immunosuppressiva - UZ Leuven

IMMUNOSUPPRESSIVA3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONSSignal 3Signal 2Signal 1NEJM 2004; 351: 2715-2769

CAT VRAAGSTELLINGI. Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressievetherapie na vaste orgaantransplantatie?II.Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressivaen hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels?Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten?III.Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?

I.1 ALGEMEEN GEBRUIKSIROLIMUSRecente melding van meerdere, ernstige neveneffecten en dit na verschillendevaste orgaantransplantaties:• vertraagde wondhelingincl. bronchiale anastomose opening!• alveolaire hemorragie• interstitiële pneumonitis• ↑ incidentie aan lymfocoeles• ↑ incidentie aan HAT na levertransplantatie• ↑ allograft verlies bij onmiddellijk posttransplant gebruik na niertransplantatieBEPERKTE TOEPASSING: bij niertransplantatie in combinatie met CsA en corticosteroïden, bijspecifieke patiëntengroepen.

Data LAG 08-2005 tot 08-2006I.6 UZLEUVENLTxHTx80744038367035% aanvragen% aanvragen605040302010060504030201001780,50,5NEF5126202,50,5302425201510511CsA Evero MPA Siro Tacro CsA Evero MPA Siro TacroCsA Evero MPA Siro Tacro% aanvragen % aanvragen080706050403020100HEP75195,50,10,4CsA Evero MPA Siro Tacro

CAT VRAAGSTELLINGI. Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressievetherapie na vaste orgaantransplantatie?II.Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressivaen hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels?Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten?III.Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?

CYCLOSPORINE: UZLEUVENII.1 PREANALYTISCHTIJDSTIP STAALNAMENierTx LongTx LeverTx HartTxFrequentie< 1 maand1-6 maandDagelijks2x/weekDagelijks2x/weekDagelijks2x/weekDagelijks2x/weekStaal Volbloed; C 0Volbloed; C 0Volbloed; C 0Volbloed; C 0Doelwaarden< 4 maand> 4 maand150-250 µg/L100-200 µg/L250-300 µg/L150-250 µg/L200-250 µg/L100-200 µg/L200-250 µg/L80-200 µg/LCsA TDM is gebaseerd op C 0 -monitoring met doelwaarden opgesteldo.b.v. eigen ervaring en de gebruikte analysemethode

TACROLIMUS• Algemeen toegepast: C 0 - monitoring• Slechte correlatie tussen C 0 en AUC 0→12II.1 PREANALYTISCH• Alternatief: AUC 0→4In praktijk: omslachtig, onpraktisch en kostelijkTIJDSTIP STAALNAMEAUC 0→4 is beste predictor van klinische efficaciteit en toxiciteit. Prospectievestudies zijn vereist om toegevoegde waarde AUC 0→4 monitoring te bevestigen.

TACROLIMUS: UZLEUVENII.1 PREANALYTISCHTIJDSTIP STAALNAMENierTx LongTx LeverTx HartTxFrequentie< 1 maand1-6 maandDagelijks2x/weekDagelijks2x/weekDagelijks2x/weekDagelijks2x/weekStaal Volbloed; C 0Volbloed; C 0Volbloed; C 0Volbloed; C 0Doelwaarden< 4 maand> 4 maand12-15 µg/L8-12 µg/L10-15 µg/L5-10 µg/L8-10 µg/L5-10 µg/L10-15 µg/L≈ 10 µg/LTac TDM is gebaseerd op C 0 -monitoring met doelwaarden opgesteldo.b.v. eigen ervaring en de gebruikte analysemethode

Shaw et al. Ther Drug Monit 1995; 17:577-583II.2 ANALYTISCHALGEMENE VEREISTEN1. MEETMETHODEgevalideerde, specifieke meting van het farmacologisch actieve geneesmiddel2. IMPRECISIECV% 5-10% op elk concentratieniveau3. ACCURAATHEIDIn vergelijking met de referentiemethode- linaire regressie rico= ± 10% van de theoretische waarde 1,0- linaire regressie intercept= statistisch niet verschillend van 04. PATIENTENPOPULATIEValidatie inzake specificiteit omvat een brede groep van patiënten (alle transplanttypes)5. METABOLIETENIdentificatie; indien actief, meting samen met moedermolecule is aangewezen6. KWALITEITSZORGDeelname aan een extern kwaliteitscontrole programma is essentieel7. TURNAROUND TIME (TAT)een voldoende snelle TAT is essentieel om tot dosisaanpassingen over te gaan

Cattaneo et al., 2005; Armstron et al., 2001II.2.1 CYCLOSPORINEBESCHIKBARE ASSAYS• Gouden standaard = HPLC-UV en LC-MS/MS• Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplantTest Firma Analyseprincipe meetbereik(µg/L) *TDx FPIA-non-specific Abbott fluorescence polarizationimmunoassayTDx FPIA-specific Abbott fluorescence polarizationimmunoassayAxSYM FPIA-specific Abbott fluorescence polarizationimmunoassayafwijkingt.o.v. LC-MS/MS (%)65-2000 300-50025-1500 3823-800 17RIA Cylco-Trac-specific DiaSorin radio-immunoassay 25-1200 11EMITDadeBehringhomogeneous enzyme multipliedimmunoassay36-500 9CEDIA plus Microgenics cloned enzyme donor immunoassay 25-2000 13Dimension ACMIADadeBehringaffinity column mediatedimmunoassay25-500 -5

II.2.1 CYCLOSPORINEGEBRUIKTE ASSAYSImmunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Dec. 2006 (n=581)HPLC/MS(9%)FPIA TDx(22%)CEDIA(13%)ACMIA(18%)UZLEUVENEMIT(14%)AxSYM(16%)• ACMIA-bepaling op Dimension→ afwijking t.o.v. LC-MS/MS = -5%→ geen manuele voorbereiding→ CV% ≤ 10%→ TAT < 1 dag→ kit voor C 2-monitoring• Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)Algemeen aanvaardbareanalyse voor CsA TDM

II.2.2 TACROLIMUSBESCHIKBARE ASSAYS• Gouden standaard = LC-MS/MS• Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplantCave: interpretatie onmiddellijk post levertransplantatieTest Firma Analyseprincipe meetbereik(µG/L)Pro-Trac II DiaSorin Inc. enzyme-linked immunosorbentassayEMIT 2000 Tacrolimus Dade Behring homogeneous enzymemultiplied immunoassayIMx Tacrolimus Abbott microparticle enzyme-linkedimmunoassayArchitect Tacrolimus Abbott chemiluminescent microparticleimmunoassayNieuwe immunoassay: Dimension ® ACMIAgeen manuele voorbereidingafwijkingt.o.v. LC-MS/MS (%)0.3-30 121.5-30 231.5-30 62-30 § 7 §preliminaire evaluatie: CV% low= 6,9%; CV% high= 4,9%Wallemacq. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1204-1211

II.2.2 TACROLIMUSGEBRUIKTE ASSAYSImmunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Dec. 2006 (n=378)OTHERS(8%)PRO-TRAC II(0,5%)HPLC(17%)IMx(50,5%)EMIT(24%)UZLEUVEN• MEIA op IMx→ afwijking t.o.v. LC-MS/MS = 6%→ TAT < 1 dag→ CV% low= 20,2%; CV% high=12,6%• Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)Schijnbaar betere performantiemet Dimension ® ACMIA.Momenteel in evaluatie.

Wallemacq. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1204-1211II.2.3 MPABESCHIKBARE ASSAYS• Gouden standaard = HPLC-UV of LC-MS/MS• Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplantTest Firma Analyseprincipe meetbereik(mg/L)EMIT Dade Behring Homogeneous enzymemultiplied immunoassayafwijkingt.o.v. LC-MS/MS (%)0,1-50 20

II.2.3 MPAGEBRUIKTE ASSAYSImmunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Okt. 2006 (n=114)LC-MS/MS(11%)OTHERS(2%)HPLC/UV(36%)EMIT(51%)UZLEUVEN•LC-MS/MS→ Praktijk: bepaling elke weekdag(TAT < 3 dag)→ CV% low= 10%; CV% high=9,0%• Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)Referentiemethode in UZLeuvenUitvoerfrequentie kan ↓ 3x/week

II.2.4 SIROLIMUSBESCHIKBARE ASSAYS• Gouden standaard = HPLC-UV of LC-MS/MS• Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplantTest Firma Analyseprincipe meetbereik(µG/L)IMx Sirolimus Axis Shield microparticle enzyme-linkedimmunoassayCEDIA Microgenics cloned enzyme donorimmunoassayArchitect Sirolimus Abbott chemiluminescentmicroparticle immunoassay*Moris et al., 2006 ; ** Westley et al., 2005; § Package insert Architect ® Sirolimusafwijkingt.o.v. LC-MS/MS (%)3-30 * ±50 *3-30 ** ±20 **2-30 § ±20 §

II.2.4 SIROLIMUSGEBRUIKTE ASSAYSImmunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Nov. 2006 (n=171)HPLC/UV(15%)LC-MS/MS(42%)MEIA(43%)UZLEUVEN•LC-MS/MS→ bepaling elke weekdag→ TAT < 3 dagen→ CV% low= 10%; CV% high=7,0%• Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS)LC-MS/MS is de voorkeursmethodevoor TDM van sirolimus.

CAT VRAAGSTELLINGI. Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressievetherapie na vaste orgaantransplantatie?II.Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressivaen hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels?Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten?III.Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?

III. EVEROLIMUSCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN• Structuur afgeleid van sirolimus• PSI of mTOR• Synergisme met CIFARMACOKINETIEKEverolimus SirolimusBB 16% 14%T max 2h 1hMetabolisme CYP3A4 CYP3A4T 1/2 28h 60hDosis 2x/dag 1x/dagT ss 7 dagen 13 dagenFig. Structuurformule Everolimus

REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUURNiertransplantatieLorber et al., 2005Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)194198196=588Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Oppenheimer2003et al.,Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)193194196=583Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Nashan et al., 2004Certican 3 mg/dag + = dosis CsACertican 3 mg/dag + ↓ dosis CsAMMF 2g/dag(+ basiliximab en corticosteroïden)5853=111Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie3 jaarHarttransplantatieEisen et al., 2003Kovarik et al., 2003Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)209211214=634Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open)LongtransplantatieValentine et al., 2004Certican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)101112=213Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (3 jaar dubbelblind)

REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUURNiertransplantatieLorber et al., 2005Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)194198196=588Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Oppenheimer2003et al.,Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)193194196=583Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Nashan et al., 2004Certican 3 mg/dag + = dosis CsACertican 3 mg/dag + ↓ dosis CsAMMF 2g/dag(+ basiliximab en corticosteroïden)5853=111Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie3 jaarHarttransplantatieEisen et al., 2003Kovarik et al., 2003Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)209211214=634Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open)LongtransplantatieValentine et al., 2004Certican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)101112=213Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (3 jaar dubbelblind)

III.1 CLINICAL IMPACTNIERTRANSPLANTATIESTANDAARDDOSIS CSA• Het gebruik van everolimus is even effectiefals MMF voor de preventie van acute enchronische rejectie (Lorber et al., 2005)(Oppenheimer et al., 2005)•EverolimusC 0 ≥ 3 µg/L lager risico op BPAR danC 0 < 3 µg/L (P

III.1 CLINICAL IMPACTNIERTRANSPLANTATIEVERMINDERDE DOSIS CSA• Nashan et al., 2005: patiëntengroep met ↓ dosis CsA→↓incidentie aan primair efficaciteitsfalen (P < 0,05)→↑creatinineklaring (P < 0,01)•Vitkoet al. Am J Transpl 2004; 4:626-635• Lorber et al. Clin Transpl 2005; 19:145-152.ALGEMEEN• Meta-analyse PSI als primaire immunosuppressie bij niertransplantpatiënten (33 studies)combinatietherapie van PSI met CI en corticosteroïden na niertransplantatie⇓lager risico op acute transplantafstoting en hogere GFRWebster et al. Transplantation 2006; 81: 1234-1248

Kauffman et al. Transplantation 2005; 80: 883-889ANTITUMORALE EFFECTENIII.1 CLINICAL IMPACT• PSI ↓ celgroei van maligne cellen ↔ CINIERTRANSPLANTATIE• Meta-analyse PSI: risico op de novo maligniteiten post vaste orgaantransplantatie→ 33.249 primaire, vaste niertransplantpatiënten (OPPTN/UNOS 1996-2001)→ tijdstip posttransplantatie= 963 dagen→ primair eindpunt= incidentie en RR van de novo maligniteiten en ‘nonskin’ vaste tumoren

REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUURNiertransplantatieLorber et al., 2005Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)194198196=588Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Oppenheimer2003et al.,Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)193194196=583Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Nashan et al., 2004Certican 3 mg/dag + = dosis CsACertican 3 mg/dag + ↓ dosis CsAMMF 2g/dag(+ basiliximab en corticosteroïden)5853=111Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie3 jaarHarttransplantatieEisen et al., 2003Kovarik et al., 2003Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)209211214=634Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open)LongtransplantatieValentine et al., 2004Certican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)101112=213Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (3 jaar dubbelblind)

III.1 CLINICAL IMPACTHARTTRANSPLANTATIERESULTATEN• De incidentie van efficaciteitsfalen is significantlager (vnl.BPAR) voor everolimus dan voor azana 12, 24 en 48 maanden (P < 0,05) (Eisen et al., 2006)• De incidentie van CMV-infectie is significantlager voor everolimus dan voor aza (P

III.1 CLINICAL IMPACTHARTTRANSPLANTATIEVASCULAIRE REMODELINGDiffuse luminelevernauwingverdikking intimaAllograftbloedvat• Repetitieve cycli van cytokine vrijzetting• Opregulatie van groeifactoren• Gladde spiercel proliferatieArteriosclerosisIschemiaNeumayer et al. Transplantation 2005; 79: S72-75

III.1 CLINICAL IMPACTHARTTRANSPLANTATIEEisen et al. Transplantation 2003; 349: 847-858

III.1 CLINICAL IMPACTHARTTRANSPLANTATIE• IVUS parameters na 24 maanden behandeling met everolimus en azathioprineEisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-iii13

III.1 CLINICAL IMPACTHARTTRANSPLANTATIE• IVUS parameters na 24 maanden behandeling met everolimus en azathioprineEisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-iii13• FDA review (Eisen et al., 2003)1. IVUS onderzoek bij slechts 1/3 van de patiënten en selectiecriteria niet prospectief gedefinieerd⇒ bestudeerde patiënten zijn niet ad random gekozen2. De verminderde creatinine klaring was gelijk in beide everolimusgroepen zelfs na 24 maanden⇒ verminderde nierfunctie reversiebel?Voor FDA-approval is nog meer evidentie vereistHiatt et al. Circulation 2006;113: e394-395

REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUURNiertransplantatieLorber et al., 2005Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)194198196=588Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Oppenheimer2003et al.,Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagMMF 2g/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)193194196=583Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open)Nashan et al., 2004Certican 3 mg/dag + = dosis CsACertican 3 mg/dag + ↓ dosis CsAMMF 2g/dag(+ basiliximab en corticosteroïden)5853=111Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie3 jaarHarttransplantatieEisen et al., 2003Kovarik et al., 2003Certican 1,5 mg/dagCertican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)209211214=634Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open)LongtransplantatieValentine et al., 2004Certican 3 mg/dagAZA 1-3 mg/kg/dag(+ standaarddosis CsA en steroïden)101112=213Vaste dosis CerticanGerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie3 jaar (3 jaar dubbelblind)

III.1 CLINICAL IMPACTANDERE VASTE ORGAANTRANSPLANTATIESLONGTRANSPLANTATIE• Everolimus is na 12 maanden posttransplant superieur aan aza in de preventie vanlongfunctievermindering bij stabiele longtransplantpatiënten→ incidentie aan ΔFEV 1 > 15% = 15,8% vs 27,7% (P 15% + BOS = 8,9% vs 20,5%Valentine et al. Am J Transplant 2004; 4: abstract 403

III.1 CLINICAL IMPACTANDERE VASTE ORGAANTRANSPLANTATIESLONGTRANSPLANTATIE• Everolimus is na 12 maanden posttransplant superieur aan aza in de preventie vanlongfunctievermindering bij stabiele longtransplantpatiënten→ incidentie aan ΔFEV 1 > 15% = 15,8% vs 27,7% (P 15% + BOS = 8,9% vs 20,5%Valentine et al. Am J Transplant 2004; 4: abstract 403LEVERTRANSPLANTATIE• Everolimus vertoont een aanvaardbaar veiligheidsprofiel bij levertranspantpatiëntenzonder ↑ in HATLevy et al. Liver Transplant 2006; 12: 1640-1648⇒ OPENING THE “BOX”?

III.1 CLINICAL IMPACTALGEMEEN BESLUIT• Europese goedkeuring als immunosuppressivum in combinatie met CsA en corticosteroïdenvoor de prophylaxis van transplantafstoting bij zowel volwassen hart- en niertransplant-patiëntennten, als bij pediatrische niertransplantpatiënten• In combinatie met stents voor de behandeling van coronaire laesies• Het gebruik van everolimus als immunosuppressivum in combinatie met CsA en steroïdenlijkt veel belovend voor de prophylaxis van transplantafstoting bij volwassen long- en levertransplantpatiënten,maar vergt nog verder onderzoek.

III.2 ANALYTICAL IMPACTPREANALYTISCHSTAALSOORT• In bloed: everolimus 75% proteïnegebonden75% in RBCEDTA VOLBLOED• Stabiliteit: bij 4°C gedurende 14 dagentenminste 6 maanden bij -80°CTIJDSTIP STAALNAME• Goede correlatie C 0 met AUC (r²= 0,88) (Kovarik et al., 2001)• Interindividuele farmacokinetische variabiliteit in AUC =85,4%Intraindividuele interoccasionele variabiliteit in AUC = 40,8%TDM• Nauw therapeutisch dosisinterval= [3-8] µg/L (Kovarik et al., 2002)BESLUIT: TDM van everolimus vereist de staalname van C 0 -volbloedstalen

III.2 ANALYTICAL IMPACTANALYTISCHBESCHIKBARE ANALYTISCHE METHODENLLOQ-MaxStaalvolume%CVafwijking t.o.v.(µg/L)(mL)LC-MS/MS(%)LC-MS/MS(Salm et al., 2002)0,5-100 0,5 0,8-2,3 /HPLC-UV(Baldelli et al., 2005)Innofluor ® Certican ®(Seradyn Inc.)*1-200 1 2,4-14,5 /2-40 0,3 9,5-12,5 27Morris et al., 2006; bevestigd door Salm et al., 2006 (24,4%) en Engelmayer et al., 2005 (23,1%)*

III.2 ANALYTICAL IMPACTANALYTISCH: UZLEUVENROUTINE PRAKTIJKLLOQ-MaxStaalvolume%CVFreq.(µg/L)(mL)± 4 µg/L± 12 µg/L ± 25 µg/L/weekInnofluor ® Certican ® 1-40 0,3 12,39,511,6 1x(vrijdag)TAT van 6 dagen bemoeilijkt optimale TDM

III.2 ANALYTICAL IMPACTANALYTISCH: UZLEUVENROUTINE PRAKTIJKLLOQ-MaxStaalvolume%CVFreq.(µg/L)(mL)± 4 µg/L± 12 µg/L ± 25 µg/L/weekInnofluor ® Certican ® 1-40 0,3 12,39,511,6 1x(vrijdag)TAT van 6 dagen bemoeilijkt optimale TDM⇓IN ONTWIKKELINGLLOQ-MaxStaalvolume%CVFreq.(µg/L)(mL)± 4 µg/L± 12 µg/L ± 25 µg/L/weekLC-MS/MS 0,75-20 0,2 8,7 4,7 5,6 2x(di en do)

III.2 ANALYTICAL IMPACTPASSING BABLOKBLAND ALTMANCoefficient 95% CIIntercept 1,417 0,046 to 2,019Slope 0,977 0,852 to 1,169[3-8] µg/LMean bias26,3%15y = 0,9773x + 1,4173[3-8] µg/LInnofluor UCL1296300 3 6 9 12 15Difference between methods (%)9080706050403020100-100 3 6 9 12 15LC-MSMS m eanMean of all methods

III.3 KOSTEN IMPACTBINNEN HET LABORATORIUMHUIDIGE KOSTPRIJSTest uitgevoerd in onderaanneming UCLNOMENCLATUURNomenclatuurnummers: 548413/548424B600 (17,20 € / test)INNOFLUOR CERTICAN• Ref. Tacrolimus assay op TDx• kostprijs/test = 12,7 €• bij duplo bepaling kostprijs/test= 18,0 €LC-MS/MS• Ref. sirolimus bepaling op LC-MS/MS• kostprijs/test = 15,5 €

III.4 DECISION MAKINGKLINIEKLABO• Goedkeuring als immunosuppressivumbij hart- en niertransplantpatiëntennten• Veelbelovend immunosuppressivumbij long- en levertransplantpatiënten• Goede correlatie C 0 ↔ outcome• Subtherapeutische C 0 vaak 1 ste signaalbij klinisch aspecifieke graftrejectie.• Inhuis bepaling• Nieuwe LC-MS/MS methode voorbepaling [everolimus] volbloed• Verhoging uitvoerfrequentie tot 2x/weekACCURATE TDM VAN EVEROLIMUS

III. EVEROLIMUSAANVRAGEN 200635n=5330252015105n=5n=11n=14 n=10n=4n=17n=23n=31n=21 n=23 n=21HepHtxLtxNefIteHem01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Jan’06 Feb’06 Mrt’06 Apr’06 Mei’06 Jun’06 Jul’06 Aug’06 Sep’06 Okt’06 Nov’06 Dec’06

III.3 KOSTEN IMPACTBUITEN HET LABORATORIUMEisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-13

III.3 KOSTEN IMPACTBUITEN HET LABORATORIUMEisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-13

Pascual. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii18-iii23

Pascual. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii18-iii23

Hummel. J Heart Lung Transplant 2005; 24: S196-200

Kovarik et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 48-56.Everolimus AUC (ng.h/ml)2 mg BID1 mg BID0,5 mg BIDMonths posttransplantEverolimus C min(ng/ml)Months posttransplant

III.2 ANALYTICAL IMPACTPREANALYTISCHVrijstelling vantransplantafstotinghypertriglyceridemiethrombocytopenie3 15Kovarik et al. Transplantation 2002; 73: 920-925