dus naast het heelzwart witte activatoren ook als modulatoren gezien worden van spontane activiteit. Naast g-eiwittenbinden deze receptoren ook andere eiwitten, de adaptoreiwitten (bijvoorbeeld bij internalisatie endesensitatie). Ook de constitutieve actieve receptoren ondergaan internalisatie. Ook kunnen dezereceptoren dimeren vormen welke de activiteit en de reactie op farmaca beïnvloed.Aan kinase gekoppelde receptoren leiden vaak na binding van een ligand tot autofosforylering vaneen deel van de receptor in de cel, vaak tyrosine. Ook deze receptoren vertonen constitutieveactiviteit en ondergaan internalisatie. Verder weten we dit deel van bovengenoemd deel over RAS.Speelt dus een belangrijke rol bij groei en differentiatie van cellen.De interne receptoren binden bijvoorbeeld steroïden en vergroten na binding over het algemeen detranscriptie van bepaalde genen.Dan is er nog een aantal zaken dat we moeten weten van de verschillende werkingen van eenfarmacon of endogene stof. Hierbij wordt uitgegaan van de massawerkingswet welke stelt dat eenreceptor in twee vormen van voorkomen, gebonden aan een ligand (R*) en een niet gebonden (R).over het algemeen is er een evenwicht tussen beiden waarbij de dissociatiesnelheid gelijk is aan deassociatiesnelheid van het ligand aan het receptor.Agonisten verschuiven het evenwicht naar R* en activeren de receptor, er is dus meer activiteit.Inverse agonisten verschuiven juist het evenwicht naar R, dus minder activiteit. Dit doen ze door hettegenovergestelde te doen als de agonsiten, de respons wordt dus kleiner, omdat de actie van denormale agonist verkleind wordt. Antagonisten hebben geen effect op dit evenwicht maarbeïnvloeden de stoffen die dit wel hebben. Antagonisten blokkeren dus de werking van agonisten.De fractionele respons is de waargenomen respons bij een bepaalde hoeveelheid farmacon inverhouding tot de waargenomen respons bij een volledige receptor bezetting (maximale respons).Als maat voor de affiniteit (pD2)van een receptor voor een bepaald farmacon wordt de hoeveelheidgebruikt die van een farmacon nodig is om de helft van de maximale respons te krijgen. Dit zegtechter niets over de therapeutische effectiviteit.Er bestaan agonisten waarbij nooit een maximale respons optreedt, ook al zijn alle receptoren bezet.De intrinsieke effectiviteit is dan ook de fractionele respons die een stof opwekt t.o.v. de maximalerespons, bij een 100% receptorbezetting. Deze kan dus variëren van 0-1. Wanneer de maximalerespons al bereikt wordt voordat alle receptoren bezet zijn spreken we van een receptorreserve.Antagonisten binden aan receptoren maar lokken geen respons uit, ze hebben dus geen intrinsiekeactiviteit. ze blokkeren echter wel de binding van agonisten. We kennen twee soorten antagonisten,de competitieve en niet-competitieve. Competitief antagonisme kan overwonnen door een overmaatconcentratie van de agonist, de kans op binding van de agonist wordt velen malen groter en doet zohet effect van de antagonist teniet. De niet-competitieve antagonist echter kan niet door eenovermaat aan agonist worden overwonnen. De maximale respons neemt door de antagonist af, enkan op verschillende manieren tot stand komen. Bijvoorbeeld dat de affiniteit van de antagonist voorde receptor zo hoog is dat na binding bijna geen dissociatie meer plaats vind. Om te toetsen of een

antagonist competitief of niet is kun je gebruik maken van de lineweaver-burk plot. In het geval vancompetitief snijden alle lijnen in de y-as op hetzelfde punt maar is de steilheid van de lijnenverschillend. In het geval van niet competitief is het snijpunt met de y-as al verschillend, wat eenverschil in maximale respons presenteert.Tot slot hebben we ook nog partiëel antagonisme, wat een beetje ingewikkeld is. In dit geval is er dansprake van een partiële agonist, een stof die minder intrinsieke activiteit bezit dan de volle agonist.Na binding aan een receptor is de respons dus lager dan die bij een volle agonist zou zijn. In dit gevalvoorkomt de binding van een partiële agonist de volledige respons t.o.v. de volle agonist, partiëelantagonisme. Van functioneel antagonsime is sprake als twee volle agonisten op een receptor eentegengesteld effect uitlokken.De respons op een farmacon kan tussen individuen op twee punten verschillen. Een kwantitatiefverschil is het verschil afhankelijk van de concentratie in het lichaam. Bij een kwalitatieve respons kijkje naar of wel of geen respons. De ED50 is de concentratie die nodig is om bij 50% van de individueneen respons uit te lokken. De TD50 is de concentratie die bij 50% van de individuen toxisch is.Aangezien farmaca niet alleen in het doelorgaan werken hebben ze ook neveneffecten. Dezebijwerkingen kunnen ook ontstaan door een te grote respons op een farmacon. Het verschil tussende ED50 en de TD50 is de therapeutische breedte, hoe groter, hoe veiliger het middel. Detherapeutische index is het quotiënt tussen beide waarden.Upregulatie Het aantal receptoren neemt toe bij langdurige toediening van antagonistenDesensitatie / downregulatie Het aantal receptoren neemt af t.g.v. langdurige toediening vanagonistenSpecificiteit is de binding aan een receptor, selectieve tijd is de mate van respons die uitgeloktwordt.Thema 3 (HC6,6,8; WC4,5):ADMET wordt gebruikt om de complexe weg door en uit het lichaam te omschrijven die eenfarmacon doorloopt. Het bestaat uit absorptie, distributie, metabolisme, excretie en transport. Watdoet het lichaam met de stof, farmacokinetiek.AbsorptieEen farmacon moet membranen passeren om het doel te kunnen bereiken, hier zijn een aantalmogelijkheden voor. Paracellulair tussen de cellen door, kwantitatief beperkt, alleen voor kleinemoleculen. Transcellulair is door de cellen heen, dan moet de stof zowel hydrofiel (cytosol) als lipofiel(membraan) zijn. Dit kan passief door middel van diffusie en is dus concentratieafhankelijk, hoegroter het oppervlak, hoe meer dit mogelijk is. Een andere parameter die hierbij een grote rol speeltis het verdelingscoëfficiënt van een stof, de mate waarin het geneigd is te verdelen over eenwaterige en vettige omgeving. Zoals in de darmen vanuit de waterige darmen naar het vetteepitheel. Heirbij wordt aangenomen dat alleen ongeladen delen door het membraan kunnendiffunderen. De mate waarin een stof ongeladen is hangt af van de omgevings pH en de zuurgraadvan de stof pKa. Dit heeft ook invloed op waar de stof wordt opgenomen gezien het grote verschiltussen de pH in de maag en darm.Stoffen kunnen ook met behulp van transport eiwitten worden opgenomen, dan moeten ze wel aanhet eiwit kunnen binden omdat deze substraatspecifiek zijn. Het kan echter slechts in één richtingplaatsvinden afhankelijk van de richting van het eiwit maar wel tegen de concentratiegradiënt in.Competitie kan plaats vinden voor bindingsplaatsen op de transporter, de capaciteit is dus beperkten kan verzadigd raken.Gefaciliteerde diffusie is een mechanisme voor hydrofiele stoffen die met de gradiënt mee gaat maartoch gebruik maakt van een carrier. Deze transporter beweegt zelf over het membraan en neemtonderweg een substraat mee. Voor farmaca kan dit mechanisme echter vooralsnog niet gebruiktworden.De permeabiliteitsconstante zegt iets over de permeabiliteit van een membraan voor de stof. Een Pvan 0 is een goede diffusie, de stof is lipofiel en hydrofiel. Een hoge permeabiliteit maakt de stof

lipofiel en er vindt ophoping in het cel membraan plaats, de absorptie is vertraagd P > 3. Een te lageP 80% = primaMiddelen met een F < 30% - grote inter-individuele verschillen!Zie schema hieronder vooruitgebreider op alle delen van ADMET, hier alvast een voorproef: slechte membraanpassage, slechtewateroplosbaarheid, kwaliteit, First-pass effect, ontleding in maag/darmkanaal, interacties metandere stoffen. De absorptiesnelheid is de hoeveelheid farmacon dat per tijdseenheid in debloedbaan komt. Het belang van biologische beschikbaarheid is groot voor bepaling van de dosis,met name bij een kleine therapeutische index belangrijk.Stoffen die bij passage door de darm of lever sterk gemetaboliseerd worden (First-pass effect)hebben een lage biologische beschikbaarheid. De toediening draagt dus ook bij aan de biologischebeschikbaarheid.Het meten van de biologische beschikbaarheid kan met behulp van AUC, area under the curve, vantijdstip 0 tot oneindig. Let op: de biologische beschikbaarheid zegt niets over het bereiken van eentherapeutische concentratie, die verschilt per stof. Het zegt iets over de hoeveelheid stof in hetbloedplasma.De kenmerken van de absorptiesnelheid worden vaak weergegeven met Cmax en Tmax, de maximalefarmaconconcentratie na enkelvoudige toediening en het tijdstip waarop deze wordt bereikt.De meeste stoffen worden in de dunne darm opgenomen. Hier kun je te maken krijgen met een Firstpasseffect door enzymen in het lumen, de darmwand of het terug transport het lumen in. Prodrugskunnen hierbij helpen, dit zijn stoffen die resistent zijn tegen deze effecten en pas nadat het in hetlichaam opgenomen wordt een actieve werking krijgt.DistributieDit gaat over de verdeling van het farmacon over de verschillende weefsels, het gaat vrij snel maar isniet statisch, het verkeerd continu in evenwicht. We onderscheiden hier meerdere compartimentenmet het centrale compartiment als bloedplasma en goed doorbloede weefsels (hart, longen, nieren,lever) en het perifere compartiment voor de minder goed doorbloede organen en vetweefsel. Wespreken van een twee-compartiment model wanneer de verdeling over de beide compartimentenverschild en dan langzamer is voor het perifere deel. Wanneer op t=0 de verdeling al direct over hetgehele lichaam homogeen is en op latere tijdstippen zo blijft spreken we van een één-compartimentmodel. Bijna altijd is hier sprake van. Het verdelingsvolume is een maat voor hoeveel farmacon zichoveral zou moeten bevinden t.o.v. het lichaamsvolume om over alle compartimenten homogeenverdeeld te zijn. We spreken dan van de verhouding tussen de hoeveelheid farmacon in het lichaam/de concentratie in het bloed = Vd. (Vd = Ab/C). eiwitbinding in het bloedplasma van het farmaconheeft invloed op het verdelingsvolume, alleen de vrije fractie farmacon, dus niet gebonden aaneiwitten, kan zich verdelen over andere weefsels. Wanneer een stof tijd nodig heeft zich te verdelenover het lichaam is de Vd niet hetzelfde als op t=0, deze zal namelijk toenemen in de tijd, beterverdeeld raken over alle weefsels, we spreken dan dus over een twee compartimenten model. Hetverdelingsvolume kan dan bepaald worden aan de hand van de oppervlakte onder deconcentratiecurve (AUC) en de eliminatieconstante (ke), Ab(concentratie in het lichaam) / (AUC * ke)= Vd. Wanneer Vd groter is dan het lichaamsvolume wijst dit op een ophoping in een van decompartimenten of een bepaald weefsel. Er zijn 4 factoren die van invloed zijn op hetverdelingsvolume van een stof: de lipo/hydrofilitieit, de molecuulgrootte, de verdeling overenterocyten en plasma en de mate van eiwitbinding in relatie tot weefselbinding. Hydrofiele farmaca

hebben niet zo de neiging om de bloedbaan te verlaten; lipofiele stoffen juist wel met een mogelijkeophoping in vet. Vd is voor lipofiele stoffen dus vele malen groter. Ook plasma eiwitbinding(bijvoorbeeld aan albumine) belemmert de verdeling. Een binding van 95% zegt over 95% binding vande in het plasma aanwezige eiwitten, niet in het hele lichaam en niet het farmacon. Lipofiele,basische stoffen _ groot VdPolaire, zure stoffen, eiwitbinding hoog _ klein Vd. Dit komt ook omdat het bloed licht basisch is dusbasische stoffen zijn ongeioniseerd. Aangezien de veranderde verhouding tussen water en vet bijouderen verschilt ook het verdelingsvolume met de leeftijd, kleiner volume voor hydrofiele stoffen,groter voor lipofiele stoffen.Bij de excretie is net als de verdeling de vrije fractie van belang omdat alleen deze de levercellen kanbinnendringen voor biotransformatie of de niercellen voor excretie. Hier komen we in een later deelvan ADMET nog op terug.Tijdens de verdeling van een stof zijn er 3 barrières waar je rekening mee dient te houden, placenta,moedernmelk en bloed-hersen barrière. Alleen zeer lipofiele stoffen dringen in de hersenen door.MetabolismeEen beperking aan de uitscheiding van het lichaam is dat de stof wateroplosbaar moet zijn in deurine. De meeste farmaca zijn echter juist vetoplosbaar, en voldoen dus niet aan deze eis.Biotransformatie is het proces waarbij een stof wateroplosbaar wordt gemaakt voor de uitscheidingvia de urine en vindt voornamelijk plaats in de lever. Globaal kunnen deze twee reactiesonderverdeeld worden in 2 fasen:1. Fase 1: door oxidatie, reductie of hydrolyse wordt een polaire groep op het farmacongeplaatst. Hierbij kan de farmacologische activiteit verloren gaan maar ook hetzelfde blijvenof versterkt worden. De reactie van fase 1 kan ook ontstaan zonder de fase 2 reactieeropvolgend, wanneer het farmacon reeds voldoende hydrofiel is. Het vind meestal metbehulp van enzymen in het ER plaats.a. Oxidatie: de meeste reacties worden gedaan door het cytochroom-p450 enzym, inhet ER. Hiervoor is NADPH en zuurstof nodig. Veel farmaca hebben meerderestructuren waar p450 op aan kan grijpen, zo ontstaan dus zeer veel complexemetabolieten.b. Reductie: deze spelen een minder grote rol maar p450 kunnen door koppeling vanoxidatie van hun normale substraat een farmacon reduceren. Aangezien dit zonderzuurstof kan, kan het bijvoorbeeld in de anaërobe darmflora plaatsvinden.c. Hydrolyse: het farmacon wordt gesplitst onder opname van water. Dit gebeurt o.a.door esterasen. Glucuronidasen en sulfatasen kunnen het ook uitvoeren.2. Fase 2: lichaamseigen stoffen worden in deze fase covalent aan het farmacon gekoppeld aaneen polaire groep (conjugatiereactie) , hierdoor wordt de stof over het algemeen hydrofiel.Er is energie nodig om deze reactie uit te voeren. Fase 2 metabolieten zijn bijna altijdfarmacologisch inactief. De reactie van fase 2 kan ook ontstaan zonder de fase 1 reactie,wanneer het farmacon reeds over een polaire groep beschikt. Het vind meestal met behulpvan enzymen in het cytosol plaats.a. Glucuronidering: belangrijkste reactie, een aanzetting van het glucuronzuur. Deontstane stof is vaak niet heel stabiel, maar wel inactief in de regel. Het vind plaats inhet ER, vlak bij p450 reacties.b. Sulfatering: ook een belangrijke reactie, gedaan door sulfotransferasen.c. Acetylering: N-acteyl-transferasen voeren deze reactie uit, acetyl-CoA is acetyldonor.Belangrijk is dat acetylering tot minder goede wateroplosbaarheid leidt en deuitscheiding dus langzamer is. Wel zorgt het voor afname in farmacologischeactiviteit.d. Methylering: methyltransferasen voeren dit uit in het cytosol. Metabolietenverschillen doorgaans weinig van de moedervebinding.

e. Aminozuurkoppelinh: belangrijker voor endogene stoffen. Het farmacon komt inenergetisch favoriete toestand door aanhechten van co-enzym A.f. Glutaathion conjugatie: in het cytosol en mitochondria. Er is echter een beperktehoeveelheid glutaathion. Reactieve intermediairen kunnen met DNA en RNAreageren en is dus schadelijk bij uitputting van glutaathion.Bioactivatie is het machanisme waarbij het metaboliet sterker actief is dan de moederverbinding,prodrugs maken hier bijvoorbeeld gebruik van. Een metaboliet kan ook toxisch worden.De snelheid van biotansformaties kan beïnvloed worden door een aantal verschillende factoren.Allereerst is het natuurlijk afhankelijk van de activiteit en de capacitiet van de enzymen in de lever. Clis de klaring en dus het vermogen van een orgaan om een farmacon uit te scheiden, dit is directgerelateerd aan de enzymactiviteit. Het aantal enzymen of de capaciteit kan toenemen naarmate deblootstelling aan een farmacon vaker is, adaptatie, dit proces noemen we dan inductie. Dit kan goedzijn maar kan ook het aantal toxische metabolieten verhogen.Biotransformerende enzymen kunnen ook als andere enzymen competitief of niet-competitiefgeremd worden. Suicide inhibitors zijn remmende stoffen die het hele enzym deactiveren, er moetendan nieuwe enzymen aangemaakt en het effect is dus langduriger dan bij normale inhibitie. Tot slotkan voedselinname of competitie hieropvolgend met endogene stoffen de werking beïnvloeden. Eenwijziging kan ook optreden in de stereoisomerie, en recepteren zijn stereo selectief dus deverhouding tussen de aanwezige isomeren is van invloed.Tussen diersoorten vinden we met name in de conjugatiereacties grote verschillen.- Nauwelijks glucuronidering bij feliden (kat-achtige)– Nauwelijks acetylering bij de hond– Nauwelijks sulfatering bij het varken- de cavia kan slechts in beperkte mate gutathionconjugaten vormenExcretie:Er is een aantal wegen waarlangs een farmacon of zijn metabolieten uitgescheden kunnen worden.Klaring is de beste parameter om de excretie mee te definiëren en is: het volume bloed/plasma datper tijdseenheid volledig van het farmacon gezuiverd wordt. De intrinsieke klaring is het vermogenvan het mechanisme om een bepaalde hoeveelheid te klaren. Renale = nier; hepatische = lever. Er isdus een fractie van de aangeboden hoeveelheid farmacon die wordt verwijderd, en heet ook wel deextractieratio ER. De klaring Cl is de bloeddorstroming (Q) maal de ER. De klaring kan maximaal gelijkzijn aan de bloeddoorstroom in het orgaan, dan is het flow-afhankelijke klaring. Een ER groter dan 0,7wordt al als flowafhankelijk beschouwd. Lager dan 0,3 is de snelheidsbeperkende stap de capaciteitvan het klaringsproces.Bij klaring in de nieren worden deze bepaald door 4 processen:1. Glomerulaire filtratie;2. Passieve terugdiffusie uit de voorurine. Beide eerste processen zijn passief en gaat viatransport door poriën. De hydrostatische druk vormt de drijvende kracht. Gebonden eiwittenpassen niet door het zeefje en kunnen niet gefiltreerd worden. Terugdiffusie verlaagd deklaring. De concentratiegradiënt vormt hierin een drijvende kracht, evenals de pH, deurineproductie en de lipofiliteit van het farmacon. Terugdiffusie is alleen mogelijk wanneereen stof in de ongeïoniseerde vorm komt en dit is afhankelijk van de omgevings pH en depKa. Herbivoren hebben een basische pH urine, carnivoren een zure urine. Een stof moeteveneens lipofiel zijn voor terugdiffusie. Zure omgeving = zuur ongeïoniseerd, basischeomgeving = base ongeïoniseerd. Door meer urineproductie wordt de concentratie van defarmaca in de urine lager, dit omdat de osmotische waarde verlaagd. Een uitozndering hieropzijn natuurlijk sterk hydrofiele en lipofiele stoffen. Lipofiel gaat terug, hydrofiel blijft. Hogelipofielie leidt dus tot het meer terugdiffunderen van een stof.3. Actieve Tubulaire secretie stoffen kunnen naast via de glomeruli ook via de tubuliuitgescheden worden, we spreken dan van dit. De tubulaire excretie is opgeteld bij de

glomerulaire diffusie en is dus per definitie hoger dan alleen de glomerulaire filtratiesnelheid.Er vind competitie plaats omdat het actief transport is.4. Actieve tubulaire reabsorptie. Dit kan ook een rol spelen bij de terugabsorptie uit devoorurine. Endocytose kan hier ook een rol bij spelen.Wanneer er sprake is van een hogere renale klaring dan de filtratieklaring is er sprake van tubulaireklaring.Wanneer er sprake is van een lagere renale klaring dan de filtratieklaring is er sprake van reabsorptie.De lever kan naast biotransformaties ook bijdragen aan de uitscheiding via gal naar de darm. Meestalondergaan de stoffen dan wel eerst een biotransformatie. De aanwezigheid van een polaire groepbevordert de uitscheiding en voorkomt terugdiffusie uit de darm. Ook een grotere molecuulmassa iseen voordeel voor deze vorm van uitscheiding. Over het algemeen doen de nieren de kleine stoffen(300/500u) en de lever de grote stoffen (>500u)er zijn verschillende transportsystemen betrokken bijdeze vorm van uitscheiding en zijn zeer substraat specifiek en gevoelig voor competitie. Tal vanstoffen worden eenmaal in de darm uitgescheden weer terug geabsorbeerd en ondergaan op dezemanier de enterohepathische kringloop. Dit blijft doorgaan tot ze uiteindelijk toch via de feces of denieren uitgescheden kunnen worden. Vaak zijn glucuronideconjugaten betrokken bij deze kringloop.Dit kan veroorzaken dat farmaca lang in het lichaam verblijven.Veel stoffen die niet direct in het bloed worden ingespoten moeten eerst langs de lever. Wanneerhierdoor de klaring van de stof groot is en dus de biologische beschikbaarheid kleiner spreken we vaneen First-pass effect.Andere eliminatiewegen zijn de uitademing, moedermelk, speeksel, zweet en haren.Schema uit werkcollege:Absorptie Stof Lipofiel-hydrofielGalden-ongeladenpH omgevingmolecuulgewichtbinding aan voedsel- Ca2+farmaceutische formuleringfysiologieMaaginhoudDarmfloraEnzymen darmwandPeristaltiekDoorbloeding orgaanZiekteprocessenOrgaan oppervlakDistributie Stof Lipofiel/hydrofielPkABINDING EIWITTENMolecuulgewichtfysiologieDoorbloedingZiekteprocessenBiologische barriereMetabolisme Stof BiotransformatiefysiologieZiekteDiersoortexcretie Stof EiwitbindingMolecuulgroottepKa, pH urinefysiologieActief/passief

Enterohepatische kringlooppH urineziekteprocessenToedieningswijzen:de toedieningswijze kan invloed hebben op al bovengenoemde processen. We onderscheiden hiereen aantaal verschillende manieren.Enteraal = oraal of rectaalParenteraal= met injectie, intraveneus, intra-musculair, subcutaanIntranasaal = per inhalatie.IV is snel en betrouwbaar (biologische beschikbaarheid is 100%), oraal is makkelijk en via darm.thema 4naast de biologische beschikbaarheid kun je ook naar de cumulatieve uitscheiding kijken om te zienhoeveel stof in het lichaam geweest is. De absorptiesnelheid wordt weergegeven met Cmax en Tmax.Om de relatieve biologische beschikbaarheid te bepalen moet je in de gaten houden dat de dosis ende klaring van beide stoffen gelijk is. Om de gelijkwaardigheid tussen farmaca te meten, wat dus nietde biologische beschikbaarheid is, kijken we naar 4 verschillende dingen: chemische,farmaceutische,biologische en therapeutische gelijkwaardigheid.Het concentratieverloop in het lichaam van een stof is de kwnatitatieve kinetiek, en hangt af van deADME processen. Omdat het bloed toegankelijk is worden vaak de concentratie-tijd relatie in hetplasma bepaald. De concentratie in het effectororgaan kan aan de hand van deze waarde bepaaldworden en is afhankelijk van de uitwisseling tussen de compartimenten. Na absorptie en verdelinggeeft de C-T relatie uitsluitend nog het eliminatieproces weer. De verdeling is dynamisch en blijft dusbezig. Het fictieve Vd en de Cl zijn dus de belangrijkste parameters (primaire kerngetallen). Dehalfwaardetijd is de tijd die het kost om de helft van het farmacon te elimineren. De heersendeconcentratie in het lichaam relateert aan de hoeveelheid in het lichaam Ab. Ab is niet gelijk aan dedosis omdat tijdens de verdeling reeds eliminatieprocessen plaatsvinden. Vd = Ab / C.Voor de hoeveelheid farmacon die per tijdseenheid uit het lichaam geklaard wordt is het deplasmaconcentratie maal de klaring Cl * C = dE/dt. Wanneer je dus de afname van het farmacon inhet lichaam wilt weten kun je de formule herschrijven als: -dAb / dt = Cl * C. dit maakt ook weer datdC / dt = - Ab * C. Ab kun je herschrijven als Cl / Vd, wat ook weer de evenredigheidsconstante is Kevan de tijd. Dus de eliminatiesnelheid. De halfwaardetijd hangt ook weer van deze waarden af en is:t1/2: (ln2) / Ke. De halfwaardetijd is dus afhankelijk van het verdelingsvolume en de klaring. Dit allesgaat over een één compartiment model.Bij het twee compartimenten model blijkt dat de lineaire eliminatiefase voorafgegaan wordt dooreen snellere concentratiedaling. Er zijn dus twee fasen, alpha voor 1, bèta voor 2. De eerste fasewordt voornamelijk bepaald doordat de stof nog verdeeld moet worden en er relatief veel faramconin het bloed is. Bij stoffen die zich nog eens verder verdelen, bijvoorbeeld ophopen in vetweefsel,zien we na de bèta fase nog een derde fase. Dit weerspiegelt de langzame afgifte van de stof aan hetbloed vanuit het weefseldepot. Anaesthetica hebben deze kenmerken vaak. Een kenmerk van dezederde fase is een langzame t1/2. De patiënt blijft lang aan het farmacon blootgesteld, hoewel ingeringe dosis, en hier dient dus rekening mee gehouden te worden. Dit proces wordt ook welredistributie genoemd.Bij orale toediening hebben we eveneens nog te maken met een absorptiefase waarbij het farmaconnog niet volledig in het bloed aanwezig is. In het begin is de absorptie groter dan de eliminatie,daarna gelijk en daarna kleiner. Je zult dus een bi-exponentiële functie krijgen.Bij herhaald doseren spelen de doseringinterval en de halfwaarde tijd een belangrijke rol. Hierbij kunje twee situaties tegenkomen. Namelijk de stof is al geëlimineerd voor de nieuwe dosis, of hetinterval is te kort en er vindt opstapeling plaats. Wel zien we hier dan een fluctuatie tussen de

intervallen, waarin de eliminatie, doch niet voldoende, wel doorzet. Voor de therapeutische dosis ishet belangrijk binnnen de grenzen de fluctuaties minimaal te houden.De primaire kengetallen zijn het verdelingsvolume en de klaring. De secundaire kengetallen kunnenallemaal met behulp van de primaire kengetallen en zijn de eliminatieconstante, de halfwaardetijd ende biologische beschikbaarheid. Hoe groter het verdelingsvolume, hoe groter de halfwaardetijd. Hoegroter de eiwitbinding, des te kleiner de Vd. De halfwaardetijd en de Ke hangen van de klaring af,biologische beschikbaarheid niet!Verder zijn binnen de ADME de volgende kengetallen van belang:Absorptie: biologische beschikbaarheid, F.Distributie: verdelingsvolume, Vd, liters/kg.Metabolisme: biotransformatie, maar dit is geen kengetal. En de functie van de lever, doorbloeding(Q) * enzymfunctie (E).Eliminatie: klaring, Cl, liter/min/kg.Bij een twee compartimenten model moet je de halfwaardetijd altijd van fase bèta nemen, hierspreken we namelijk over echte eliminatie nadat alles volledig is opgenomen.Denk eraan dat wanneer je de dosis verdubbelt, je slechts voor +1 maal de halfwaarde tijd de dosishebt. Bovendien heb je dan ook kans op een toxische grens.Thema 6: Farmacotherapie en evidence-based medicineFarmacotherapieFarmacotherapie is een combinatie van farmacologische kennis (Symptomen van de patiënt – watmoet je bereiken?) en patiënt-gebonden onderzoek (Diagnose patiënt – wat wil je bereiken?)Hierbij moet je bedenken wat voor patiënt je hebtIs de patiënt oud/jong, ondergewicht/overgwicht, gezond/lijdt aan hart/nier/lever problemen etc.Evidence Based MedicineDe vijfstappenmethode1. probleem vertalen in een beantwoordbare vraag (PICO vraag)2. efficiënt zoeken naar het beste bewijsmateriaal3. kritische beoordeling kwaliteit (controle groep, randomiseren, follow-up)4. interpretatie effect (is het relevant?)5. vertaling naar de praktijkAlternatieve therapievormenAllopathieGeneesmiddelen zullen ontregelde orgaanfuncties corrigeren en zodoende de patiënt beter maken.HomeopathieDe patiënt herstellen door het toedienen van lage dosering van geneesmiddelen die in hogereconcentraties de kwaal zelf veroorzaken. Homeopathische middelen hebben dus geen specifiekeeigenschap, maar stimuleren de organen om fysiologisch goed to functioneren.Thema 7:het endocriene systeem is het deel datverantwoordelijk is voor hormonen afgifte. Zeworden afgegeven in de intracellulaire ruimtevanuit waar ze uiteindelijk in de bloedbaanterecht kunnen komen. De hypothalamus ende hypofyse zijn zeer belangrijke endocrieneorganen en spelen dus een grote rol inhandhaving van de homeostase.De hypothalamus speelt een rol bijhandhaving van vitale lichaamsfuncties zoalsbloed osmose, temperatuur, bloedvolume etc.

afferente input in de hypothalamus komen van veel hersengebieden alsmede het ruggenmerg. Dehypothalamus krijgt informatie binnen over de staat van het lichaam en reageert met signalen naarhet endocriene systeem en autonome zenuwstelsel. In het circumventriculaire systeem is de bloedhersen barrière afwezig en hier kunnen de neuronen van de hypothalamus makkelijk gegevensopdoen van de bloedwaarden. Het hormonale feedback systeem ofwel de neuroendocrieneintegratie bestaat dus uit de informatie vanuit het vaculaire systeem alsmede het neurologischesysteem. De hypothalamus communiceert met de hypofyse (hypothalamus-hypofyse as) via tweepaden. Via axonen met de neurohypofyse en via secretie van hormonen met de adenohypofyse.HypothalamusremmingHypofyseremmingMaaktBloedNierrBijnierDe adenohypofyse Ontstaan uit het zakje van Rathke (ventraal), bestaat uit 3 delen, de pard distalis,pars intermedia en de pars tuberalis. Klierweefsel. De pars distalis speelt de belangrijkste rol in ditonderwerp en bevat cellen die geklassificeerd kunnen worden als acidofiel, basofiel of chromofoob.Deze cellen zijn in staat om verschillende soorten hormonen uit te scheiden. Deze hormonen moet jekennen dus bij deze het schema uit het college en de aanduiding tot welke groep cellen deproducerende cellen behoren. Neuronen in de hypothalamus geven hormonen af aan het bloed. Viaeen poort ader komen die hormonen in de adenohypofyse. Hier worden er andere hormonen/stofjesaangemaakt.Hypothalamus Adenohypofyse Perifeerorgaan hormoonCRH ACTH (basofiel) Bijnierschors cortisolTRH TSH (basofiel) Schildklier T4/T3GnRH LH/FSH (basofiel) Testes/ovaria Oestrogeen/testosteronGHRH GH (acidofiel) Lever IGF-1PRH Prolactine (acidofiel) melkklierHet pars intermedia produceert verder nog het melanocyt stimulerend hormoon.1. RH en IH in hypothalamus2. via bloed (poortader) → adeno-hypofyse3. Adenohypofyse-hormoon → perifeer orgaanDe neurohypofyse ontvangt informatie uit de hypothalamus via neuronen, maar bevat zelf geenneuron cellichamen. Neuraal weefsel. Onstaan door uitgroeiing hypothalamus, diencephalon (3 eventrikel, neuro-ectoderm).De neuronen van de hypothalamus geven oxytocine en ADH(vasopressine) aan de neurohypofyse af, welke op hun beurt weer invloed hebben op andereorganen. ADH heeft invloed op de nieren (opname water) en bloedvaten, oxytocine juist op debaarmoeder en melkklier.1. ADH en OCT in hypothalamus2. via axonen → neurohypofyse → perifeer orgaan

Het contrast tussen het endocriene en het zenuwstelsel is op 4 punten te zien:1. Zenuwstelsel voor spierbeweging, exocriene klieren en intellect. Het endocriene systeemvoor regulatie van metabole reacties2. Zenuwstelsel kan heel snel, endocriene systeem is relatief langzaam.3. Het zenuwstelsel heeft kabeltjes lopen voor communicatie, endocrien laat stoffen los.Hierdoor is de communicatie dus niet volledig cel specifiek.4. Het zenuwstelsel heeft elektrsiche communicatie, het endocriene systeem chemisch.Secretoire Patronen• De afgifte van hormonen fluctueert wat de frequentie en hoeveeleheid betreft.• Circadiale afgifte: dag/nacht ritme.o Voorbeeld: GH, cortisol• Circalunaire afgifte: maandelijks ritme• Pulsatiele secretieo Binnen een kleine tijd (b.v. een uur) veranderd de secretie van hormonen.Structuurkenmkerken van hormonenPolypeptiden• PTH, GH, insuline, glucagons, ADH, oxytocine, (nor)adrenaline, releasing factors• Na orale toediening in het MDK geinactiveerd• Na parenterale toediening snel en nagenoeg volledig geresorbeerd en verdeeld.• BHB nauwelijks passeren• Snel gemataboliseerd• Korte t½ maar lang aanhoudend biologisch responsGlycoproteinen• LH, FSH, TSH• Na orale toediening in MDK geinactiveerd• Goed geresorbeerd vanuit de injectieplaats• Trage biotransformatieSteroiden

• Androgenen, oestrogenen, glucocorticosteroiden• Na orale toediening goed geabsorbeerd in MDK• Snel in de lever gemetaboliseerd (first pass) --> Dit is niet effectief• In circulatie binden ze snel aan plasma eiwit --> lange t½• Feedbackhormonen zijn altijd steroïden en kunnen door de BHB heenEiwithormonen (afgeleid van aminozuren)• Thyroxine (T4), trijoodthyronine (T3)• Geode orale biologische beschikbaarheid• In het bloed aan plasma-eiwitten gebonden• T4 heeft langere t½ dan T3 (vanwege eiwitbinding)• Om uit te scheiden eerst gebiontransformeerd worden.De hypothalamus hormonen zijn releasing factoren of inhibitiehormonen. Er zijn in deadenohypofyse6 typen cellen, voor elk hormoon een eigen cel.Stimuli op hormonen uit de adenohypofyse duren langer omdat het door het poortader systeemmoet. De neuronale overdracht gaat sneller, neurohypofyse.-------------------------------------- hypothalamusI - I CRH-------------------------------------- hypofyseI - I ACTHCortisol

diffuse gradient.Bij 37ºC is RT/zF gelijk aan 61.Goldman VergelijkingMaar hoe bepaal je de membraan potentiaal? In de cel heb je tenslotte een combinatie van Na+,Ca2+, K+ en Cl- ionen. De relatieve permeabiliteit van het membraan voor een ion geeft hetmembraan potentiaal in de richting van de best doorstromend ion. In rusttoestand heeft hetmembraan de hoogste permeabiliteit voor Kalium en ligt dus ook met het rustpotentiaal in de buurtvan Ekalium = -90. Omdat nog een deel van de andere ionen ook doorstromen klopt dit niet volledig.Het verschil tussen het rustpotentiaal en de Eion geeft de drijvingskracht van het ion. De in- enuitstroom van ionen tijdens een actiepotentiaal heeft nauwelijks een effect op deconcentratiegradiënt. Dit wordt o.a. voorkomen door actieve Na/K pompen.Als je met deze formule werkt krijg je Em (of Vm) = -83 mV.Chloor in evenwichtNatrium ver uit evenwicht (gaat naar binnen)Kalium heeft een hele kleine uitstroom in rust.Als je K+ buiten de cel kleiner maakt heb je een kleinere diffusie gradient. Eion wordt dan kleiner,minder negatief. Dit is depolarisatie.Een membraanpotentiaal (Vm) ontstaat dus door een ongelijke verdeling van de ionen in de extra- enintracelluaire ruimte. De ongelijke verdeling van ionen komt tot stand door ionenpompen enionkanlen. Een essentieel onderdeel van een cel om een actiepotentiaal te kunnen opwekken zijn despanningsgevoelige ionkanalen.Spanningsgevoelige Ionkanalen (Voltage Operated Channels)De permeabiliteit van het kanaal is niet constant, maar hangt af van de membraan potentiaalBij minder negatieve membraan potentiaal is de permeabiliteit groter – het neemt dus toe tijdensdepolarisatie.Actiepotentiaal• In rust: Na+ kanalen zijn dicht, Vm = -83 mV• Een prikkel komt aano Binnen kant wordt iets minder negatief doordat Na+ kanaal heel klein beetje open is.o Dit is een kleine depolarisatie. Vm = -50 mV.• Als het kanaal helemaal open gaat dan stroomt er meer Na+ naar binnen.o Vm = +30 mVo Dan gaat het Na+ kanaal helemaal dicht. (Twee deurtjes). Het kanaal gaat dus vangesloten-open-inactief-gesloten.• De K+ kanalen gaan dan open, K+ stroomt de cel uit langs de elektrochemische gradient.oDit is repolarisatie en hyperpolarisatie. Bij hyperpolarisatie kan er zelfs meer kaliumnaar binnen dan tijdens de rust.

als gevolg van depolarisatie gaan zowel de kalium als de natrium kanalen open, echter reageren denatrium kanalen sneller. Zodra de natrium kanalen plotseling inactief worden en dus geen natriummeer doorlaten krijgen de kalium pompen weer de overhand en vind repolarisatie plaats.Refractaire Periode• Absolute refractaire periodeo Dit is de periode waarin er geen nieuwe actiepotentiaal opgewekt kan worden.o De Na+ kanalen zijn geinactiveerd.o De K+ permeabiliteit is extra hoog.• Relatief refractaire periodeo Dit is de periode met een verhoogde drempelwaarde, oftewel een verlaagdeprikkelbaarheid.o De gevoeligheid voor een actiepotentiaal is nog laag.o De inactivatie van Na+ kanalen wordt geleidelijk opgeheven.o De K+ permeabiliteit keert geleidelijk aan weer terug naar uitgangswaarde.Voortgeleiding van een actiepotentiaal• Als ere en actiepotentiaal in een axon ontstaat gaan de Na+ kanalen open, en Na+ stroomtnar binnen. Na+ stroomt richting de axon.• Verder naar voren in het axon wordt het minder negatief door een geringe toestroom van depositieve Na+.• Als de drempel waarde bereikt is, ontstaat daar ook een actiepotentiaal. Eerst openen eenklein aantal kanalen waarvan het gevolg genoeg is om nog meer kanalen te openen.• Er ontstaan een soort kringstroompjes – de actiepotentiaal stroomt niet de foute kant op. Ditkomt door de refractaire periode die optreedt in het vorige stuk van de neuron – dus de Na+kanalen zijn inactief en de K+ kanalen zijn open om te repolariseren. Eveneens is er verderterug sprake van hyperpolarisatie.Dit alles samen heet het elektrotonisch current spread.Lengte ConstanteR = weerstand van m: membraan i: inwendig, cytosol u: uitwendigAls je de lengte constant vergroot, dan versnel je de voortgeleiding van de actiepotentiaal.Hoe kan je de lengte constante vergroten?1. Rm verhogen door isolatie axonsegmenten met een myeline schede.2. Ri verlagen door dikke axonen te hebben, vergote diameter.Synaptische Transmissie• Elektrische Synapso Via gap junctions• Chemische SynapsoVan presynaptisch membraan naar de synaptische spleet naar postsynaptischemembraan.• Op de postsynaptische membraan heb jeo Ionotrope receptoren – werken met ionkanalen, snelle en direct effect oppermeabiliteit voor postsynaptische ionen. Effect na binding van een ligand,bijvoorbeeld een neurotransmitter. Een prototype voorbeeld hiervan is de nicotineacetylcholine receptor. De effector en de receptor zijn onderdeel van het zelfdemembraan gebonden molecuul.o Metabotrope receptoren – werken met een 2 nd messenger systeem. Langzamer.Chemische Synaps

• In de presynaptische membraan zitten Ca2+ gated channels.• Als een AP aankomt gaan deze open. Ca2+ stroomt naar binnen. De hoeveelheid instroomvan Ca2+ is direct gerelateerd aan de hoeveelheid uitgescheden neurotransmissie en des tegroter het postsynaptische signaal. De hoeveelheid uitgeschedenCa2+ wordt bepaald door de frequentie potentialen. De instroom van calcium heeft geziende geringe hoeveelheid geen invloed op de membraanpotentiaal, reageert alleen op eendepolarisatie.• Dit zorgt voor secretie van neurotransmitter uit de presynaptsiche membraan; deneurotransmitter gaat de synaptische spleet in.• De neurotransmitter bindt aan een van de twee soorten receptoren op de postsynaptischemembraan. De bidning aan een verschillende receptor geeft een compleet andere respons.De receptoren kunnen naast op dendrieten en cellichamen ook op de axon terminal zittenom feedback te reguleren (autoreceptoren).Neuromusculaire synapse:Skeletspieren. De synaps is het deel tussen de motorneuron en de spiervezel. Het deel van despiervezel waarop het axon signaleert heet ook wel de eindplaat.• Neutrotransmitter = Acetylcholine• Ach bindt aan ionotrope receptor: nicotinic acetylcholine receptor.• hierdoor stroomt Na+ naar binnen, waardoor depolarisatie optreedt.• De actiepotentiaal in de spiercel laat Ca2+ vrij uit het sarcoplasmatisch reticulum.• Ca2+ is nodig om actine en myosine te binden, dus krijg je spier contractieNeurotransmitters kunnen inhiberend of exciterend zijn op het POSTSYNAPTISCH SIGNAAL. Dezepostsynaptische signalen zijn vaak op de dendrieten of het cellichaam en worden door chemischgegenereerde ionkanalen bereikt (anders dan de spanningsafhankelijke bij een actiepotentiaal).Bekende exciterende zijn ACTH en glutamaat, inhiberend GABA en glycine. Exciterendeneurotransmitters zorgen voor de passage van Ca2+ en Na+ waardoor het potentaal positieverwordt. Inhiberende laten meestal Cl- binnen, dus de generatie van een actiepotentiaal wordtbemoeilijkt. Cl- doet eigenlijk het effect van instromend Na+ teniet.Het zou makkelijker lijken om direct zonder een synaps een signaal over te dragen. Het voordeel isechter dat op deze manier de neuron een integratie kan maken van verschillende signalen.de neurotransmitter in de synaps wordt weer opgeruimd door hydrolyse, heropname en diffusie. Eencombinatie van deze is ook mogelijk: acetylcholine wordt via hydrolyse choline en acetaat wat wordtopgenomen door het axon.SpierverslappersAcetylcholine wordt afgebroken door achetylcholinesterase (AChE), de ACh wordt gerecylcleerd. Erzijn twee mechanismes voor spierverslapping: depolariserende en niet-depolariserende.• Depolariserende spierverslappers:o Nicotinic receptor agonisteno Remmen AcetylcholinesteraseooDe concentratie van ACh neemt toe, en er is meer actipotentiaal.Er ontstaat contractie tot een algemene depolarisatie waarna de receptorgedesensitiseerd is en geen actiepotentiaal meer kan opwekken dus ook geenspiercontractie meer kan veroorzaken.• Niet depolariserende spierverslapperso Gaan op de receptor voor acetylcholine zitten, dus deze wordt geblokkeerd.o Er kan dus geen actiepotentiaal meer plaats vinden, en dus contraheren de spierenniet meer.

T-tubuliT-tubuli zijn verlengingen van de plasmamembraan die om de myofibrilen heen zitten. Als deplasmamembraan geexciteerd wordt door een actiepotentiaal worden de T-tubuli ook geexciteerd.Deze geven een signaal aan het SR om Ca2+ in het cyctosol vrij te geven, zodat contractie kan plaatsvinden.Hyperkalemie• Er zijn verhoogde concentraties van extracellulaire K+.• Dit veroorzaakt depolarisatie.• Depolarisatie opent sommige spanningsgevoelige Na+ kanalen, maar niet genoeg om eenactiepotentiaal op te wekken.• Na een tijdje worden de Na+ kanalen geinactiveerd en gaat de drempel waarde voor eenactiepotentiaal omhoog.• Hierdoor ontstaat er spierzwakte.Hypokalemie• K+ is nodig om de cel te repolariseren nadat er een actiepotentiaal is geweest.• Als er verlaagde K+ concentratie is in de extracellulaire ruimte wordt het rustpotentiaalgehyperpolariseerd.• Dit kan je zien door de Goldman vergelijking te gebruiken.• Als gevolg van hypokalemie heb je een grotere prikkel nodig om in de membraan eenactiepotentiaal op te wekken.• De moeilijk exciteerbare cellen hebben dus spierzwakte als gevolg.Channelopathies: HYPP, HOPP, Congenitale Myotonie• Heeft te maken met een mutatie in het Na+ kanaal.• Hogere permeabiliteit --> membraan potentiaal van de spiervezels is minder negatief• Rustpotentiaal van Na+ is hoger• Na+ kan langer naar binnen stromen• Gevolg van deze veranering: hyperkalemie• Buiten is [K+] hoger dus Vm wordt minder negatief.• De rust potentiaal ligt dichter bij de drempel dus de spier is makkelijker te exciteren, wat eenspierkramp kan laten optreden.• Er blijft Na+ naar binnen stromen omdat de inactivation gates open blijven. De repolarisatieduurt veel langer.• Hierdoor kun je geen nieuwe actiepotentiaal meer opwekken. Dit veroorzaakt verlamming.Definities• Saltatoire voortgeleidingo sprongetjes die de actiepotentiaal maakt van insnoering van Ranvier naar devolgende insnoering van Ranvier.• Temporele Sommatieo een serie prikkels kort op elkaar vanuit dezelfde zenuwcel versterken elkaar.o Als een zenuw een prikkel heeft doorgegeven is de zenuw heel even extra gevoeligvoor prikkels – de drempelwaarde is verlaagd.o Een toenemende hoeveelheid neurotransmitter wordt vanuit de presynaptische celafgegeven.• Spatiele Sommatieo de prikkel van twee of meer verschillende zenuwcellen komt door op een volgendezenuwcel.o Er komt dus van meerdere zenuwen een zwakke prikkel, die met z’n alle sterkgenoeg zijn om doorgegeven te worden.o Er zijn dus meerdere presynaptische zenuwen die prikkels doorgeven aan éénpostsynoptische zenuw

Witte en grijze stof: verschil in distributie van myeline• Witte stof bevat voornamelijk gemyeliniseerde axonen en gliacellen (steuncellen),• Grijze stof bevat cellichamen (perikarya) van neuronen, gemyeliniseerdeenongemyeliniseerdeaxonen endendrieten en gliacellen, weinig neuronen veel glia.myelineschedes worden gemaakt door: •oligodendrocyten (centraal), meerdere axonen per cel•cellen van Schwann(perifeer), één axon per cel.verschillende typen secretoireblaasjes:•laag-moleculaire neurotransmitters: amines en aminozuren (GABA, glutamaat, glycine, dopamine,(nor)adrenaline, serotonine); synthese en opslag in de synaptische bouton: “clearvesicles”•hoog-moleculaire neurotransmitters: (neuro)peptiden (somatostatine, VIP etc.); synthese inperikaryonen anterograad transport van vesicles langsThema 9:EmbryologieIn het embryo statdium ontstaat er uit het ectoderm een neurale groeve in de neurale plaat. Dezegroeve verdiept zich in de richting van het notochord (wat later de wervel kolom wordt). De groevestulpt verder in en de groeve sluit, waardoor de neurale buis ontstaat.De primaire hersenblaasjes zijn (van voor naar achter)• Prosencephalon• Mesencephalon• RhombencephalonDe kromming in embryologisch stadium is bij het mesencephalon.Uit de drie primaire hersenblaasjes worden er vijf secundaire hersenblaasjes gevormd. Dit zijn:• Telencephalon - Prosencephalon• Diencephalon - Prosencephalon• Mesencephalon• Metencephalon - Rhombencephalon• Myelencephalon - RhombencephalonBouw en Functie van het CZS• Het centrale zenuw stelsel (CZS) bestaat uit de hersenen (cerebrum, cerebellum en hersenstam) en het ruggenmerg. Deze zijn verpakt in de schedel en de ruggenwervels.• De hersenstam bestaat uit het myelencephalon (medulla oblongata), het metencephalon(pons) en mesencephalon.• In het ontwikkelende telencephalon zijn er twee grote uitstulpingen van het lumen die delaterale ventrikels vormen.Ruggenmerg• De ruggenmerg (medulla spinalis) bestaat uit grijze en witte stof.o Grijze stof = zenuwcellenooWitte stof = gemyeliniseerde zenuwvezelsIn grijs én witte stof heb je dorsaal de sensibele delen, en centraal de motorischedelen.Formatio reticulare• Netwerk van onderlinge verbindingen tussen periferie en hersenen• Centrum voor neuro-vegatatieve functieso Bloeddruk, respiratie, pH, (sympatisch)

• Aandacht en concentratie, attentie• Slaap en waak ritmeKop zenuwenI olfactorius tel s reukII opticus di s zichtIII occulomotorius mes m oogbeweging/pupilIV trochlearis mes m oogbewegingV trigeminus met b sensorisch gezicht en hoofdVI abducens mey m oogbewegingVII facialis mey b motorisch gezicht en klieren, smaakVIII versitbulochochlearis mey s gehoor en smaakIX glossopharyngeus mey b viscera motorisch pharynchale controleX vagus mey b larynx/pharynxXI accessorius mey m nekspierenXII hypoglossus mey m tongOp ons oude tuin terras aaide Frida voor glas vele aardige herenSome sluts make money but my brother says big boobs make more (s= sensorisch, m= motorisch, b= beiden)Kernen en banen van de Hersenstam• Tectum (dorsaal)o Colliculi caudalis (gehoor reflexen)o Colliculi rostralis (oog reflexen)• Tegmentum (ventraal)o Nucleus ruber (beweging)o Substantia nigra (beloning, beweging)o Ventral tegmentum (verzadiging, beloning)• Formatio reticulare (pons, schakelstation, gedrag)• Pedunculi cerebri (naar cortex)• Aquaducturs mesencephalicusCerebellum• Kleine hersenen• Grijze stof aan de buitenkant• Witte stof aan de binnenkant• Functieso Feedback en feed-forwardo Controle voor beweging – evenwicht, proprio, planDiencephalon• In het diencephalon ontwikkelen zich de epithalamus, de thalamus en de hypothalamus. Hetlumen vormt dan de derde ventrikel, die causaal continu is met het mesencephalischeaquaduct.TelencephalonFuncties• coordinatie en communicatie tussen sensorisch deel en motorisch + cognitive deel• gedrag• denken, ideeen• bewustzijnOpbouw• Externo 2 hemisferen

oo• Internoooverschillende kwabbengyri (verhogingen) en sulci (groeven)Binnen: witte stof (schakel-kernen)Buiten: grijze stof (signaal verwerking)Capsula interna, basal nuclei, cortexLimbisch Systeem• Het deel van de hersenen die te maken hebben met emoties.• Ontvangt olfactoire informatie• Heeft grote invloed op dorst, honger, sexueel gedragCerebrospinale Vloeistof• De ventrikels zitten vol met cerebrospinale vloeistof.• Het wordt continu aangemaakt in het choroid plexus.• Cerebrospinale vloeistof stroomt van de laterale ventrikels naar de derde ventrikel via hetintervetricular formica, en dan de vierde ventrikel in via het mesencephalic aquaduct. Van devierde ventrikel stroomt cerebrospinale vloeistof de canalis spinalis in.• Functies van de cerebrospinale vloeistof:o Mechanische ondersteuning van de hersenen en het ruggenmergo Onderhoud van de intracraniale druko Chemische buffer: constant milieu interieur voor zenuw- en gliacelleno Transport van neurochemische stofjes• Als je een monster van cerebrospinale vloeistof nodig hebt dan neem je deze uit de cisternemagna (dit is een vergroting van de subarachnoide ruimte, causaal van het cerebellum) of uitde subarachnoide ruimte in het lumbale deel van het ruggenmerg.• Cerebrospinale vloeistof wordt geproduceerd door gecontroleerde filtratie in ventrikels(ependym cellen) en door de artieriele vaatjes waar aan de buitenkant astrocyten zitten.Hersenvliezen• Pia matero De binnenste laago Goed doorbloedo Bedekt de gyri en sulci• ArachnoideaooDe middelste laagBestaat uit twee cellagen van arachnoide membraan, waartussen de subarachnoidruimte zit. In de subarachnoid ruimte zit er cerebrospinale vloeistof.• Dura matero De buitenste laago Stevig en fibreuso Collageen rijko Ligt op het arachnoid maar niet aan vast• In het midsagittale vlak tussen beide cerebrale hemisferen: falx cerebrio Dit is een soort tussenschot van dura mater tussen de twee helften.• In het horizontale vlak tussen cerebellum en occipitale kwabben: deuterium gerepeldo Tussenschot van dura tussen cerebrum en cerebellum• Bekijk de plaatjes in Konig op blz 516Sensorische receptorenReceptor types• Chemo• Mechano• Foto

• Thermo• Noci (pijn)• Extero (omgeving, zintuigen)• Propio (extremiteiten, lichaam)• Entero (inwendig milieu)Basis Principes van een SensorIn het afferente signaal (aanvoerend naar hersenen) zijn er een aantal dingen gecodeert.• Modaliteito wat voor type prikkel is het?• Lokalisatie –• Waar komt de impuls vandaan?• Door de labeled line sensory channel• Tijdsduur• Intensiteito De drempelwaarde voor waarneming is niet absoluut. Afhankelijk van:♣ Stimulusintensiteit en vermoeidheid♣ Aandacht♣ Ervaring en context, geheugeno Als de drempelwaarde eenmaal bereikt is dan is er een signaal. (wel/niet idee, geentussen in)Signaal transductieStimulus --> Receptor --> receptor cel --> potentiaal --> afferente zenuwvezel --> dorsale ganglion -->ruggenmergSensorische baansystemenDe twee sensorische baansystemen zijn de dorsale kolom/lemniscale banen en despinothalame/anterolaterale banen. Deze zijn er met name voor de druk en tast.Dorsale kolom baan:• Geleiden fijne tast• Geleiden een deel van de proprioceptie (distale spieren)• Nauwkeurige projectie op de cortex• Lokalisering van de prikkel is zeer scherp.• 1 e neuron --> 2 e neuron (hersenstam) --kruising--> 3 e neuron (thalamus)--> cortexSpinothalame baan:• Reageren voornamelijk op pijn• Grove tast, temperatuur, deels proprioceptie• Langzaam systeem --> zeurende pijn• Vage projectie op de cortex• Lokalisering van de prikkel is onnauwkeurig.• Kruising op spinaal niveauVerwerking sensorische informatieSomatotopische ProjectieSomatotopische projectie is een topografische representatie op de cortex afhankelijk vandiscriminerend vermogen. Als een lichaamsdeel belangirjker is voor het sensorisch functioneren vaneen diersoort, dan is meer van de somatosensorische cortex voor dat lichaamsdeel.ZintuigenSmaak• Er zijn 4-5 typen smaakzin: zout, zuur, zout, bitter, glutamaat• Hoe werkt het?1. Smaakstof hecht aan membraanreceptor2. G-eiwit (bij bitter) / ionkanaal (bij zout) wordt geactiveerd.

3. Via een 2nd messenger systeem gaan ionkanalen open.4. Depolarisatie van de cel treedt op.5. Via een generatorpotentiaal komen de Ca2+ kanalen open6. Neurotransmitter wordt vrijgegeven7. De impuls gaat via een afferente zenuwvezel naar de hersenen.8. De afferente banen zijn NVII,IX en X.Reuk• In de neusholte is er zintuigepitheel.• De bipolaire neuronen met de zintuigharen zijn bedekt met een slijmlaag.• Hoe werkt het?1. Reuk in de neus2. Bindt op reuk epitheel.3. Membraanreceptor, G-eiwit.4. Gaat naar de bulbus olfactorius.5. Via zenuwen gaat het dwars door het zeefbeen (een bot met gaatjes)6. Hier vandaan gaat het naar de hersenen toe.• Reuk gaat van de bulbus olfactorius naar hogere centra in hersenen naar de cortex. Hierdoor isreuk sterk aan emotie gebonden.• Het neusslijmvlies kan zich herstellen. Als het zo erg is beschadigd dat het zich niet meer kanherstellen is er ook te veel hersenschade om te overleven. Je zult dus geen (levend) ‘reuk-doof’dier aantreffen.Reuksensoren adapteren sneller. Smaak duurt langer om de prikkel te begrijpen.VomeronasaalorgaanLigt in de ‘hard palate’ tussen nasale en orale holtes. De neuronen van het vomeronasaalorgaan gaandoor naar de bulbus olfactorius en dan naar het limibisch systeem. Het is net zoiets als het orgaanvan Jacobson bij reptielen.Feromonen• Feromonen zijn chemicaliën die in de omgeving van een organisme rond zweven.• Releasing feromoneno veranderen het directe gedrag van een organisme (b.v. territorium)Signalling feromoneno veroorzaken een verandering in de fysiologische staat van een organisme• Feromonen worden voornamelijk opgenomen door het vomeronasale orgaan.• Een feromoon ruik je niet bewust, maar een ruikstof wel.• Een feromoon wordt door iets levends geproduceert, terwijl een reukstof ook synthetischkan zijn.Hoe werkt het?1. Feromoon wordt opgenomen door het vomeronasasle orgaan, wat vloeistof en zenuwbanenbevat.2. Impuls gaat naar dorsaal in reukzenuwen3. Komen uit op accessoire deel van de bulbus olfactorius.4. Komt nooit in de cortex, maar gaat naar de lage hersen centra.uit het werkcollege een aantal verschillen:Reuk: via neusslijmvlies komt binnen door ademhaling, kan niet dicht, gaat naar bulbusolfactorius,cortex, dient voor voedselvoorziening, kan synthetisch gemaakt.Vomeronasala orgaan: tussen mondholte en neusholte, niet bewust, kan open en dicht, naar limbischsysteem, gedragsbeïnvloeding, kan alleen door dieren gemaakt.Het onderscheid tussen verschillende sensorisch inputten berust op verschillende receptoren dienaar verschillende hersendelen gaan.

Viscerale pijn is slecht te localiseren. Vaak localisatie geprojecteerd op huidgebied (dermatoom) vanmet zelfde spinale zenuwThema 10:Een reflex is een automatisch optredende, stereotype (automatische), motorische reactie op eensensorische prikkel.Soorten reflexenAutonome reflexenViscerale sensoren of speciale zintuigen (oog, oor) --> CZS --> motorneuronen in autonomezenuwstelsel --> gladde spieren, klieren, hartspierAfferente neuron: aanvoer van informatie naar CZSInterneuron: bijsturenEfferente neuron (motor neuron): brengt info van CZS naar effector.Bij autonome reflexen is er een extra ganglion buiten het CZS.Hierdoor heb je een preganglionaire neuron en een postganglionaire neuron.Niet-autonome reflexen:Somatische sensoren --> CZS --> motorneuronen in kopzenuwen --> skeletspierRuggenmergBekijk het plaatje op dia 6 van Hoorcollege 18 om de benaming van de verschillende delen van hetruggenmerg te zien. ventrale, dorsale, en viscerale takken. Deze hebben allemaal sensorische enmotorische neuronen.De Dorsale wortel bevat alleen sensorische neuronen. De ventrale wortel bevat alleen motorischeneuronen.Integratie van Signalen in de Postsynaptische MembraanOp neuron niveau is er integratie. Integratie is het verzamelen en vergelijken van sensorischeinformatie om een beslissing te maken wat betreft een geschikte reactie.De neuron bekijkt alle presynaptische input die ofwel een IPSP of een EPSP genereren en besluit danof er wel of niet een actiepotentiaal zal worden opgewekt.• De actie potentiaal gaat van de presynaptische membraan door de synaptische spleet overnaar de postsynaptische membraan. Op de postsynaptische membraan zijn er receptorenvoor de neurotransmitters.o Ionotrope receptoren:♣ een soort ‘chemically gated’ ionkanaal♣ binden van een ligand veroorzaakt directe, snelle opening van ionkanaalo Metabotrope receptoren:♣ Receptor is een stukje van het ionkanaal weg♣ Binden van receptor heeft indirect effect op ion knaal want het werkt meteen 2nd messenger systeem.• De verandering in membraan potentiaal leidt tot een EPSP of een IPSP van depostsynaptische neuron.IPSP• inhibitory postsynaptic potentiaal• Maakt membraan potentiaal meer negatief dan het rust potentiaal• Kleine hyperpolarisaties van de neuronale membraan

EPSP• excitatory postsynaptic potentiaal• Maakt membraan potentiaal meer positief dan het rust potentiaal• Kleine depolarisaties van de neuronale membraanDiergeneeskundig gebruik van reflexenFunctie van de Reflex voor het Dier• Bescherming (pootterugtrek-, cornea-, hoestreflex)• Automatisme (pootneerzet-, slikreflex)• Bewegings- en houdingscontrole (evenwichtsreflexen)• Homeostase (viscerale reflexen)Functie van de Reflex voor de dierenarts• Controleren of spieren en zintuigen werken• Controle op integriteit van spinale circuits en spinale zenuwen• Controle op aanwezigheid van verbindingen met hogere centra.Myotatische Reflex• Dit is een simpele reflex, ookwel de monosynaptische reflex genoemd omdat er maar eensynaps in zit.• Receptor orgaan = spier spoeltjes in skeletspieren• De rek receptoren van de spierspoeltjes liggen parallel aan de skeletspier vezels.• Myotatische reflex pathway kan je activeren door op een pees te tikken, waardoor de spiernogal snel rekt. Door de patella pees te tikken rekt de quadriceps femoris spier, waardoorhet been zich uitrekt. Tegelijkertijd worden de antagonistische spieren geinhibeerd doordeze reflex.• Spierspoeltje --> Afferente zenuw --> synaps in ruggenmerg --> efferente zenuw --> spierFlexie-gekruiste-extensie reflex• Stimulus = pijn, b.v. door tussen de tenen van een hond te knijpen• Respons = terug trekken van het gestimuleerde been bij alle gewrichten• Receptoren zijn kale zenuw uiteindes in de huid.• Langzame afferente zenuwen komen uit op interneuronen in de dorsale grijze kolom.• De interneuronen sluiten aan op alfa motor neuronen in de ventrale grijze kolom.• Het ipsilaterale been (de gestimuleerde) trekt zich terug (flexie) en het contralaterale been(tegenovergestelde been) strekt zich uit.• Het contralaterale been strekt zich uit om het lichaam in balans te houden terwijl hetgestimuleerde been contraheert.Reflexen zijn essentieel voor de homeostase van het lichaam, bijv. voor de handhaving van debloeddruk, maarook voor het handhaven van de lichaamshoudingSpinale somatische reflexen bestaan uit minimaal 4componenten; sensor, afferent neuron, a-motorneuron en skeletspier • Interneuronen in hetruggenmerg verhogen de complexiteit en flexibiliteit • Somatische reflexen kunnen door dedierenarts gebruikt worden om sensoren, spinale circuits en motorunits te testen • Spinale reflexenspelen ook een grote rol bij het uitvoeren van vrijwillige bewegingen

Thema 11:Autonome zenuwstelsel• regelt samen met het endocriene stelsel de homeostase van het interne mileiu.• Hoogste coordinatie centrum van het autonome ZS is de Hypothalamuso Functies van hypothalamus♣ Reguleert lichaam temperatuur♣ Controleert bloeddruk, elektrolyten en osmolariteit♣ Controleert energie metabolisme door voeding, digestie en metabolesnelheid te regelen♣ Controleert nood reacties op stres♣ Reguleert de reproductieo De hypothalamus heeft veel afzonderlijke nuclei.De belangrijkste effectoren van het autonome zenuwstelsel zijn de gladde spieren, klieren en dehartspier. Door gladde spiercellen in de bloedvat wanden kan het autonome zenuwstelsel invloeduitoefenen op de doorbloeding van organen.• Autonome reflexen:o Oculaire reflexen:

♣ Pupilreflex♣ Accomodatie van ooglenso Viscerale reflexen♣ Cardiovasculaire reflexen♣ Slikreflex♣ Maapsap secretie♣ Gastrolintestinale reflexen♣ Urogenitale reflexen• Het autonome ZS is bevat een sympatisch (stres reacties) onderdeel en een parasympatisch(niet-stres reacties) onderdeel en een enteric nervous systeem (hersenen van de darmen).• Sympatische aansturingo Preganglionaire neuron waarvan de cellichamen in de intermedialaterale hoorn vanhet ruggenmerg liggen (in het CZS dus)o Ganglia in de grensstreng.o Postganglionaire neuronen met lange axonen die verschillende weefsels innerveren.• Parasympatische aansturingo Preganglionen neuronen waarvan cellichamen in hersenstam zitten.o Axonen van preganglionaire neuronen gaan naar de parasympathische gangliao Postganglionaire neuronen hebben korte axonen die weefsels innerveren.Effecten van Sympatische en Parasympatische AansturingDit zijn ze niet allemaal, maar om je een idee te geven een paar:Doelorgaan Effect van Sympaticus Effect van Parasympaticuspupil verwijding vernauwingbloedvaten vasodilatatie geen effecthaartjes piloerectie geen effectluchtweg bronchodilatatie, ontspanning bronchoconstrictiehart hartfrequentie neemt toe hartfrequentie neemt afmaag inhibeerd digestie stimuleert digestielever stimuleert glucose productie/afbraakbijnier stimuleert adrenaline secretieurineblaas ontspant blaas, constrictie sphincter contractie blaas, ontspantsphincterSommige organen worden alleen sympatisch aangestuurd• Bloedvaten• Haartjes• zweetklierCholinerge neurotransmissie is betrokken bij het parasymphatisch autonoom zenuwstelsel. Deadrenerge neurotransmissie bij het sympathische zenuwstelsel.Thema 12: Neurotransmissie in het CZSBekjk Thema 12 in de studiewijzer op blz 59 t/m 62Hier vind je• de processen die betrokken zijn bij de neurotranmissie in het CZS, (m.n. dopaminerge,serotonerge en GABA-erge synapsen).• de mechanismen die betrokken zijn bij de synthese en afgifte van dopamine, serotonine,GABA• de therapeutische toepassingen gerelateerd aan dopaminerge, serotonerge en GABA-ergeneurotranmissie

Belangrijk om te onthouden (dit zag ik staan op een tentamen vraag)ApomorfineHeeft niks te maken met morfine!! (is dus geen pijnstiller!)Het is een agonist van dopamineWerkt pre-emetisch dwz wekt braken opThema 13: ToxicologieIn de toxicologie heb je onwenselijke effecten die reversibel zijn, zoals braken, jeuk, huidirritatie,diarree, krampen en tremoren, ataxie; of die irreversibel zijn, zoals cytotoxicteit, embryotoxiciteit enteratogeniteit, carcinogeniteit.Celschade – CytotoxiciteitEen aantal biochemische processen en delen van de cel kunnen door toxines worden aangetast:• celmembraanstructuur en ionkanalen• lipidperoxidatie (membraan lipiden worden geoxideerd)• Oxidatieve stres• Remming van ATP-synthese• Remming macromolecuul-synthese (b.v. DNA, RNA)• Ca2+ homeostaseOrgaan-specifieke toxiciteit• De anatomische structuur en fysiologische functies bepalen de (klinisch zichtbare) enbiochemisch meetbare intoxicatie verschijnselen.• Allebei de lever en de nier ontvangen grote volumes bloed. Dit betekent dat ze een hogeblootstelling aan toxines hebben.• Beide organen hebben veel destabiliserende enzymen de chemicaliën kunnen bioactiveren.• Beide organen hebben een hoge capaciteit voor opname via transport eiwitten (carriers),waardoor ze ophoping van toxines kunne krijgen.Lever schade• De lever heeft een lobulaire structuur met verschillende zones. De zones hebbenverschillende blootstellingsrisicos.• Toxines kunnen verschillende effecten hebben op de vele lever functieso Bloed-glucose regulatieo Synthese en opslag van aminozuren, eiwit, vitamines, veto Detoxificatieo Bloedcirculatie en filtratieo Gal verwijdering (?)Nier schade• De nefrotoxiciteit wordt beinvloed door:o Renale doorbloeding: hartfalen, Hypoxie, shocko Celnecrose: proximale tubulus, proteïnurie, glucosurie, nierfalen• Voorbeeld van nefrotoxiciteit:o Zware metalen (Cd, Pb, Hg) binden en induceren metallothioneine (MT).o Deze worden getransporteerd naar de nier waar ze blijven hangen door de pHwisseling.o Er ontstaat stapeling en toxiciteit in de cellen van de proximale tubulus.• Nierfaleno Acuut nierfalen♣ Verminderde eetlust♣ Slechte adem♣ Braken♣ Veel plassen, veel drinken (polyurie, polydypsie)

o♣ Coordinatie stoornissen♣ Vermageren♣ Ontsteking in de bek♣ Bleke slijmvliezen♣ Sloomheid♣ Verhoogde bloeddrukChronisch nierfalen♣ Verminderde hormoonaanmaak --> bloedarmoede♣ vermageringBehandelen van Intoxicatie• Éérst de partient behandelen, dan pas de intoxicatie.• Verdere blootstelling voorkomen• Vitale lichaamsfuncties stabiliseren• Anti-doot toedienen, indien mogelijk.• “Verwijderen” van het vergifInductie van braken• Als de toxische stof nog in de maag zit is braken een mogelijkheid.• Apomorfine wordt toegediend.• Niet gebruiken als de patiënt bewusteloos is of als de bek of slokdarm geirriteerd is.Gastrointestinale passage beinvloedenAbsorbentie:Norrit – geactiveerde kool, carbo medicinalisWerkt niet bij zuren/basen, metalen, oplosmiddelen, nitraat, nitriet.PrecipitantiaLooizuur (zwarte thee), melk, eiwit – maken de alkaloïden onoplosbaarWerkt goed tegen alkaloïden (plantaardige toxinen)LaxantieNaSO 4 of MgSO 4 – Induceren diaree door water te bindenGebruiken bij anorganische olien (geen vet), sorbitol, mannitol, polyethyleenglycolRenale excretie beinvloedenGeforceerde diureseAlleen als er voldoende nierfunctie isGebruik een infuus, waardoor je meer moet plassen.Urine pH modulerenAanzuren met ammoniumchlorideAlkaliseren met Na-bicarbonaat, Na-citraatAntidotaTegen-giffen: opheffen van de intoxicatieverschijnselen door een antagonist of vergelijkbare stofOm een antidota te kunnen gebruiken moet de toxine bekend zijn. Er is niet voor alles een antidotabeschikbaar.Bekijk de powerpoint van HC22 voor voorbeelden van intoxicaties en de behandeling.Risicoschatting1. Identificatie – is het schadelijk?2. Dose response – dosis effect relatie3. Exposure – is er echt blootstelling?4. Risicostelling

Hazard = intrinsieke potentie van een stof om gevaarlijk te zijnRisk = de waarschijnlijkheid dat de hazard tot uiting komtADI = acceptable daily intakeNOAEL = no observed adverse effect levelSafety factor = factor voor verschil tussen diersoortenThema 14: Stress en gedragStres• een verstoring van de mentale homeostase• maakt je gevoeliger voor een beloning – dit is een soort compensatie mechanisme – je hebtmeer beloning nodig als je gestresd bent.o Adaptatie – jij past je aan aan de omgeving – je zult weer sneller herstellen om metde stressor om te gaan als je beloond wordt.• Acute stres – kort durend• Intermittent chronic stress – af en toe stres, maar na vaak genoeg wordt het chronischestres.• Chronische stres – permanent, continu aanwezige vervelende situatieStressor• gebeurtenis of toestand met als consequentie een dreigend verlies van voorspelbaarheid encontroleNeurotransmitters en HormonenEr zijn verschillende neurotransmitters en hormonen die veranderen onder chronische stres en dusmeetbaar zijn als maat van stres.Dopamine --> beloning systeemCortisol --> aspecifieke responsAdrenaline --> stresGlucocorticoidenACTH niveau is een specifieke aanwijzing van hoe “erg” een dier iets vind. Het weerspiegelt deintensiteit van de stressor beter omdat het minder fluctuatie gevoelig is.Depressie• Chronische stres kan leiden tot depressie• Niks is meer leuk, niks maakt het beter• stres gaat toch niet weg --> aangeleerde hulpeloosheid• de gevoeligheid voor beloning verdwijnt• Dit is een adaptatie – je conserveert het systeem door het systeem plat te leggen. Je wachtop betere tijden. (Als de omgeving niet zou veranderen is dit maladaptief.)Hypothalamus – Pituitary – Adrenal Axis (HPA As)• Als je bij hele vroege ontwikkeling wordt blootgesteld aan stres zijn nog niet alle receptorenaanwezig.• Als de moeder gestresd is, stroomt hoog cortisol naar de placenta, en maakt het receptorensysteem meer gevoelig --> gesensitiseerd.• Als de omgeving heel stimulus arm is, is dit maladaptief: extra gevoelig zijn in een saaieomgeving is niet handig.Sociale Stres• Stres wordt opgeleverd als je rang-laag bent in een groepo Als laatste eteno Minder bescherming

• Hogere dieren raken hun stres kwijt dooro Afreageren op voorwerpen (met de deur slaan als je boos bent)o Social support opzoeken (gezelschap)o Verzoening van conflict (haalt oorzaak weg, controle terug)1. Avermectinen:a. Werkingsmechanisme: bij de parasiet interferentie met glutamaatreceptoren met als gevolgverlamming van gevoelige parasieten (meer in detail: binding aan glutamaat-gated chloride kanaal bijinvertebraten waardoor deze kanalenopen gaan. Dit leidt tot een irreversibele toename in geleiding m.a.g. paralyse van de somatischmusculatuur).Als bij een zoogdier intoxicatie met avermectinen optreedt, wordt dit veroorzaakt doordatavermectinen bij het zoogdier de bloed-hersen-barrière passeren (denk aan jonge dieren of dierenmet een PgP gendefect waardoor geen uitwaarts transport plaatsvindt) met als gevolg eenversterking van het remmende effect van GABA in het centrale zenuwstelsel.b. Voornaamste symptomen: sedatie, ataxie (vergelijkbaar met GABA-agonisten zoalsbenzodiazepinen en barbituraten)2. Organofosfaten:a. Werkingsmechanisme: remming van acetylcholinesterase (AChE) door irreversibele binding aan ditenzym, m.a.g. een toename van de hoeveelheid ACh in de synaptische spleet.b. Symptomen:_ Muscarinerg: diarree, speekselen (waterig speeksel), tranen, frequent urineren, miosis, dyspneu,bradycardie, (braken kan optreden door irritatie mdk)._ Nicotinerg (motorische eindplaat): spiertrillingen, spierslapte (parese) evt. gevolgd doorverlamming (paralyse)._ Centraal nerveuze verschijnselen bij passage BHB:Voornaamste verschijnselen: initiële excitatie gevolgd door convulsies, bewustzijnsverlies evt.gevolgd door ademhalingsstilstand.3. Amitraz:a. Werkingsmechanisme: amitraz werkt bij gevoelige parasieten op de specifieke receptoren(octopamine-receptoren). Deze receptoren zijn bij zoogdieren niet van belang, maar vertonen eengelijkenis met de α2-adrenerge receptoren bij de zoogdieren. Na binding aan de α2-adrenergereceptoren in het zoogdier treden de volgende verschijnselen op:b. Voornaamste symptomen: sedatie, ataxie, verminderde maagdarmmotiliteit (obstipatie),ademdepressie en bradycardie (vergelijkbaar met α2-agonisten zoals bijv. medetomidine)4. Rattengif:a. Werkingsmechanisme: vitamine K antagonist, m.a.g. een verminderde bloedstolling. Symptomen:bloedingen (subcutaan, tandvlees, maagdarmkanaal: zwarte ontlasting, bleke slijmvliezen)