Metabole ziekte met acute neonatale presentatie

1AANPAK VAN METABOLE ZIEKTEN MET ACUTENEONATALE PRESENTATIEClaudine De Praeter, Linda De Meirleir, update 5 december 2006InleidingErfelijke metabole ziekten (IMD) zijn een belangrijke oorzaak van neonatalemorbiditeit en mortaliteit, doch de diagnose wordt vaak slechts laattijdig vermoed.Gebrek aan diagnostiek en laattijdig starten van een adequate therapie kan leiden toternstige hersenschade of overlijden. Indien het genetisch risico niet geïdentificeerdwerd kunnen nog andere kinderen met dezelfde problemen geboren worden.Presentatie van een IMD in de neonatale periodeVerschillende presentatievormen zijn mogelijk:1. Diagnose op basis van neonatale screening (vb. phenylketonurie).2. Acute ernstige aspecifieke ziekte, vaak geassocieerd met acidose enencephalopathie. En epileptische encephalopathie of status epilepticus.3. Cardiomyopathie.4. Acuut leverlijden.5. Associatie met dysmorfe kenmerken of multipele congenitale afwijkingen.Sleutel tot de diagnoseDe belangrijkste vereiste om een metabole ziekte te vinden is een hoge graadvan alertheid voor het vermoeden van een mogelijke IMD bij een ernstig ziekeneonaat. Belangrijke informatie wordt bekomen via de anamnese, klinisch onderzoeken eenvoudige “bedside” testen. De diagnosestelling begint met een zorgvuldiguitpluizen van de antenatale gegevens.Volgende vragen dienen steeds gesteld te worden:1. Was er reeds een vroegere neonatale sterfte of mors in utero?2. Is er consanguiniteit? (overdracht meestal autosomaal recessief)3. Was het neonataal verloop normaal?4. Is de voeding veranderd sinds de geboorte? Nemen de symptomen toe sindsstarten voeding?

25. Zijn er tekenen van infectie?6. Werd de neonaat onderworpen aan vasten of een chirurgische interventie?7. Verbeterde de neonaat bij onderbreken van de melkvoeding?8. Was er een deterioratie na herstarten van de voeding?Identificatie van risico neonatenDe klinische diagnose kan geschematiseerd worden in 3 stappen.1. Eerste aanblik: schijnbaar niet specifieke symptomen.Respiratoire insufficiëntie, hypotonie, zwakke zuigreflex, braken, dehydratie,lethargie of convulsies. Deze symptomen kunnen veroorzaakt worden door infectie ofandere neonatale ziekten. Braken met opgezet abdomen kan een obstructie mimeren.2. Klinische context.De onverwachte en “geheimzinnige” deterioratie van een neonaat na eeninitiële normale periode is het belangrijkste signaal voor de aanwezigheid van eenIMD van het intoxicatietype.3. Herevaluatie van het kind.Neurologische deterioratie. Na een initiële symptoomvrije periode tredenvoedingsmoeilijkheden op met achteruitgang van het zuigreflex. Het kind wordtcomateus ondanks ondersteunende maatregelen. Kunnen optreden: respiratoireinsufficiëntie, de hik, apnoe, bradycardie, hypothermie. In het comateus stadium is erverandering van de musculaire tonus en treden onwillekeurige bewegingen op. Ooktrappelen, boksbewegingen en trage lidmaatbewegingen zowel spontaan als nastimulatie worden gezien. Convulsies treden meestal later op en zijn niet constant. HetEEG toont soms een “burst suppression” patroon. Soms wordt een abnormale geurvan de urine of van het lichaam vastgesteld (bv. zweetvoetgeur bijisovaleriaanacidemie of glutaaracidurie type II, verbrande kandijsuiker bij MSUD,…).In geval van “energie deficiëntie” (bv. respiratoire keten deficienties) is ermeestal geen symptoomvrije periode. Men vindt ernstige veralgemeende hypotonie,hypertrofische cardiomyopathie, en snel progressieve neurologische deterioratie.

3Soms zijn er dysmorfische kenmerken of malformaties. Hyperlactacidemie, met ofzonder metabole acidose, is een frequent voorkomend teken.Uitzonderlijk kunnen lysosomiale stapelingsziekten zich uiten in de neonataleperiode.Bij peroxysomale ziekten zijn symptomen aanwezig vanaf de geboorte, vooraldysmorfieën en ernstige neurologische dysfunctie (bv. Zellweger syndroom).Een andere groep vormen de neonaten met hypoglycaemie, leverstoornissenen hepatomegalie. Denk hier aan glycogenose type I of III, gluconeogenesedefecten,galactosemie, fructose intolerantie, tyrosinaemie type I, α 1 –antitrypsinedeficiëntie ofneonatale hemochromatose.In de Tabellen 1 tot 4 worden algoritmen voor screening, aanpak endifferentiaal diagnostiek weergegeven.

4Tabel 1: “Zieke neonaat”: algoritme voor screening van behandelbare metabole aandoeningenPretermLBWà terme neonaatNiet suggestiefmaar mogelijketoevalligeassociatieAangeborenmetaboleziekteTraumaHypoxieCerebraleschadeInfectieElektrolytstoornissenhypo/hypercalcemie,natriëmie,kaliëmieGeïsoleerde /multipeleMalformatiesPolymalformatievesyndromenDenk eerst aan behandelbare aandoeningenEen dringende behandeling moet gebeuren paralel aan onderzoekenRX thoraxEcho schedelSepsisscreeningAntibioticaMetabole, renale,hormonale,onderzoekenRXEchografieGenetisch adviesNeurologischedeterioratieintoxicatie typeVoornamelijkstuipenIcterusLeverfalenHartfalenRitmestoornisPersisterendehypoglycemieMSUDMMAPAIVAMCDUCDVitaminedependentestuipen:B6 enpyridoxaalfosfaatBiotineFolinezuurMagnesiumGalactosemieFructose -intolerantieTyrosinemieCDG type IbGalzuursynthesedefectenVetzuuroxidatiestoornissenGlycogenoseHyperinsulenismeVetzuuroxidatiestoornissenMSUD = maple syrup urine disease; MMA = methylmalonzuur acidemie; PA = propionzuur acidemie; IVA = isovaleriaanzuur acidemie; MCD = multipele carboxylase deficiëntie; UCD = ureum cyclus defect

Tabel 2Acute encephalopathie5Zuur-base evenwicht, lactaat, ammoniëmie, glycemieMetabole acidose± hyperammoniëmie± lactaat acidoseLactaat acidoseHyperammoniëmieGeen acidoseHypoglycemieGeen acidoseGeen hyperammoniëmieGeen hypoglycemieMetabole onderzoeken: screening organische zuren urine, aminozuren in plasma, acylcarnitines profiel, enz.Mitochondriale-,lactaatstoornissenUreumcyclus defectenTHANLPIPCDOrganische zurenVetzuuroxidatiestoornissenVetzuuroxidatiestoornissenGSD, HFI,Galactosemie,F 1,6 diphosphaatdeficiëntieMSUDF 1,6 diphosphaat = fructose 1,6 diphosphaat, GSD = glycogeen stapelingsziekte, HFI = hereditaire fructose intolerantie,LPI = lysinurische eiwit intolerantie, MSUD = maple syrup urine disease, NKHG = niet ketotische hyperglycinemie,PCD = pyruvaat carboxylase deficiëntie, PRS = pyridoxine dependente stuipen, SO =sulfietoxidase, THAN = transiëntehyperammoniëmie van de neonaat.AminozuurstoornissenConvulsiesNKHSOdeficiëntiePRS

6Tabel 3: Diagnostische aanpakUrineBasis onderzoekenGeur *Kleur *Aceton (acetest ® ) *Reducernde stoffen (clinitest ® ) *Ketozuren (DNPH test ** ) *pH *Sulfiet ***Brandreactie ***Electrolieten (Na, K) £Urinezuur £Specifieke onderzoeken• Urine collectie in porties(in koelkast bewaren)• Organische zuren• Urine diepvriezen -20°C vóórbehandeling en 24 uur tijdensbehandeling• Andere na overleg metmetabolicusBloedLumbaal vochtBloedgasPBO £Electrolieten £Glucose, calcium £Urinezuur £Prothrombinetijd £Transaminasen £Creatinine £Ammoniëmie £Lactaat, pyruvaat ***Ketolichamen ***(3-Hydroxybutyraat,acetoacetaat)Aminozuren ***Carnitine ***Acylcarnitine profiel (Guthrie) ***Vrije vetzuren (FFA) ££Eiwit, glucose £Lactaat, pyruvaat ***Aminozuren ***• Gehepariniseerd plasma 5 mllaten afcentrifugeren enserum aan –20°C bewaren• Guthrie kaartje• Vol bloed op EDTA invriezen10 tot 15 ml (moleculairbiologische studies)• 1 ml invriezenAndereRX thoraxEKG, echo cardioEEG, echo schedelAutopsie*Bedside testen** Dinitrophenylhydrazine test (DNPH test):1 ml urine + 1 ml gedestilleerd water + 1 ml reagensPositief : bij geel opalescent precipitaat*** Naar metabool labo kinderkliniek 3K5 Gent£Labo 100££ Lab Klinische Biologie 1P8• Huidbiopsie (fibroblastenkultuur)• Postmortem: lever, spierbiopten invriezen –80°C• RX totaal skelet• Klinische foto’s

Differentiaal diagnostische aanpak 1Tabel 47Metabole acidose met gestegen aniongap *Normaal lactaat Gestegen lactaat **Abnormale organische zurenNormale organische zurenStoornis in deorganische zurenAbnormale organische zurenGestegen lactaat – Pyruvaat*ratioNormale lactaat – Pyruvaat*ratioDicarboxyl acidurieHypoglycemieGeen hypoglycemiePYRUVAAT-DEHYDROGENASEDEFICIËNTIEVETZUUR-OXIDATIEDEFECTENFructose 1,6-DP = Fructose 1,6-diphosphaat* De meting van pyruvaat is enkel betrouwbaar indien het staalonmiddellijk onteiwit wordt** Indien lever ernstig aangetast kan wel hypoglycemie optredenMETHYLMALONZUURACIDEMIE; PROPIONZUURACIDEMIE; MULTIPELECARBOXYLASE DEFICIËNTIE;ANDEREGLYCOGENOSE TYPE I;FRUCTOSE 1,6-DPDEFICIËNTIE;PEP CARBOXYKINASEDEFICIËNTIEPYRUVAATCARBOXYLASEDEFICIËNTIERESPIRATOIRE KETEN*** Anion gap = Na + - Cl - - HCO 3 - (no = 5 – 15 meq/L)** Lactaat stijging = 2 × lactaat > 20

Differentiaal diagnostische aanpak 2Tabel 48Neonatale hyperammoniëmieTabel 4Symptomen in de eerste 24 uurSymptomen na de eerste 24 uurPretermà termAcidoseGeen acidoseTransiëntehyperammoniëmievan de neonaatINBORN ERROR OFMETABOLISM(organische zuren of PCdeficitëntie)STOORNIS INORGANISCHEZURENUREUM CYCLUSdefectenAMINOZUREN in plasmaCitulline afwezigCitrulline matig gestegen;ASA afwezigCitrulline sterk gestegenGeen ASAOrotisch zuur (urine)Argininosuccinyl acidurieCitrullinemieLaagGestegenPC = pyruvaat carboxylase; ASA = argininosuccinyl acid;CPS = carbamylphosphaat synthetase; OTC = ornithinetranscarbamylaseCPSdeficiëntieOTCdeficiëntie

Differentiaal diagnostische aanpak 3 Tabel 49Type Klinisch type Acidose/ketose Andere tekens Vermoedelijke diagnose InvestigatiesIIIIIINeurologische distress,“Intoxicatie” typeAbnormale bewegingenHypertonieNeurologische distress,“Intoxicatie” typeDehydratieNeurologische distress,“Energiedeficiënt” type metlever of cardiale symptomenNeurologische distress,“Energiedeficiënt” typePolypnoeHypotonieAcidose 0DNPH +++Acetest 0/±Acidose ++Acetest ++DNPH 0/±Acidose ++/±Acetest 0DNPH 0Acidose +++/+Acetest ++/0Lactaat +++/+NH 3 N of ↑ ±Lactaat NPBO NGlucose NCa NNH 3 ↑ +/++Lactaat N of ↑ ±PBO: leucopenie,thrombopenieGlucose N of ↑ +Ca N of ↓ +NH 3 ↑ ± /++Lactaat ↑ ± /++PBO NGlucose ↓ +++Ca N of ↓ +NH 3 N of ↑ ±PBO N of anemieGlucose N of ↓ ±Ca NMSUD (speciale geur)Organische zuren pathologieën(MMA, PA, IVA (geur), MCD)Ketolytische defectenVetzuuroxidatie en ketogenesedefecten(GA II, CPT II,CAT, VLCAD,MCKAT, HMG-CoA lyase)HMGCoA synthetase“Congenitale lactaat acidose” (PC,PDH, Krebs cyclus, respiratoireketen)MCDAminozuren chromatografie(plasma, urine)Bloedspot voor tandem-MS(Guthrie)Organische zuren chromatografiedmv GLCMS (urine, plasma)Carnitine (plasma)Carnitine esters (urine, plasma)Bloedspot voor tandem MSIdem als hierbovenVetzuuroxidatiestudies inlymfocyten of fibroblastenRedox status (L/P, OHB/AAratio’s)Organische zuren chromatografie(urine)Enzym studies (spier, lymfocytenof fibroblasten)N, normaal; ±, licht; +, matig; ++, uitgesproken; +++, significant/massief; ↑ gestegen; ↓ gedaald; 0, afwezig (acidose) of negatief (Acetest, DNPH test); AZ, aminozuren;CAT, carntine acylcarnitine translocase; CPT II, carnitine palmitoyltransferase II; GA II, glutaarzuur acidemie type II; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A;IVA, isovaleriaanzuur acidemie; MCD, multipele carboxylase deficientie;MCKAT, medium-chain 3-ketoacylCoA A thiolase; MMA, methylmalonzuur acidemie; MSUD,maple syrup urine disease; PA, propionzuur acidemie; PC, pyruvaat carboxylase; PDH, pyruvaat dehydrogenase complex; VLCAD, lange keten acylCoA dehydrogenase; L,lactaat; P, pyruvaat; OHB, 3-hydroxybutyraat; AA, acetoacetaat; GLCMS, gas liquid chromatography mass spectrometry.

11VRecurrerende hypoglycaemieMet hepatomegalieAcidose ++/+Acetest +NH 3 NLactaat ↑ +/++PBO NOnbehandelbarehypoglycemieGlycogenose types I (acetest -) enIII (acetest +)Fructose diphosphatase deficientieVetzuuroxidatiestoornissenCongenitaal hyperinsulinismeVastentest, belastingstestEnzymstudies (lever, lymfocyten,fibroblasten)Organische zuren, acylcarnitineInsulinemieHepatomegalieIcterusLever falenHepatocellulaire necroseAcidose +/0Acetest +/0NH 3 N of ↓Lactaat ↑ +/++PBO NGlucose NFructosemie, galactosemieTyrosinose type INeonatale hemochromatoseRespiratoire keten ziektenEnzym studies (fructosemie,galactosemie)Organische zuren en enzymstudies(Tyrosinemie type I)HepatomegalieCholestase± Failure to thrive± Chronische diarreeAcidose 0Ketose 0NH 3 NLactaat NGlucose Nα 1 antitrypsineGalzoutenmetabolismePeroxisomale ziektenCDG syndroomNiemann-Pick type CLCHADCholesterol metabolismeMevalonzuur acidemieEiwit electroforeseOrganische zuren chromatografieAcylcarnitineprofielVLCFA, fytaanzuur, pipecolzuurGeglycolyseerd transferrineFibrobast studieOrganische zuren, acylcarnitineCholesterolHepatomegalie“Stapelings” tekens± Failure to thrive± Chronische diarreeAcidose 0Acetest 0Ketose 0DNPH 0NH 3 NLactaat N of ↑PBO NGlucose NLever symptomen ±GM1 gangliosidoseISSD (sialidose type II)I-cell ziekteNieman-Pick type AMPS VIIGalactosialidoseCDG syndroomOligosacchariden, siaalzuurMucopolysaccharidenEnzym studies (lymfocyten,fibroblasten)N, normaal; ±, licht; +, matig; ++, uitgesproken; +++, significant/massief; ↑ gestegen; ↓ gedaald; 0, afwezig (acidose) of negatief (Acetest, DNPH test); AZ, aminozuren;ISSD, infantiele siaalzuur stapelings ziekte; LCHAD, 3-hydroxy lange keten acylCoA dehydrogenase; MPS VII, mucopolysaccharidose type VII; VLCFA, zeer langevetzuren.

12Initiële aanpak in afwachting van de resultatenNa diagnosestelling van een erfelijke metabole ziekte van het intoxicatie type,wordt de therapie gericht op 1) onderdrukken van de productie van toxischemetabolieten door katabolisme van endogene eiwitten en eiwitten uit voedingen 2)eliminatie van toxische producten stimuleren via extrarenale procedures en speciekealternatieve wegen, indien deze bestaan. DUS stop voeding en geef toch genoegcalorieën om anabolisme te bestrijden.Ondersteunende therapieDe meeste van deze zieke neonaten zullen ventilatoire en circulatoireondersteuning nodig hebben. Corrigeer stoornissen in electrolieten, calcium enphosphor.HydratieBij metabole decompensatie zal, als gevolg van voedingsmoeilijkheden enverhoogd renaal vochtverlies, een hypovolemie optreden met prerenalenierinsufficiëntie. Rehydratie en op peil houden van de vochtbalans is vaaknoodzakelijk. Een efficiënte diurese is belangrijk in situaties met renale eliminatievan toxische producten en hun bijproducten zoals methylmalonaat, acylcarnitines.Zuur-base evenwichtBij ernstige acidose (pH < 7.15) is intraveneuse correctie metnatriumbicarbonaat (0,5 - 2 mEq/uur of mmol/uur) noodzakelijk. Volg hierbij striktde natriëmie om een hypernatriëmie te voorkomen.InfectieBij neonaten in metabole crisis komt sepsis frequent voor. Dit resulteert in eenpersisterend katabolisme met therapiefalen. Men zal naar een geassocieerde infectiezoeken, deze behandelen of voorkomen.Centraal veneuse lijnEen centraal veneuse lijn moet voorzien worden om de hoge energiebehoeften te kunnen nakomen.

13Specifieke therapeutische interventies1. VoedingWe moeten zorgen voor anabolisme. Indien mogelijk wordt het liefst voorenterale voeding gekozen. Gezien de voedingsintolerantie en de nood aan invasievetechnieken zullen we vaak totale parenterale nutritie moeten gebruiken. Gebruikhypertoon glucose (15-20%) en lipiden (2-3 g/kg/dag = C 10 – 15 ml/kg/dag) behalveals een vetzuuroxidatiestoornis wordt vermoed. Start zo snel mogelijk opnieuw meteiwit (initieel 0,25-0,5 gr/kg/dag) om aminozuur deficiënties of langdurige negatievestikstofbalans te voorkomen. Schakel zo snel mogelijk over naar enterale voeding.2. Wisseltransfusie / peritoneaal dialyse / continue hemofiltratie / hemodialyseWisseltransfusie is absoluut zinloos en gecontraïndiceerd bij de meestemetabole ziekten zoals organische aciduriën, hyperammoniëmie, ureumcyclusstoornis of MSUD. Het is absoluut ineffectief, en verslechtert meestal nog detoestand. Hemodialyse of hemofiltratie, en vooral counter current flow, zijn meestaangewezen (peritoneaal dialyse is 5-20 maal minder effectief).Adjuverende therapie1. Zorg voor anabolismeInsuline inhibeert de endogene eiwitafbraak en zorgt voor anabolisme. Startinsuline aan lage dosis 0,02 tot 0,05 E/kg/uur.2. Vitamine therapieSommige metabole ziekten reageren op vitamine therapie (vb. Vit B 12 bijmethylmalonzuuracidemie, biotine bij propionzuuracidemie, carnitine bij organischeabituriënt, pyridoxine of pyridoxaal fosfaat). Tijdens een metabole crisis is het blindgebruik van een multivitamine cocktail weinig succesvol. Het is beter delaboresultaten af te wachten en bij diagnosestelling het specifieke vitamine tegebruiken.

14Bij vermoeden van een metabole ziekte blijft de belangrijkste boodschap:1. Verzorging in een gespecialiseerd neonataal centrum.2. Vraag advies aan een specialist in metabole ziekten.Procedure bij overlijden van een neonaat met vermoedelijke metabole ziekte1. Huidbiopt en weefsels voor enzymatisch onderzoek.Huidbiopt voor fibroblasten kweek.Werk in steriele omstandigheden. Voor een huidbiopsie ontsmetten metalcohol 90°; de huid vastgrijpen met een niet getand krom pincet waarbij 2-3 mm huidboven de bovenrand uitkomt over een lengte van 4-5 mm; snij met een wegwerpscalpel de uitstekende huid af langs het pincet; plaats het biopt onmiddellijk en sterielin het geschikte kultuurmedium ∗ ; in nood in steriel fysiologisch water voor 12 totmaximaal 24 uur en bewaren op kamertemperatuur.Weefsels (o.a. lever, skeletspier) onmiddellijk diepvriezen in vloeibare stikstof enbewaren bij –80°C (diepvries 3K5). In wachtsituatie vloeibare stikstof te verkrijgenop APD of spoedopname. Stalen in diepvries aan – 20°C en tijdens werkuren zo snelmogelijk naar op diepvries 3K5 laten brengen.∗ Optimem 1 ® (Gibco BRL) cataloognr. 31985-047Foetal Calf Serum (JRH Biosciences) cataloognr. S-00001aPUltroser (Gibco BRL) cataloognr. 091-25950Penicillin-Streptomycin (Gibco BRL) (10000IU/ml) cataloognr. 15140-106L-Glutamine (Gibco BRL) cataloognr. 25030-032Kanamycin (Gibco BRL) cataloognr. 15160-0212-Mercaptoethanol (Gibco BRL) cataloognr. 31350-010Fungizone (Gibco BRL) cataloognr. 15280-019Procedure1. Op aseptische wijze 25 ml FCS, 10 ml Ultroser, 5 ml L-Glutamine, 5 ml Penicillin-Streptomycin, 5 mlKanamycin, 0,5 ml 2-Mercaptoethanol en 0,5 ml Fungizone toevoegen aan het Optimem.2. Mengen zodat alles oplost.

152. Huidbiopt en weefsels voor chromosomen en/of DNA onderzoek.3. Lichaamsvochten voor chemisch onderzoek.Liefst af te nemen vóór overlijden.Bloed: 10-20ml op heparine, onmiddellijk afcentrifugeren en plasmainvriezen per 5 ml.Urine: 20 ml diepvriezen in porties van 5 ml.Lumbaal vocht: 1-2 ml invriezen.Bloed en galvochten voor carnitine en acylcarnitines profiel.4. Foto’s, RX, echografie5. Volledige autopsie.