Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0) - Medisch Contact

EpidemiologieLiteratuurbespreking:Prevalentie van pijn bij patiënten met kankerInleidingBij patiënten met kanker is pijn één van de meest gevreesde symptomen en vormt binnen de zorg voordeze patiënten, naast andere symptomatologie, nog steeds een substantieel probleem (Potter 2004 395 ).Een éénduidig beeld over de prevalentie van pijn bij patiënten met kanker is op dit moment nietvoorhanden, hetgeen geïllustreerd wordt door een grote variabiliteit van percentages in verschillendestudies.Wetenschappelijke onderbouwingHoewel er een aantal reviews over deze problematiek zijn gepubliceerd kan, door het ontbreken van eensystematische opzet van deze reviews, geen definitieve uitspraak worden gedaan over de werkelijkeprevalentie van pijn bij patiënten met kanker (Daut 1982 115 ; Hearn 2003 237 ). Evenmin kan er een uitspraakworden gedaan over welke factoren van invloed kunnen zijn op de prevalentie zoals fase van de ziekte,tumortype, leeftijd en geslacht.Om een beter inzicht over de prevalentie van pijn bij patiënten met kanker te verkrijgen werd eensystematische review gedaan van de prevalentie studies gepubliceerd in de periode 1966 tot medio 2005.Hierbij werden prevalentie studies geëvalueerd volgens de kwaliteitscriteria van Leboeuf (Leboeuf1995 297 ). Omdat uit de literatuur bekend is dat de fase van de ziekte gerelateerd kan zijn aan deprevalentie van pijn bij patiënten met kanker, werd in deze systematische review, naast beoordeling van dekwaliteit van de studies, een onderscheid gemaakt in de verschillende fasen van de ziekte van de patiëntenuit de studiepopulatie, doel van de studie en andere karakteristieken van de studies om een bepaalde matevan homogeniteit van de subpopulaties te garanderen.Na exclusie bleven 160 artikelen voor verdere analyse over. Twee onderzoekers beoordeeldenonafhankelijk van elkaar de 160 studies met de criteria van Leboeuf (Leboeuf 1995 297 ). Met 54 studieswerd een verdere analyse met betrekking tot de prevalentie van pijn bij patiënten met kanker gedaan.Van de 54 studies was bij 45 studies de prevalentie van pijn bij patiënten met kanker het primaire doel vande studie en bij 9 het secundaire doel van de studie.De studies werden vervolgens ingedeeld in vier groepen: groep 1: studies bij kankerpatiënten na curatievebehandeling (7 studies, 726 patiënten); groep 2: studies bij kankerpatiënten gedurende behandeling (7studies, 1408 patiënten); groep 3: studies bij kankerpatiënten in vergevorderde of terminale fase (22studies, 9763 patiënten); groep 4: studies met alle stadia van ziekte (16 studies, 8088 patiënten).In de vier groepen werden de volgende pijnprevalenties gevonden: groep 1: 33% (95%betrouwbaarheidsinterval (CI) 21-46%), groep 2: 59% (95%CI 44-73%), groep 3: 64% (95%CI 58-69%) engroep 4: 53% (95%CI 43-63%).De gepoolde prevalentie van pijn was significant hoger in de groepen 2, 3 en 4 ten opzichte van groep 1(respectievelijk p = 0.004, p < 0.004, p = 0.009). Er werd geen significant verschil gevonden in deprevalentie van pijn tussen patiënten onder actieve oncologische behandeling en patiënten metvergevorderde ziekte (p=0.51).De ernst van de pijn werd beschreven in 17 studies. Geen van de studies van patiënten uit groep 1noemde de ernst van de pijn; één studie (Harrison 1997) vermeldde matige tot ernstige "distress" bij 89%van de patiënten met pijn. In groep 2 werd de ernst van de pijn gemeten in 4 studies, 36% van de patiënten(n=743) kwalificeerde hun pijn als matig tot ernstig (NRS > 4). De ernst van de pijn werd vermeld in 6studies van groep 3, 45% (n=3405) van de patiënten kwalificeerde de pijn als matig tot ernstig. In groep 4kwalificeerde 31% (n=5441) van de patiënten hun pijn als matig tot ernstig.In de bivariate regressie analyses bleek geen van de co-variabelen (type kanker, leeftijd, geslacht, periodevan publicatie, type gebruikte prevalentie, gebruik van gevalideerde of niet-gevalideerde vragenlijsten ofinterviews) significant geassocieerd met de prevalentie van pijn.Prevalentie van pijn bij patiënten met kanker in de toekomstHet aantal nieuwe gevallen van kanker in Nederland bedroeg in 2005 ongeveer 74.500. In 2005 overledenongeveer 38.500 personen ten gevolge van kanker (Visser 2005). De voor leeftijd gecorrigeerde incidentievan kanker zal naar verwachting tot 2015 voor mannen gelijk blijven, bij vrouwen wordt een lichte toenameper jaar verwacht. Echter, door de sterk verouderende bevolking neemt het absolute aantal nieuwepatiënten met kanker toe tot 50.000 bij de mannen en 45.000 bij de vrouwen in 2015 (Coebergh 2004 99 ).Sinds 1990 daalt de kankersterfte bij mannen. Bij vrouwen is het kankersterftecijfer stabiel en dat zal zich02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 3

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)naar verwachting doorzetten tot 2015 (Coebergh 2004 99 ).Ondanks dalende of gelijkblijvende sterfte zal het absolute aantal sterfgevallen ten gevolge van kanker bijmannen met 15% stijgen tot bijna 24.000 in 2015. Bij vrouwen zal dit stijgen met 17% tot bijna 20.000 in2015.Door de gelijkblijvende of licht stijgende incidentie in combinatie met de dalende sterfte ten gevolge vankanker, neemt de prevalentie van kanker toe. De grootste stijging wordt waargenomen in de leeftijdsgroepvan 65 jaar en ouder. Sinds 1990 steeg de prevalentie van kanker met 3 tot 3,5% per jaar.Op basis van 20-jaars prevalentie zal naar verwachting het aantal mensen met kanker in de periode van2000 tot 2015 stijgen van 366.000 naar 692.000 in 2015. Dat is dan in 15 jaar tijd een verdubbeling van hetaantal (ex-)patiënten met kanker(Coebergh 2004 99 ).In 2015 zullen ongeveer 355.000 mensen 0-5 jaar kanker hebben overleefd (5-jaars prevalentie).Overwegingen:De prevalentie van pijn bij patiënten met kanker is hoog:• Bij patiënten na curatieve behandeling: 33%• Bij patiënten tijdens behandeling: 59%Bij patiënten met vergevorderde ziekte: 64%De verwachting is dat, gezien de gelijkblijvende incidentiecijfers van pijn bij patiënten met kanker, deomvang van het probleem pijn bij patiënten met kanker gelijke tred zal houden met de stijgende prevalentiecijfers van kanker.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 4

Signalering en diagnostiekAanbevelingen:Bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker wordt het gebruik van unidimensionelemeetinstrumenten aanbevolen, zowel ter signalering van de pijn als ter evaluatie van het effect van debehandeling.Bij pijn die niet reageert op de ingestelde behandelingen (moeilijk behandelbare pijn) wordt het gebruik vaneen multidimensionele pijnanamnese aanbevolen.Het meten van pijn is een gezamenlijke verantwoordelijkheid van zowel artsen, verpleegkundigen als vande patiënt zelf.De werkgroep is van mening dat naast het gebruik van meetinstrumenten, tevens een zorgvuldigepijnanamnese en lichamelijk onderzoek plaats moet vinden, om een totaal beeld te krijgen van de pijn vande patiënt. Aanvullende diagnostiek wordt verricht indien dit noodzakelijk is voor een betere analyse enindien dit haalbaar en wenselijk is.Voor de behandeling van pijn moet minimaal gestreefd worden naar een klinisch relevante afname van depijn (2 punten op een 0-10 schaal en / of afname met 30%) en bij voorkeur naar een pijnintensiteit van < 5.Literatuurbespreking:Pijn bij patiënten met kanker is meer dan een lichamelijke stoornis. Het beïnvloedt ook het psychisch ensociaal functioneren. Omgekeerd hebben psychisch en sociaal functioneren invloed op pijn. Pijn bijpatiënten met kanker kent derhalve meerdere dimensies. Een veel gebruikt schema bij het in kaart brengenvan diverse aspecten van pijn is het model van Loeser. Het bestaat uit vier cirkels die de verschillendedimensies van pijn weergeven, namelijk de nociceptieve (op basis van weefselbeschadiging) ofneuropathische (op basis van beschadiging van zenuwweefsel) component, de pijngewaarwording, depijnbeleving en het pijngedrag (Loeser 1980 308 ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 5

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Saunders hanteert het begrip "total pain", waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen somatische,psychische (affectieve of cognitieve), sociale en spirituele (existentiële, levensbeschouwelijke en/ofzingeving betreffende) dimensies van pijn (Saunders 1993 436 ). Pijn kan veroorzaakt worden door de ziekteof de behandeling daarvan, maar ook door het gevoel niet serieus genomen te worden door hulpverlenersof angst voor de dood of verlies van de rol in het werk, gezin en het maatschappelijk en sociaal leven.Uiteindelijk gaat het om de vraag wat pijn bij patiënten met kanker betekent voor de patiënt.Een goede analyse van de pijn is van groot belang. Beoordeeld dient te worden of er sprake is vannociceptieve pijn of neuropathische pijn.Neuropathische pijn omvat die pijnsyndromen die worden onderhouden door afwijkendesomato-sensorische processen in het perifere of centrale zenuwstelsel, of in beide (Davis 2005 117 , Lussier2004 313 , McDonald 2006 323 ). Patiënten hebben zowel positieve symptomen, i.e. verhoogde gevoeligheidvoor pijn (hyperalgesie) en pijn bij normaal niet-pijnlijke stimuli (allodynie), als negatieve symptomen, i.e.abnormale sensaties (verminderde gevoeligheid, paresthesieën) en gevoelsverlies (Davis 2005 117 ).Tegenover de neuropathische pijn staat de nociceptieve pijn met voordurende activatie van pijngevoeligeneuronen door stimulatie van nociceptieve receptoren als gevolg van weefselirritatie of -beschadiging.Hierbij worden ingewandenpijn (visceraal) en somatische pijn onderscheiden. De laatste reageert in hetalgemeen goed op behandeling met opioïden. Bij aandoeningen van perifere zenuwen, plexus of wortels iser soms sprake van mengvormen met zowel een nociceptieve als een neuropathische component (Vecht2000 515 ). Onderzoek heeft uitgewezen dat 40-50% van pijn bij patiënten met kanker geheel of gedeeltelijkals neuropathisch kan worden aangemerkt (Anon 2006 17 , Lussier 2004 313 , McDonald 2006 323 ).Neuropathische pijnsyndromen kunnen gerelateerd zijn aan de kanker, door compressie of door directe02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 6

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)neoplastische ingroei in perifere zenuwen, plexus, wortels of ruggenmerg, of als gevolg van behandeling(bijv. fantoompijn na amputatie, plexopathie na radiotherapie, polyneuropathie ten gevolge vanchemotherapie) (McDonald 2006 323 ). Neuropathische pijn is vaak chronisch van aard en wordt als zeeronaangenaam ervaren.Zo nauwkeurig mogelijk dient nagevraagd te worden wat de patiënt ervaart en welke factoren van invloedzijn op de pijn. Pijn is geen eenvoudig neurofysiologisch gebeuren en meting van pijn is moeilijk. Vrijweliedereen kent het verschijnsel pijn, maar de individuele interpretatie en uiting van pijn maken evaluatie envergelijking lastig. Het geheel van somatische, psychische, sociale, culturele en spirituele dimensiesbepalen pijn en pijngedrag. De mate van de weefselbeschadiging en de sterkte van de pijnprikkelbehoeven geen relatie te hebben met de mate van pijn die ervaren wordt. Analyse van pijn heeft alleen zinals er ook een behandeling aan gekoppeld wordt. Analyse van pijn kan om diverse redenen plaatsvinden:• Als onderdeel van de diagnostiek• Als uitgangswaarde voor een gerichte pijnbehandeling• Als evaluatie van het effect van de al dan niet specifiek op pijn gerichte behandeling• Als onderzoeksinstrument ter evaluatie en vergelijking van verschillende vormen vanpijnbehandeling• Ter bevordering van het zelfmanagement van de patiënt.Wetenschappelijke onderbouwingEen belangrijke voorwaarde voor een goede pijnbehandeling is het systematisch meten en registreren vanpijn. De pijnintensiteit wordt door hulpverleners in het algemeen onderschat. Met name bij matige enernstige pijn kan dit verschil groot zijn (Grossman 1991 215 ; Au 1994 26 ; de Rond 2000b 130 ). Uit hetonderzoek van De Rond (2000 130 131 ) komt naar voren dat verpleegkundigen door het vragen naar eenpijncijfer beter op de hoogte zijn van de pijnklachten van de patiënt en dat er vaker over pijn gerapporteerdwordt (de Rond 2000a 131 , 2000b 130 ). Alleen al het vragen naar een pijncijfer kan de pijn van de patiëntdoen verminderen (de Rond 2000a 131 ). Indien pijnmeting goed geïmplementeerd wordt, blijkt datverpleegkundigen dit goed uit kunnen voeren, dat zowel verpleegkundigen als patiënten de pijnmetingpositief waarderen en dat het vragen naar een pijncijfer niet veel tijd vraagt (de Rond 2000 130 131 , 1999 129 ).Langdurig gebruik van een pijnmeetinstrument (langer dan 4 maanden achtereen) kan de betrouwbaarheidvan het instrument aantasten doordat een verzadiging bij de patiënt optreedt (Caraceni 2001 76 ). Eenpatiënt kan zelf ook geïnstrueerd worden zijn pijn in een dagboek bij te houden. In het onderzoek van DeWit (1999 134 ) geeft 60% van de patiënten aan meer inzicht in de pijn te hebben gekregen door het gebruikvan het pijndagboek. Daarnaast is het pijndagboek een goed hulpmiddel om inzicht te krijgen in het verloopvan de pijnklachten voor alle hulpverleners (de Wit 1999 134 ). Bij cognitief beperkte patiënten zijn dehulpverleners verantwoordelijk voor het op een juiste wijze bepalen van de ernst van de pijn. Specifiekepatiëntengroepen, bij wie pijnmeting op de gebruikelijke wijze niet altijd mogelijk is, bijvoorbeeld oudere ofcognitief beperkte patiënten worden in het hoofdstuk Speciale patiëntengroepen besproken.Er wordt onderscheid gemaakt tussen unidimensionele en multidimensionele metingen van pijn. Bij deunidimensionele metingen wordt uitsluitend gevraagd naar de intensiteit van de pijn. Bij multidimensionelemetingen wordt ook aandacht besteed aan de psychologische en sociale dimensies van pijn. Dit kan metbehulp van een specifieke pijnanamnese of door middel van vragenlijsten.Bij de unidimensionele metingen wordt gebruikt gemaakt van verschillende schalen:• Visual Analogue Scale (VAS-schaal). De standaard VAS is een lijn van 10 centimeter, met aan deuiteinden ‘geen pijn' en ‘ergst denkbare pijn' (Gracely 1978 208 ).• Numerical Rating Scale (NRS-schaal). De NRS is een schaal van 0 (geen pijn) tot 10 (ergstdenkbare pijn) (Jensen 2003 257 ).• Verbal Rating Scale (VRS-schaal). In de VRS zijn verschillende schalen beschikbaar, van een vierwoorden schaal (geen, licht, matig, ernstig) (Gracely 1978 208 ) tot een zes puntsschaal (geen, heellicht, licht, nogal, ernstig, heel ernstig) (Caraceni 2002 70 ). Deze laatste schaal is vertaald engevalideerd in veertien verschillende talen, inclusief Nederlands (Caraceni 2002 70 ).Alle drie de schalen zijn valide, betrouwbaar en bruikbaar gebleken (Caraceni 2005 69 ; Jensen 2003 257 ;Dworkin 2005 149 ; Williamson 2005 552 ). De VAS is de meest abstracte schaal en blijkt in de dagelijksepraktijk het moeilijkste te hanteren (Jensen 2003 257 ; Dworkin 2005 149 ; Williamson 2005 552 ). De VRS is deminst gevoelige schaal maar is gemakkelijk in gebruik. De NRS is gevoelig voor verandering en wordt goedgeaccepteerd door patiënten (Au 1994 26 ; Jensen 2003 257 ; Dworkin 2005 149 ; Williamson 2005 552 ). Inonderzoeken waarbij deze schalen onderling vergeleken zijn, komt naar voren de schalen in gelijke matevalide en betrouwbaar zijn. Tevens wordt aangegeven dat in de praktijk de NRS de meest bruikbare keuze02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 7

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)is (De Conno 1994 119 ; Paice 1997 373 ).De betekenis van de uitkomsten van de NRS en de VAS zijn ook onderzocht. Hierbij is onderzocht in welkemate de pijnintensiteit zoals aangegeven door de patiënt zijn dagelijks functioneren beïnvloedt.Vaak wordt de indeling milde pijn (NRS-score 1-4), matige pijn (score 5-6) en ernstige pijn (score 7-10)gehanteerd. Toch is er in de literatuur geen consensus over de overgangen tussen milde en matige pijn entussen matige en ernstige pijn. Aan de ene kant wordt een score van 4 als milde pijn gecategoriseerd(Serlin 1995 449 ; Cleeland 2000 95 ; Reyes-Gibby 2006 410 ), maar in andere artikelen wordt 4 gezien alsmatige pijn (Bradley 2005 55 ; Beck 2001 36 ; Gagliese 2003 188 ). Ook de overgang van matige naar ernstigepijn geeft verschillende resultaten: tussen 6-7 (Serlin 1995 449 ; Cleeland 2000 95 ; Reyes-Gibby 2006 410 ) oftussen 7-8 (Paul 2005 379 ; Bradley 2005 55 ; Beck 2001 36 ). Het ‘cut-off' punt van substantiële pijn, ligt bij eenpijnintensiteit van 5. Bewezen is dat een pijncijfer van 5 en meer een grote invloed heeft op het dagelijksfunctioneren (Serlin 1995 449 ; Paul 2005 379 ).In de literatuur komt een pijnintensiteit van 5 als afkappunt duidelijk naar voren. Wat daarnaast ookgebruikt wordt is een klinisch relevante afname van pijn, wat een vermindering in pijnintensiteit van tweepunten (op een 0-10 schaal) inhoudt en/of een afname van pijnintensiteit van 30% (Farrar 2001 168 ). Voorde evaluatie van de pijnbehandeling zijn beide methoden mogelijk.Voor de multidimensionele meting van pijn kan gebruik gemaakt worden van specifieke pijnanamneses,zoals die bijvoorbeeld is ontwikkeld door de Werkgroep Pijnanamnese van het Landelijk VerpleegkundigPijnnetwerk (Oldenmenger 2006 368 ) (www.pijnverpleegkundigen.nl ) of van gevalideerde vragenlijsten,zoals de McGill Pain Questionnaire (MPQ) (Graham 1980 209 ; Kremer 1982 284 ; Kiss 1987 274 ; De Conno1994 119 ; Shannon 1995 450 ; Mystakidou 2002 357 ) en de Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland 1994 96 ;Caraceni 1996 71 ; Wang 1996 531 ; Uki 1998 505 ; Ger 1999 193 ; Saxena 1999 438 ; Mystakidou 2001 357 ; Klepstad2002 277 ). De BPI is een simpel en makkelijk instrument dat informatie geeft over de intensiteit van de pijnop een 0-10 schaal (pijn op dit moment, minste, ergst en gemiddelde pijn), locatie van de pijn en invloedvan pijn op dagelijks leven (Cleeland 1994 96 ; Caraceni 2002 70 ). De MPQ geeft algemene en specifiekegegevens die zowel de sensorische, affectieve en evaluatieve dimensies van pijn weergeven. Daarnaastwordt de intensiteit van de pijn gevraagd door middel van de VRS en de VAS (Caraceni 2002 70 ). Beidevragenlijsten zijn door de patiënt zelf in te vullen. Ze richten zich met name op oncologische pijn en gevenmeer informatie dan unidimensionele metingen, maar vragen ook meer tijd en energie van de patiënt. Dezevragenlijsten zijn ontwikkeld voor onderzoek en worden in Nederland weinig in de klinische praktijkgebruikt. Uit onderzoek blijkt de door het Landelijk Verpleegkundig Pijnnetwerk ontwikkelde pijnanamneseeen acceptabele validiteit heeft en goed bruikbaar is in de praktijk (Oldenmenger 2006 368 ).De multidimensionele vragenlijsten en anamnese vragen naar verschillende items van pijnintensiteit (pijnop dit moment, ergste, minste en gemiddelde pijn) waardoor een beter inzicht in de pijn van de patiëntverkregen wordt. Vele multidimensionele vragenlijsten gaan tevens in op de kwalitatieve en affectievedimensies van pijn, bijvoorbeeld pijnbeschrijvingen als tintelend, zeurend, brandend, etc. Deze dimensieshebben een meerwaarde voor een volwaardige beschrijving van de pijn. Het kan mogelijk leiden tot eenverbeterde behandeling en evaluatie van de pijn. Daarnaast gaan zij in op de plaats van de pijn en op deinvloed van pijn op het dagelijks functioneren, zodat inzichtelijk wordt waar en in welke mate de patiëntdoor zijn pijn beperkt wordt (Jensen 2003 257 ; Caraceni 2002 70 ).Conclusies:Het is aannemelijk dat hulpverleners de intensiteit van de pijn bij patiënten met kanker onderschatten.Niveau 2: B De Rond 2000(b) 130 , Au 1994 26 , Grossman 1991 215Het is aannemelijk dat het gebruik van pijnmeetinstrumenten leidt tot een betere beoordeling van de pijn.Niveau 2: B De Rond 2000 (b) 130 , Au 1994 26 , de Wit 1999 134Het is aannemelijk dat het gebruik van meetinstrumenten voor het meten van pijn bij patiënten met kankerhaalbaar is in de dagelijkse praktijk.Niveau 2: B de Rond 1999 129 , Williamson 2005 552 , Jensen 2003 257 , Caraceni 2002 70 , Dworkin 2005 149Het is aannemelijk dat een pijnintensiteit van < 5 aangeeft dat de pijn voldoende onder controle is.Niveau 2: B Serlin 1995 449 , Paul 2005 379Het is aannemelijk dat het zelfmanagement van patiënten kan worden bevorderd door patiënten hun pijn ineen dagboek bij te laten houden.Niveau 2: B De Rond 1999 129 , De Wit 1999 13402/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 8

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Het is aannemelijk dat het gebruik van multidimensionele vragenlijsten inzicht geeft in welke mate depatiënt in zijn dagelijks functioneren door de pijn beperkt wordt.Niveau 2: B Caraceni 2005 69 , Jensen 2003 257Overwegingen:Pijn bij patiënten met kanker noopt tot een zorgvuldige medische evaluatie door middel van anamnese,lichamelijk onderzoek (inclusief neurologisch onderzoek), het verzamelen van gegevens uit eerderonderzoek en zo nodig gerichte verdere diagnostische procedures. Uit onderzoek van Grond(Grond1996 213 ) blijkt dat er bij patiënten met pijn bij kanker vaak verschillende somatische oorzaken vanpijn aanwezig zijn; bij 30% was er sprake van één pijnsyndroom, bij 39% waren dat er twee en bij 31%meer dan twee (Grond 1996 213 ). Meer dan bij patiënten met pijn ten gevolge van een niet-oncologischeoorzaak dient men alert te zijn op veranderingen in de pijn. Pijn bij patiënten met kanker kent een grilligerbeloop: plotselinge veranderingen in het karakter en de ernst van de pijn kunnen duiden op situaties waarinacuut ingrijpen overwogen moet worden (bijv. chirurgie bij spontane fracturen). Een anticiperende,pro-actieve houding van hulpverleners is bij de behandeling van pijn van eminent belang.Pijn bij patiënten met kanker staat vaak niet op zichzelf. Andere symptomen kunnen invloed hebben op depijn zelf en op de perceptie ervan. De dimensies ervan bepalen in hoge mate het lijden als gevolg van depijn. Bij de behandeling van matige tot ernstige pijn bij patiënten met kanker is een multidimensioneleevaluatie van pijn van groot belang, zeker als de pijn niet op de gebruikelijke behandeling reageert. Zodrade pijn niet reageert op de ingestelde behandelingen (moeilijk behandelbare pijn), is een multidimensioneleevaluatie van pijn eveneens van groot belang.Er is geen onderzoek gedaan in hoeverre lichamelijk onderzoek en aanvullende diagnostiek bijdraagt aaneen goede evaluatie van pijn. De werkgroep is er echter van overtuigd dat lichamelijk onderzoek en insommige situaties aanvullende diagnostiek (bijv. röntgenfoto's) bijdraagt aan goede diagnostiek endaarmee mede een basis kan zijn voor een optimale behandeling.Zowel artsen als verpleegkundigen zijn verantwoordelijk voor het meten van de pijn.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 9

BehandelingLiteratuurbespreking:Er zal achtereenvolgens ingegaan worden op de volgende modaliteiten voor de behandeling van pijn bijpatiënten met kanker:• Chemotherapie en hormonale therapie• Radiotherapie• Radionucliden• Chirurgie• Bisfosfonaten• Niet-opioïden• Opioïden• Adjuvante analgetica• Multidisciplinaire en multimodulaire revalidatie• Fysiotherapie• Psychologische behandeling• Epidurale & intrathecale technieken• Invasieve behandelingenOm de inhoud te bekijken van één van bovenstaande paragrafen, klikt u in de linkerkolom op de titel.Chemotherapie en hormonale therapieAanbevelingen:Bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker moeten chemotherapie en hormonale therapie wordenoverwogen bij tumoren die daarvoor potentieel gevoelig zijn.Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 12 en bijlage 13)Wetenschappelijke onderbouwingHet literatuuronderzoek leverde een aantal studies op waarbij op verschillende manieren is gekeken naarhet effect van chemotherapie op pijn bij patiënten met kanker. Over het algemeen werd kwaliteit van levendaarbij als primaire (Anderson 2000 14 , Burris 1997 64 , Coates 1987 98 , Osoba 1999 372 , Stockler 1998 477 ) ofsecundaire (Abratt 2004 2 , Assersohn 2004 23 , Breul 1997 57 , Dancey 2004 114 , Fraser 1993 184 , Geels2000 191 , Glimelius 1996 200 , Glimelius 1997 199 , Medical Research Council Lung Cancer Working Party1993 331 , Nilsson 2005 362 , Reni 2005 408 , Sullivan 1995 481 , Tannock 2004 490 , Vansteenkiste 2003 513 )uitkomstmaat genomen en was pijnmeting een onderdeel van de meting van kwaliteit van leven.De studies zijn verricht bij het prostaatcarcinoom (Abratt 2004 2 , Breul 1997 57 , Nilsson 2005 362 , Osoba1999 372 , Stockler 1998 477 , Tannock 2004 490 ), pancreascarcinoom (Burris 1997 64 , Glimelius 1996 200 , Reni2005 408 ), niet-kleincellig (Anderson 2000 14 , Dancey 2004 114 , Vansteenkiste 2003 513 ) en kleincellig (MedicalResearch Council Lung Cancer Working Party 1993 331 ) bronchuscarcinoom, mammacarcinoom (Coates1987 98 , Fraser 1993 184 , Geels 2000 191 ), oesofagus/maagcarcinoom (Assersohn 2004 23 , Glimelius 1997 199 )en colorectaal carcinoom (Sullivan 1995 481 ).Bijna alle studies waren vergelijkende studies waarbij werden vergeleken:• chemotherapie + best supportive care met best supportive care alleen (Anderson 2000 14 , Burris1997 64 , Glimelius 1996 200 , Glimelius 1997 199 , Dancey 2004 114 )• chemotherapie + hormonale therapie met hormonale therapie alleen (Abratt 2004 2 , Osoba 1999 372 ,Stockler 1998 477 )• verschillende soorten chemotherapie (Breul 1997 57 , Coates 1987 98 , Fraser 1993 184 , Geels 2000 191 ,Medical Research Council Lung Cancer Working Party 1993 331 , Reni 2005 408 , Sullivan 1995 481 ,Tannock 2004 490 , Vansteenkiste 2003 513 )• chemotherapie met strontium-89 (Nilsson 2005 362 )De toevoeging van chemotherapie aan best supportive care of aan hormonale therapie resulteerdein significant betere pijnbestrijding.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 10

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Bij de overige studies werd een significante afname van pijnscores na chemotherapie gezien.Indien er sprake was van een partiële remissie of stabiele ziekte na chemotherapie, waren de pijnscoreslager dan bij patiënten met progressieve ziekte (Geels 2000 191 , Sullivan 1995 481 , Vansteenkiste 2003 513 ).Het literatuuronderzoek leverde slechts drie niet-gerandomiseerde studies op naar het effect vanhormonale therapie op pijnklachten bij patiënten met een prostaatcarcinoom (Boccardo 1990 47 , Da Silva1993 112 , Rizzo 1990 413 ). Alle studies lieten een significante reductie zien van pijnklachten na hormonalebehandeling.Hoewel er geen studies zijn die het effect van hormonale behandeling op pijn bij patiënten met eengemetastaseerd mammacarcinoom aantonen, is de werkgroep van mening dat de klinische praktijk laatzien dat hormonale behandeling bij patiënten met een Oestrogeen-receptor (ER) -positief en/ofProgresteron-receptor (PR) -positief gemetastaseerd mammacarcinoom leidt tot vermindering van pijn,vooral in de aanwezigheid van botmetastasen.Conclusies:Het is aannemelijk dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met prostaatcarcinoom.Niveau 2: A2 Osoba 1999 372 , Stockler 1998 477 , B Abratt 2004 2 , C Breul 1997 57 , Nilsson 2005 362 , Tannock2004 490Het is aannemelijk dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met pancreascarcinoom.Niveau 2: A2 Burris 1997 64 , B Glimelius 1996 200 , C Reni 2005 408Het is aannemelijk dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met niet-kleincelliglongcarcinoom.Niveau 2: A2 Anderson 14 2000 B Dancey 2004 114 C Vansteenkiste 2003 513Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met kleincelliglongcarcinoom.Niveau 3: C Medical Research Council Lung Cancer Working Party 1993 331Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met mammacarcinoom.Niveau 3: C Coates 1987 98 , Fraser 1993 184 , Geels 2000 191Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten metoesofagus/maagcarcinoom.Niveau 3: B Glimelius 1997 199 C Assersohn 2004 23Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met colorectaal carcinoom.Niveau 3: C Sullivan 1995 481Er zijn aanwijzingen dat hormonale therapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met eenhormoongevoelig prostaatcarcinoom.Niveau 3: C Boccardo 1990 47 , Da Silva 1993 112 , Rizzo 1990 413De werkgroep is van mening dat hormonale therapie leidt tot reductie van pijn bij patiënten met eenhormoongevoelig mammacarcinoom.Niveau 4: D werkgroepOverwegingen:Overige overwegingenDe werkgroep is van mening dat chemotherapie en hormonale therapie een plaats hebben bij debehandeling van pijn bij patiënten met kanker.Daarbij moeten de gebruikelijke afwegingen worden gemaakt op grond van:• de potentiële gevoeligheid van de ziekte voor chemotherapie of hormonale therapie• de aanwezigheid van klachten• de lichamelijke toestand• de wens van de patiënt02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 11

RadiotherapieRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 20)InleidingBij radiotherapie als behandeling van pijn bij patiënten met kanker kan onderscheid gemaakt wordentussen bestraling van pijn veroorzaakt door de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan) en pijn doormetastasen. In dit hoofdstuk zullen deze indicaties apart behandeld worden. Er wordt hierbij onderscheidgemaakt tussen verschillende bestralingstechnieken, ofwel uitwendige radiotherapie ofwel inwendigeradiotherapie (brachytherapie).Bij uitwendige radiotherapie wordt de bestralingsdosis gefractioneerd toegediend, dat wil zeggen hetopdelen van de totale dosis in een aantal kleinere dagelijkse bestralingsfracties. Afhankelijk van de opzetvan een bestralingsbehandeling, curatief (met als doel genezing) of palliatief (met als doel het zo langmogelijk handhaven van een zo goed mogelijke kwaliteit van leven), wordt voor een langdurige,respectievelijk een kortdurende of zelfs eenmalige behandeling gekozen. Bij een in opzet curatiefbestralingsschema (bijvoorbeeld 25-35 fracties, 2 Gy per fractie, totale dosis 50-70 Gy, bestralingsduur 5-7weken) kunnen bestralingsgerelateerde klachten op langere termijn door fractioneren zoveel mogelijkworden voorkomen doordat omliggende gezonde weefsels tussen de fracties veelal een deel van destralingsschade kunnen herstellen. Bij een in opzet palliatieve bestraling (bijvoorbeeld 1 fractie van 8 Gy, of24 Gy in 6 fracties) wordt gezien de beperkte levensverwachting van de patiënt voor een zo kort mogelijkbestralingsschema gekozen, met een zo maximaal mogelijk palliatief effect, en zo min mogelijkbijwerkingen. De bijwerkingen van bestraling op lange termijn spelen hierbij geen rol.Bij inwendige radiotherapie (brachytherapie) wordt een applicator ingebracht in een lichaamsholte(bijvoorbeeld slokdarm of vagina) ter plaatse van de tumor, zodat lokaal in korte tijd een curatieve ofpalliatieve dosis afgegeven wordt zonder het omliggende gezonde weefsel al te zeer te belasten. Veelvoorkomende indicaties voor brachytherapie zijn o.a. het oesophaguscarcinoom, hetendometriumcarcinoom en het cervixcarcinoom. Een andere vorm van brachytherapie is de permanenteplaatsing van radioactieve zaadjes, zoals bij de curatieve behandeling van het prostaatcarcinoom.Primaire tumor (of locaal recidief)Aanbevelingen:Radiotherapie (uitwendig en/of brachytherapie), al dan niet in combinatie met anderebehandelingsmodaliteiten, moet worden overwogen ter behandeling van pijn bij patiënten met kanker alsgevolg van de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan).Literatuurbespreking:Pijn ten gevolge van primaire tumoren (of een lokaal recidief daarvan)In het literatuuronderzoek werd een groot aantal studies gevonden dat het effect van radiotherapieonderzoekt op pijn als gevolg van een primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan). Soms was pijn hetprimaire eindpunt, maar veelal ook onderdeel van metingen van de kwaliteit van leven als primair of alssecundair eindpunt. Het merendeel van de studies heeft een palliatieve invalshoek, maar er zijn ook enkelein opzet curatieve studies verschenen met pijn als primaire of secundaire uitkomstmaat.De meeste studies zijn vergelijkende studies tussen verschillende fractioneringschema's. Soms werduitwendige radiotherapie met brachytherapie vergeleken. Daarnaast is de werking van radiotherapie met ofzonder de gelijktijdige toevoeging van een systemische behandeling (met name chemotherapie)onderzocht. Enkele studies vergeleken radiotherapie met het plaatsen van een stent, het verrichten vaneen laserbehandeling of het uitvoeren van een chirurgische ingreep. Er zijn geen gerandomiseerde studiesmet pijn als uitkomstmaat gevonden waarbij radiotherapie vergeleken is met best supportive care of metplacebo (zogenaamde ‘sham-bestraling').De vergelijkende studies zijn verricht bij het oesophaguscarcinoom, het niet-kleincellig bronchuscarcinoom,het rectumcarcinoom, het pancreascarcinoom, en bij tumoren in het hoofd-halsgebied.Oesophaguscarcinoom (voor evidencetabellen zie bijlage 16)02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 12

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)In een Nederlandse gerandomiseerde studie uit 2004 bij 209 patiënten met een niet-resectabeloesophaguscarcinoom bleek het effect op retrosternale pijn na een eenmalige behandeling metbrachytherapie vergelijkbaar te zijn met het plaatsen van een intraluminale stent (Homs 2004a 247 , Homs2004b 246 ). Dysfagieklachten verdwenen sneller na stentplaatsing, echter, na brachytherapie hield hetpalliatieve effect significant langer aan (115 ten opzichte van 82 dagen). Ook in andere studies is dysfagie,en niet zozeer specifiek pijn, de primaire of secundaire uitkomstmaat (Enzinger 2003 160 , Wong 2000 558 ). Inhet systematische review van Wong uit 2000 werden in totaal 43 studies beoordeeld, zowel met eencuratieve als palliatieve opzet. Opvallend is de veelheid van combinaties van behandelingen. Uitwendigebestraling gaf verbetering van symptomen en een verbeterde progressie-vrije overleving ten opzichte vanstentplaatsing. Uitwendige bestraling in combinatie met inwendige bestraling gaf een beter effect danuitwendige bestraling alleen, en ook een beter effect dan een laserbehandeling. Over de combinatie vanradiotherapie en chemotherapie, al dan niet preoperatief of als primaire behandeling, zijn de uitkomstenniet eenduidig (Enzinger 2003 160 , Wong 2000 558 , Cooper 1999 105 ).Niet-kleincellig bronchuscarcinoom (voor evidencetabellen zie bijlage 19)In 2001 concludeerde een Cochrane review met in totaal 10 gerandomiseerde studies (n= 2926 patiënten)dat verschillende radiotherapieschema's een vergelijkbaar palliatief effect hadden bij de behandeling vanhet niet-resectabel, vergevorderd niet-kleincellig bronchuscarcinoom (Macbeth 2001 314 ). Dit gold ookspecifiek voor pijn. De auteurs concludeerden dat de voorkeur uitging naar een kortdurende behandelingvan 1 of 2 fracties (totale dosis 8-16 Gy), en eventueel, bij een goede performance status en dus eenlangere levensverwachting, een meer gefractioneerd schema (10 fracties, totale dosis 30 Gy). Eensystematisch review van Toy et al. naar 12 gerandomiseerde studies trok dezelfde conclusies (Toy 2003).In 2005 verschenen nog 2 aanvullende gerandomiseerde studies; zowel een Nederlandse studie bij 297patiënten (Kramer 2005) als een Engelse studie bij 149 patiënten (Erridge 2005 164 ) rapporteerden eenlangduriger palliatief effect op pijn na een hogere totaaldosis (30 Gy in 10 fracties ten opzichte van 16 Gy in2 fracties).Rectumcarcinoom (voor evidencetabellen zie bijlage 17)In 1996 werden in een systematic review (Wong 1996 559 ) naar verschillende fractioneringsschema's bij hetrecidief rectumcarcinoom alleen retrospectieve studies gevonden. Er was geen verschil tussen lagereversus hogere bestralingsdoses wat betreft effect op pijn, bloeding en slijmafscheiding. Hierna verschenen1 prospectieve en 3 retrospectieve studies waarbij verschillende modaliteiten bekeken werden bij patiëntenmet synchrone metastasen op afstand of met recidief ziekte: chemoradiatie +/- chirurgie (Crane 2001 110 ,Lingareddy 1997 307 ), alleen brachytherapie (Kolotas 2003 279 ), en preoperatieve radiotherapie gevolgd doorchirurgie met intra-operatieve bestraling (Mannaerts 2001 317 ). De studies lieten een effect van debehandeling op pijn zien bij 65-94% van de patiënten.Pancreascarcinoom (voor evidencetabellen zie bijlage 21)In een gerandomiseerde studie over chemoradiatie (Li 2003 303 ) bij het vergevorderd pancreascarcinoom in34 patiënten was er een significant verschil in controle van de pijn: 39% voor de combinatie gemcitabine +50-60 Gy bestraling ten opzichte van 6% voor 5-FU + 50-60 Gy bestraling. Twee fase 1-2 studies (resp. in20 en 23 patiënten) (Nguyen 1997 360 , Ashamalla 2003 21 ) en een retrospectieve studie in 25 patiënten(Fisher 1999 178 ) lieten in 50-70% van de patiënten een effect op pijn zien van chemotherapie in combinatiemet hoog gedoseerde bestraling (cisplatin (Nguyen 1997 360 ), paclitaxel (Ashamalla 2003 21 ), 5-FU (Fisher1999 178 )). Een prospectieve studie toonde bij 12 patiënten een gemiddelde reductie in inname vananalgetica van 63% na bestraling met 30 Gy in 10 fracties (Morganti 2003 354 ).Hoofd-halscarcinomen (voor evidencetabellen zie bijlage 18)Een systematische review uit 1996 omvatte 26 studies naar palliatieve radiotherapie (Hodson 1996 243 ).Hoewel radiotherapie zinvol werd geacht voor pijn, kon bij gebrek aan eenduidige data geen aanbevelingengedaan worden over dosering en juiste fractionering. Hierna verschenen een prospectieve fase II studie(Corry 2005 108 ) en 2 retrospectieve studies (Allal 2003 10 , Mohanti 2004 350 ). Corry et al. rapporteerden bij30 incurabele patiënten na 14 Gy in 4 fracties een verlichting van pijnsymptomen bij 56% van de patiëntenen een verbetering in de overall kwaliteit van leven bij 67% (Corry 2005 108 ). Allal et al. zagen bij 60 in opzetcuratief behandelde patiënten met T3-4 tumoren (mediane dosis 69.9 Gy in 5.5 weken) een verbetering inpijnklachten en kwaliteit van leven na radiotherapie ten opzichte van chirurgie (Allal 2003 10 ). Eenretrospectieve analyse van 505 incurabele patiënten die 20 Gy in 5 fracties ontvingen liet >50% verlichtingvan pijn zien bij 57% van de patiënten (Mohanti 2004 350 ).Voor andere vormen van kanker dan hierboven genoemd werden geen meta-analyses, systematischereviews, gerandomiseerde of niet-gerandomiseerde studies gevonden over het effect van radiotherapie op02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 13

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)pijn als primaire of secundaire uitkomstmaat. De klinische ervaring leert echter dat radiotherapie, al danniet in combinatie met andere behandelmodaliteiten, zowel bij de in opzet curatieve als palliatievebehandeling van primaire tumoren afname van pijnklachten veroorzaakt. Enkele voorbeelden:radiotherapie heeft een gunstige invloed op pijnlijk ulcererende of bloedende tumoren, zoals veroorzaaktdoor het locally advanced mammacarcinoom of maligne lymfomen. Na bestraling kan een dergelijktumorproces in een schone, goed te verzorgen wond veranderen en treedt al dan niet volledigere-epithelialisatie op. Bij inoperabele of niet-curabele T3-T4-tumoren met pijn en/of bloedingen veroorzaaktdoor doorgroei in zenuwen, organen of weke delen kan een curatieve of palliatieve bestraling reductie vantumorweefsel en daardoor afname van klachten geven. Voorbeelden hiervan zijn het maagcarcinoom,gynaecologische tumoren, het blaascarcinoom, en het anuscarcinoom.Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie een afname geeft van pijn veroorzaakt door de primaire tumor (ofeen lokaal recidief daarvan) bij patiënten met een oesofaguscarcinoom, niet-kleincellig bronchuscarcinoom,rectumcarcinoom, pancreascarcinoom en hoofdhalscarcinomen.Niveau 3: C Allal 2003 10 , Ashamalla 2003 21 , Corry 2005 108 , Crane 2001 110 , Erridge 2005 164 , Fietkau1991 174 , Fisher 1999 178 , Hodson 1996 243 , Homs 2004 246 247 , Kolotas 2003 279 , Kramer 2005 283 , Li 2003 303 ,Lingareddy 1997 307 , Macbeth 2001 314 , Mannaerts 2001 317 , Mohanti 2004 350 , Morganti 2003 354 , Nguyen1997 360 , Wong 1996 559De werkgroep is van mening dat radiotherapie ook een afname geeft van pijn veroorzaakt door de primairetumor (of een lokaal recidief daarvan) bij patiënten met andere vormen van kanker dan hierbovengenoemd.Niveau 4: D werkgroepHet is aannemelijk dat brachytherapie bij het niet-resectabel oesophaguscarcinoom evenveel afname vanpijn geeft als stentplaatsing. Het effect van brachytherapie houdt langer aan.Niveau 2: A2 Homs 2004a 247 en 2004b 246Het is aangetoond dat een kortdurende bestraling (1 of 2 fracties) bij het niet-resectabel niet-kleincelligbronchuscarcinoom voor de behandeling van pijn even effectief is als langduriger bestraling, echter de duurvan het effect is korter.Niveau 1: A1 Macbeth 2001 314 , Toy 2003 500 , A2 Erridge 2005 164 , Kramer 2005 283Er zijn aanwijzingen dat een lage bestralingsdosis evenveel effect op pijn ten gevolge van een recidiefrectumcarcinoom heeft als een hogere bestralingsdosis.Niveau 3: B Wong 1996 559Overwegingen:In het algemeen moet bij een behandeling met radiotherapie, al dan niet in combinatie met anderebehandelmodaliteiten, bij patiënten met kanker en pijn een afweging gemaakt worden van de voor- ennadelen van de behandeling in relatie tot de kansen op een zinvol effect (curatie of palliatie), de belastingen gevolgen ervan.Over het algemeen zijn bijwerkingen van een kortdurende palliatieve bestraling beperkt en vanvoorbijgaande aard. Afhankelijk van waar het te bestralen gebied zich in het lichaam bevindt kan eentijdelijke toename van pijn optreden (zgn. ‘flare-up'), misselijkheid of diarree, roodheid van de huid ofhaaruitval (bij bestraling in het hoofdhals gebied). De werkgroep ziet voor de kortdurende bestralingen inhet algemeen geen reden om deze achterwege te laten op grond van te verwachten bijwerkingen.Voorwaarde voor palliatieve radiotherapie is wel dat er sprake is van een acceptabele performance status(WHO performance status 0-2) en een niet al te korte levensverwachting (langer dan enkele weken). Bijmeer uitgebreide bestraling, zeker indien deze gecombineerd worden met andere behandelmodaliteiten,neemt de kans op bijwerkingen en late complicaties toe. Bij elke patiënt zal de afweging tot behandelingzorgvuldig dienen te worden gemaakt, bij voorkeur in een multidisciplinaire setting.MetastasenAanbevelingen:02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 14

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Kortdurende radiotherapie moet worden overwogen bij de behandeling van pijn veroorzaakt doormetastasen bij patiënten met kanker.Bij terugkeer van pijnklachten na een initiële respons kan een tweede behandeling met radiotherapieworden overwogen.Literatuurbespreking:Pijn ten gevolge van metastasenAls er zich in de loop van de ziekte metastasen ontwikkelen die plaatselijk uitgroeien kan pijn ontstaan doorlokale druk op of ingroei in de omgevende weefsels. De meest voorkomende indicatie voor radiotherapiehierbij is pijn ten gevolge van botmetastasen. Andere indicaties zijn bijvoorbeeld pijn door metastasen inlever, hersenen, lymfeklieren, huid of spieren.Botmetastasen (voor evidencetabellen zie bijlage 14)De meeste studies zijn vergelijkende studies tussen verschillende fractioneringschema's met pijn alsprimaire uitkomstmaat. Hierover zijn 2 Cochrane reviews verschenen. McQuay et al. vonden 20gerandomiseerde studies over 43 verschillende radiotherapieschema's bij in totaal 1933 evaluabelepatiënten (McQuay 2000 329 ). Sze et al. publiceerden een review met 11 gerandomiseerde studies bij intotaal 3435 patiënten (Sze 2004 486 ). Beide reviews concluderen dat een eenmalige bestraling eveneffectief is als een meer gefractioneerde bestraling met een hogere dosis. Verbetering van pijnklachten tradop bij 60-65% van de patiënten en volledig verdwijnen van de pijn bij 33% van de patiënten. Drieaanvullende systematic reviews (Falkmer 2003 166 , Sze 2003 487 , Wu 2003 562 ) en twee recentegerandomiseerde studies met resp. 898 en 376 patienten (Hartsell 2005 235 , Kaasaa 2006 264 ) onderstrependeze conclusies. Het maximale pijnstillend effect treedt op na ongeveer 3-4 weken en de mediane duur vande respons varieert van 11-24 weken (McQuay 2000 329 , Kaasaa 2006 264 , Hartsell 2005 235 , Falkmer2003 166 , Sze 2003 487 , Wu 2003 562 , Sze 2004 485 ). Bij onvoldoende initiële respons of bij terugkeer vanpijnklachten is re-irradiatie te overwegen: respons percentages variëren van 66% (van der Linden 2004 510 )tot 84% (Mithal 1994 347 ). Hoewel in de verschillende studies na eenmalige bestraling meer herbestralingenworden gerapporteerd dan na meervoudige bestraling (+/- 25% ten opzichte van 10%), lijkt dit niet zozeerhet gevolg van een mindere effectiviteit, maar veelal van de onzekerheid van zowelradiotherapeut-oncoloog als patient ten aanzien van de effectiveit van eenmalige bestralingen (van derLinden 2004 510 ). Ook is er na eenmalige bestraling nog voldoende ‘behandelruimte' over, wat het besluit totherbestraling vergemakkelijkt.Er wordt in de studies geen verschil gemeld in response percentages tussen de verschillende lokalisatiesin het lichaam. In de Nederlandse botmetastasenstudie respondeerden 73% van 342 patiënten met pijnlijkewervelmetastasen zonder verschil tussen 8 Gy of 24 Gy (van der Linden 2005 508 ). Ook bij specifiekneuropathische pijn werd in een gerandomiseerde studie in 272 patiënten naar 1x 8 Gy vs. 20 Gy in 5fracties geen significant verschil gerapporteerd (Roos 2005 419 ). Afname van pijnklachten trad op bij 53-61%van de patiënten.Er zijn geen gerandomiseerde studies met pijn als uitkomstmaat gevonden waarbij radiotherapievergeleken is met chemotherapie, bisfosfonaten, best supportive care of met placebo (zogenaamde‘sham-bestraling').Levermetastasen (voor evidencetabellen zie bijlage 15)Een retrospectieve studie onderzocht de effectiviteit bij 54 patiënten van gedeeltelijke of totaleleverbestraling, soms in combinatie met intraveneuze of intrahepatische chemotherapie (Mohiuddin 1996).De pijnrespons varieerde van 71% tot 100%, waarbij een hogere dosis (tot 33-66 Gy) meer response leekte bewerkstelligen zonder extra morbiditeit. Bydder et al. behandelden 28 patiënten die progressief warenna eerdere chemotherapie met 10 Gy in 2 dagen met partial of whole liver bestraling en noteerde eenpijnrespons bij 54% van de patiënten (Bydder 2003 65 ).HersenmetastasenHoewel radiotherapie voor de palliatie van symptomatische hersenmetastasen met hoofdpijn als onderdeelvan de klachten in de praktijk veelvuldig voorkomt, zijn er geen gerandomiseerde studies verschenen metpijn als primaire of secundaire uitkomstmaat. De VIKC-richtlijn hersenmetastasen uit 2006 vermeldt dat60-90% van de patiënten met neurologische klachten een verbetering bemerkt na radiotherapie (Verhagen2006 522 ). Van de tijd tot overlijden brengt 75-80% dit door in een stabiele of verbeterde neurologischestatus. Bezjak et al. verrichten een longitudinale observationele studie in 75 patiënten en rapporteerden na1 maand in 19% verbetering van symptomen (waaronder hoofdpijn) en in 23% stabiele klachten (Bezjak2002 43 ). Vijfenvijftig procent van de patiënten had progressieve klachten of was reeds overleden.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 15

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Andere metastasenHoewel er voor andere dan bovengenoemde lokalisaties van metastasen geen gerandomiseerde studiesbeschreven zijn over de effectiviteit van radiotherapie op pijn, is de commissie van mening dat de ervaringleert dat palliatieve bestraling hier ook zinvol kan zijn. Een voorbeeld is de bestraling van oppervlakkiggelegen pijnlijke lymfekliermetastasen met of zonder ulceratie van de huid. Een tweede voorbeeld zijnintra-abdominaal of intra-thoracaal gelegen lymfeklierpakketten zoals bij het vena cava superior syndroommet o.a. rugpijn, oedeem en/of hoofdpijn tot gevolg. Bestraling kan hier een langdurig palliatief effectgeven.Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie leidt tot een afname van pijn veroorzaakt door botmetastasen.Niveau 3: C Hartsell 2005 235 , Falkmer 2003 166 , Kaasa 2006 264 , McQuay 2000 329 , Roos 2003 419 , Sze2003 487 , Sze 2004 486 , Wu 2003 562Het is aangetoond dat bij pijn veroorzaakt door botmetastasen een kortdurende bestraling even effectief isals een langdurige bestraling.Niveau 1: A1 Falkmer 2003 166 , McQuay 2000 329 , Sze 2003 487 , Sze 2004 486 , Wu 2003 562 , A2 Hartsell2005 235 , Kaasaa 2006 264 , Roos 2003 419Er zijn aanwijzingen dat een tweede bestraling bij pijnlijke botmetastasen leidt tot een afname van pijn bijonvoldoende initiële respons, of bij terugkeer van klachten.Niveau 3: C Mithal 1994 347 , van der Linden 2004 507Het is aannemelijk dat voor pijnlijke wervelmetastasen een kortdurende bestraling even effectief is als eenlangdurige bestraling.Niveau 2: A2 van der Linden 2005 508Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie verlichting van pijn veroorzaakt door levermetastasen kan geven.Niveau 3: C Bydder 2003 65 , Mohiuddin 1996 351Het is aannemelijk dat bestraling van hersenmetastasen leidt tot een vermindering van hoofdpijnklachten.Niveau 3: C Bezjak 2002 43De werkgroep is van mening dat radiotherapie vermindering van pijnklachten geeft bij pijn veroorzaakt doorandere metastasen dan in bot, lever of hersenen, die lokale druk veroorzaken of ingroeien in omgevendeweefsels.Niveau 4: D werkgroepOverwegingen:Bij de indicatiestelling voor behandelingen (en zeker voor palliatieve behandelingen) moeten de mogelijkebijwerkingen mee worden gewogen. Over het algemeen zijn bijwerkingen van een kortdurende palliatievebestraling beperkt en van voorbijgaande aard. Afhankelijk van waar het te bestralen gebied zich in hetlichaam bevindt kan een tijdelijke toename van pijn optreden (zgn. ‘flare-up'), misselijkheid of diarree,roodheid van de huid of haaruitval (bij bestraling van de hersenen).De werkgroep ziet voor de kortdurende bestralingen in het algemeen geen reden om deze achterwege telaten op grond van te verwachten bijwerkingen. Voorwaarde voor palliatieve radiotherapie is wel dat ersprake is van een acceptabele performance status (WHO performance status 0-2) en een niet al te kortelevensverwachting (langer dan enkele weken). Een palliatieve bestraling kan zonodig herhaald wordenindien pijnklachten opnieuw optreden na eerdere respons of indien een eerste behandeling onvoldoendeeffect heeft.Relevant bij de keus tot behandeling van botmetastasen is of er een kans is op complicaties zoals hetoptreden van een dwarslaesie bij wervelmetastasen of fracturen bij metastasen in lange pijpbeenderen.RadionuclidenAanbevelingen:Bij patiënten met multifocale pijnklachten op basis van uitgebreide osteoblastische botmetastasering ten02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 16

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)gevolge van primaire tumoren moet behandeling met een radionuclide overwogen worden. Bij progressievan pijnklachten na initiële respons kan een tweede behandeling met een radionuclide overwogen worden.Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 20, bijlage 22 en bijlage 23)InleidingIndien een patiënt op meerdere plaatsen verspreid in het lichaam pijn ervaart door de aanwezigheid vanmultipele botmetastasen kan een systemische pijnbehandeling met radionucliden overwogen worden.Radionucliden zijn radioactieve bronnen (= isotopen, ofwel radioactieve deeltjes) die intraveneus wordentoegediend. Ze zijn gekoppeld aan stoffen die in botweefsel en vooral in botmetastasen wordenopgenomen. Dit geheel wordt een radiofarmacon genoemd. Radiofarmaca hechten aan plaatsen in het botmet een verhoogd metabolisme (= osteoblasten-activiteit) waar een therapeutische straling gericht wordtafgegeven d.m.v. bèta deeltjes. Doordat selectief een bestralingsdoses wordt afgegeven aan hetzogenaamde ‘target' weefsel is er slechts een geringe toxiciteit en worden geen effecten op lange termijngerapporteerd. Een eerdere behandeling met uitwendige radiotherapie voor meer lokale of locoregionalepijnklachten sluit een radionucliden behandeling in een latere fase zeker niet uit.In tabel 1 staan de courante radiofarmaca die in Nederland op de afdelingen Nucleaire Geneeskundekunnen worden toegepast: 89 Strontium (Sr-89-chloride), 153 Samarium (Sm-153-EDTMP) en 186Rhenium (Re-186-HEDP).Tabel 1. Radiofarmaca (Finlay 2005)RadionuclideCarrierligandHalfwaardetijd(dagen)Bètaenergie(MeV)Gammaenergie(MeV)Maximumreikwijdte(mm)Tijd totresponse89 Strontium Chloride 50.5 1.46 - 7.0 2-4 weken153 Samarium EDTMP 1.9 0.81 0.103 2.5 2-7 dagen186 Rhenium HEDP 3.8 1.07 0.137 4.5 2-7 dagenEDTMP= ethyleendiaminetetramethyleen zuur, HEDP= 1-1-hydroethylideen difosfaatVoorafgaande aan behandeling ondergaat de patiënt een botscintigram (99mTc-methyleen diphosphonaat)om de foci met verhoogde opname te visualiseren en te matchen met de anamnestisch pijnlijkelocalisaties. Dit om zeker te zijn dat de pijn afkomstig is van osteoblastische metastasen. Bij patiënten meteen predominant osteolytische metastasering ten gevolge van matige opname is respons minderwaarschijnlijk doordat het radiofarmacon minder of niet wordt opgenomen. Contra-indicaties voor eenbehandeling met radionucliden zijn: leuco- of trombopenie, matige nierfunctie, zwangerschap, compressievan het myelum en dreigende fracturen.De belangrijkste bijwerking die gerapporteerd wordt is met name passagère trombopenie die meestal 4-5weken van de behandeling de maximale daling laat zien. Passagère leucopenie is meestal zeer mild,anemie wordt zelden gezien (Bauman 2005 35 , Finlay 2005 175 ).Wetenschappelijke onderbouwingEr is een groot aantal studies verschenen die naar het effect op pijn hebben gekeken van een behandelingmet radionucliden, al dan niet in combinatie met andere behandelmodaliteiten.Er valt een verdeling te maken in studies naar:• Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placeboHan 2002 225 , Lewington 1991 302 , Maxon 1991 322 , Sartor 2004 435 , Serafini 1998 448• Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringenPiffanelli 2001 387 , Resche 1997 409 , Sciuto 2001 446 , Tian 1999 496• Behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapieOosterhof 2003 371 , Quilty 1994 400• Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloridePorter 1993 392 , Smeland 2003 459• Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullende chemotherapieSciuto 1996 447 , Sciuto 2002 445• Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chlorideTu 2001 50102/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 17

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)• Chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chlorideNilsson 2005 362Naast bovengenoemde artikelen zijn er in de literatuur 5 systematische reviews gepubliceerd die eenaantal van bovenstaande studies hebben beoordeeld. In 1995 verscheen een systematisch review(Robinson 1995 415 ), gevolgd door twee Cochrane reviews (McQuay 2000 329 , Roque 2003 420 ). McQuay etal. rapporteerden naast 20 RCT's over 43 verschillende radiotherapieschema's aanvullend over 8 zeerdiverse RCT's met betrekking tot pijnbestrijding met radionucliden. Roque et al. behandelden slechts 4studies met de vraagstelling radionuclide vs. placebo. In 2005 verschenen nog een uitgebreidsystematische review (Bauman 2005 35 ) en een overzichtsartikel (Finlay 2005 175 ). Omdat de 5 reviews hetveelvoud aan heterogene studies met diverse combinaties van behandelingen en diverse definities vanpijnrespons niet eenduidig rapporteren heeft de werkgroep ervoor gekozen om hieronder alle verschillendecombinaties zoals boven uiteengezet apart te bespreken.Ad 1. Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo.Twee dubbelblind gerandomiseerde studies vergeleken Sm-153-EDTMP met placebo: Serafini et al.observeerden in 118 patiënten (prostaat = 80, mamma= 21, overig= 17) na 4 weken 30% vs. 14%complete response na respectievelijk Sm-153-EDTMP en placebo (p< 0.02) (Serafini 1998 448 ). Sartor et al.noteerden in 152 patiënten met prostaatcarcinoom 37% afname in opioid gebruik na Sm-153-EDTMP tenopzichte van 26% toename na placebo (Sartor 2004 435 ).Lewington et al. publiceerden een dubbelblind gerandomiseerde cross-over studie met in 32 patiënten metprostaatcarcinoom een betere response na Sr-89-chloride ten opzichte van placebo (response na 5 wekenin 10 patiënten ten opzichte van 5 patiënten, p< 0.03) (Lewington 1991 302 ). Twee gerandomiseerde studiesnaar Re-186-HEDP toonden beide een verbeterde response na radionuclide ten opzichte van placebo bijpatiënten met diverse primaire tumoren (Maxon 1991 322 ) en bij patiënten met prostaatcarcinoom (Han2002 225 ).Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo.Twee dubbelblind gerandomiseerde studies vergeleken Sm-153-EDTMP met placebo: Serafini et al.observeerden in 118 patiënten (prostaat = 80, mamma= 21, overig= 17) na 4 weken 30% vs. 14%complete response na respectievelijk Sm-153-EDTMP en placebo (p< 0.02) (Serafini 1998 448 ). Sartor et al.noteerden in 152 patiënten met prostaatcarcinoom 37% afname in opioid gebruik na Sm-153-EDTMP tenopzichte van 26% toename na placebo (Sartor 2004 435 ).Lewington et al. publiceerden een dubbelblind gerandomiseerde cross-over studie met in 32 patiënten metprostaatcarcinoom een betere response na Sr-89-chloride ten opzichte van placebo (response na 5 wekenin 10 patiënten ten opzichte van 5 patiënten, p< 0.03) (Lewington 1991 302 ). Twee gerandomiseerde studiesnaar Re-186-HEDP toonden beide een verbeterde response na radionuclide ten opzichte van placebo bijpatiënten met diverse primaire tumoren (Maxon 1991 322 ) en bij patiënten met prostaatcarcinoom (Han2002 225 ).Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen.Er zijn 2 studies verschenen waarin het pijnstillend effect van diverse radionucliden onderling vergelekenis. Piffanelli et al. publiceerden een retrospectieve observationele studie naar het effect van Sr-89-chlorideen Re-186-HEDP in 510 patiënten met prostaatcarcinoom (Pifanelli 2001 387 ). Ze rapporteerden enigeresponse in 90% van de patiënten na beide behandelingen. Sciuto et al. publiceerden eengerandomiseerde studie naar 50 patiënten met mammacarcinoom, waarbij tussen Sr-89-chloride enRe-186-HEDP geen verschil gezien werd in overall response (84% vs. 92%) en duur van de response(gemiddeld 125 vs. 107 dagen) (Sciuto 2001 446 ). De mediane tijd tot response was sneller naRe-186-HEDP dan na Sr-89-chloride (4 dagen vs. 21 dagen, p

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)groepen werd geen verschil gezien in totale pijnafname na 3 maanden: +/- 67-70% respons en +/- 40%afname van analgetica in alle behandelgroepen. Wel werd een significant lager aantal nieuwe pijnlijkelokalisaties gerapporteerd in de 2 groepen met Sr-89-chloride: afwezigheid van pijnlijke overige localisatieswerd gezien in 64% na Sr-89-chloride vs. 42% na lokale RT, en in 73% na Sr-89-chloride vs. 51% na HBI(p< 0.05). Na Sr-89-chloride werd een verhoogde hematologische toxiciteit gezien, zich uitend in afnamevan leucocyten- en trombocyten aantal.Oosterhof rapporteerden in 203 patiënten een gelijk pijnstillend effect na Sr-89-chloride en RT: 35% en33% (Oosterhof 2003 371 ). Hier werd echter geen verschil gemeld in pijn op andere lokalisaties of innamevan analgetica. Opvallend was een significant mediaan overlevingsvoordeel na RT (11 maanden tenopzichte van 7.2 maanden, p= 0.05). Er werd geen verschil in toxiciteit gemeld.Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chlorideEr zijn 2 dubbelblind gerandomiseerde studies gepubliceerd naar uitwendige radiotherapie met of zondertoevoeging van Sr-89-chloride (Porter 1993 392 , Smeland 2003 459 ). Porter et al. rapporteerden in 120patiënten met een hormonaal uitbehandeld prostaatcarcinoom eenzelfde mediane overleving van 7.1maanden en een gelijke pijnrespons op de indexsite (Porter 1993 392 ). Na toevoeging van Sr-89-chloride tenopzichte van placebo was er echter een significante verlaging in analgeticagebruik na 3 maanden (2% vs.17%) en minder nieuwe pijnlijke sites (40% vs. 23% pijnvrij) (p< 0.05). In de studie van Smeland et al. kondeze bevinding niet worden bevestigd (Smeland 2003 459 ). Echter, deze studie sloot voortijdig in verbandmet een te langzame accrual (benodigd n=140). Zij rapporteerden in 95 patiënten (64= prostaat, 19=mamma en 10= overig) een gelijk pijnstillend effect van 50% voor beide armen, met 32% verbetering inkwaliteit van leven.Na toevoeging van Sr-89-chloride werd in beide studies een verhoogde hematologische toxiciteitgerapporteerd: gr. 3-4 toxiciteit 10% vs. 0% leucopenie, 32% vs. 3% trombopenie (Porter 1993 392 ), en gr.1-2 toxiciteit 35% vs. 12% leucopenie, 15% vs. 4% trombopenie (Smeland 2003 459 ).Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullend chemotherapieTwee studies zijn gepubliceerd naar het additieve effect van chemotherapie op Sr-89-chloride (Sciuto1996 447 , Sciuto 2002 445 ). Een prospectieve studie van Sciuto et al. onderzocht in 30 patiënten metprostaatcarcinoom de toevoeging van carboplatin 100mg/m2 aan Sr-89-chloride (Sciuto 1996 447 ). Er werdhogere kans op response gerapporteerd van de combinatiebehandeling. Daarna volgde eengerandomiseerde studie: 70 patiënten met prostaatcarcinoom werden gerandomiseerd tussenSr-89-chloride met cisplatinum 50 mg/m2 of placebo (Sciuto 2002 445 ). Een overall pijnrespons van 91% vs.63% werd gezien ten gunste van de toevoeging van cisplatinum, met een mediane duur van de responsevan 120 vs. 60 dagen (p< 0.01). Ook de performance score verbeterde in 66% van de patiënten naCisplatinum vs. 26% na placebo (p= 0.002).Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chlorideEen gerandomiseerde fase II studie onderzocht in patiënten met vergevorderd prostaatcarcinoom dewaarde van toevoeging van Sr-89-chloride aan chemotherapie (Tu 2001 501 ). In totaal 103 patiënten kregeninductie chemotherapie. Na 2-3 cycli werden patiënten die klinisch stabiel of in remissie waren (n= 72)gerandomiseerd tussen doxorubicine (wekelijks, 6x) met wel of geen Sr-89-chloride. Er werd zowel eenverbeterde mediane overleving (27.7 vs. 16.8 maanden, p< 0.001) gerapporteerd als een langere medianetijd tot progressie (o.a. toename PSA, toename klachten zoals o.a. pijn) na toevoeging van Sr-89-chloride(13.9 vs. 7 maanden, p

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Het is aannemelijk dat er bij patiënten met pijn bij kanker geen verschil is in pijnrespons tussen eenbehandeling met Sr-89-chloride en Re-186-HEDP.Niveau 2: A2 Sciuto 2001 446 , B Pifanelli 2001 387Het is aannemelijk dat bij botmetastasen bij patiënten met een mammacarcinoom het pijnstillend effect naRe-186-HEDP sneller optreedt dan na Sr-89-chloride.Niveau 2: A2 Sciuto 2001 446Behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapieHet is aangetoond dat er geen verschil is in lokale respons op pijn bij patiënten met botmetastasen tengevolge van een prostaatcarcinoom tussen een behandeling met Sr-89-chloride en uitwendigeradiotherapie.Niveau 1: A2 Oosterhof 2003 371 , Quilty 1994 400Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chlorideOp basis van bovengenoemde studies kan geen eenduidige conclusie worden getrokken over de waardevan toevoeging van Sr-89-chloride aan uitwendige radiotherapie bij patiënten met botmetastasen tengevolge van een prostaatcarcinoom.Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullend chemotherapieHet is aannemelijk dat de toevoeging van chemotherapie aan een behandeling met Sr-89-chloride eenbeter pijnstillend effect bewerkstelligt dan behandeling met Sr-89-chloride alleen bij patiënten metbotmetastasen tengevolge van een prostaatcarcinoom.Niveau 2: A2 Sciuto 2002 445 , C Sciuto 1996 447Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chlorideEr zijn aanwijzingen dat de toevoeging van Sr-89-chloride aan een behandeling met chemotherapie voorbotmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom zowel een overlevingsvoordeel als een langerepijnrespons kan bewerkstelligenNiveau 3: B Tu 2001 501Chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chlorideEr zijn aanwijzingen dat er geen verschil in pijnrespons is bij patiënten met botmetastasen ten gevolge vaneen prostaatcarcinoom tussen een behandeling met Sr-89-chloride of chemotherapie.Niveau 3: B Nilsson 2005 362Overwegingen:Hoewel de meeste studies naar het effect van radionucliden zijn verricht bij patiënten met pijnlijkebotmetastasen van een mammacarcinoom of prostaatcarcinoom is er geen reden om te verwachten dathet effect anders zal zijn bij osteoblastische botmetastasen bij andere tumoren. De werkgroep is daaromvan mening dat een behandeling met een radionuclide te overwegen valt bij multifocale pijnklachten doorbotmetastasen met verhoogde activiteit op een recente botscintigrafie ongeacht de aard van de primairetumor.De keus voor een bepaald radionuclide hangt af van de gewenste snelheid van het effect, de uitbreidingvan de metastasen en de grootte van de laesies (in relatie tot de reikwijdte van het radionuclide), debeenmergreserve en de beschikbaarheid en kosten van het radionuclide. Over het algemeen werkenkortlevende preparaten zoals Re-186-HEDP en Sm-153-EDTMP sneller (kortere fysische halfwaardetijd,waardoor hoger dosistempo). Ook worden bij Re-186-HEDP en Sm-153-EDTMP minder hematologischetoxiciteit gerapporteerd, zeker bij patiënten met diffuse metastasen die al chemotherapie of uitgebreideradiotherapie gehad hebben. Sm-153-EDTMP en Re-186-HEDP worden meestal als dagbehandelinggegeven, waarbij het merendeel van de radioactiviteit opgevangen kan worden tijdens de opname.Sr-89-chloride werkt vaak pas na een aantal dagen, echter er zou een langere werkingsduur zijn door delangere halfwaarde tijd. Bij patiënten met minder pijn, of pijn die redelijk onder controle is met analgetica,en een lagere metastatische load kan Sr-89-chloride gebruikt worden, welke in poliklinische settinggegeven kan worden.Tabel 2. Criteria voor behandeling (vrij naar Finlay 2005 175 )Radionuclide Trombocyten Leucocyten Haemoglobine Serumcreatinine KarnofskyPerformanceScorePrognose(in weken)89 Strontium >100 > 2 NR < 130 > 40 NR153 >100 > 3 NR < 130 40-70 12-16Samarium186 Rhenium >100 > 3 NR < 130 45-70 12-2402/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 20

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)NR= niet relevant De meeste patiënten in bovengenoemde studies waren overigens al uitgebreidvoorbehandeld met uitwendige radiotherapie, chemotherapie en/of hormonale therapie. De werkgroep isvan mening dat combinatietherapieën met overige behandelingmodaliteiten alleen in studieverband zoudenmoeten worden toegepast.ChirurgieLiteratuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 24 en bijlage 25)InleidingHet verrichten van een operatieve ingreep kan bij patiënten met kanker en pijn een verbetering geven vande aanwezige pijnklachten of zelfs leiden tot het verdwijnen ervan. Een onderverdeling valt te makentussen ingrepen met betrekking tot de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan) en eventuelemetastasen.Primaire tumorAanbevelingen:Bij pijn ten gevolge van primaire tumoren (of een lokaal recidief daarvan) is het raadzaam multidisciplinairte bespreken of een operatieve ingreep zinvol en/of oncologisch wenselijk is, al dan niet in combinatie metchemotherapie en/of radiotherapie. Een operatieve ingreep kan zowel met een curatieve als met eenpalliatieve intentie verricht worden.Literatuurbespreking:In de praktijk blijkt er een aantal indicaties te onderscheiden, waarbij de behandeling van de primaire tumor(of een lokaal recidief daarvan) zowel curatief als palliatief van opzet kan zijn:• Resectie van primaire tumoren (of een lokaal recidief daarvan) die locale pijn veroorzaken. Tedenken valt aan bijv. weke delen tumoren of botsarcomen, hoofd-halstumoren, intra-abdominale ofretroperitoneale tumoren zoals o.a. gastro-intestinale tumoren, het niercelcarcinoom ofgynaecologische tumoren.• Aanleggen van een ontlastend stoma bij obstructie van een orgaan ten gevolge van tumoringroei,bijv. bij darmtumoren (colostoma) of blaastumoren (urostoma).• Aanleggen van een bypass ter bevordering van de darmpassage, bijv. bij obstructie van de darmten gevolge van tumoringroei.Er zijn in de literatuur geen prospectief gerandomiseerde studies met als primair of secundair eindpunt heteffect van een operatieve ingreep op pijn bij patiënten met kanker ten gevolge van de primaire tumor (ofeen lokaal recidief daarvan). Wel verschenen er meerdere retrospectieve studies. Een artikel uit 1996 naarre-resectie voor recidief rectumcarcinoom vermeldde afname van pijnklachten in 8 van in totaal 9 patiënten(Verrees 1996 523 ). Yeung et al. rapporteerden over een totale exenteratie bij recidief en locally advancedcolorectale tumoren: 29 van 30 patiënten die met een curatieve intentie geopereerd werden had afnamevan pijn, en 13 van 20 patiënten die met een palliatieve intentie geopereerd werden (Yeung 1993 573 ). Bij 14patiënten met recidief prostaatcarcinoom die een totale exenteratie ondergingen werd in 79% een completepijnreductie gerapporteerd (Kamat 2003 266 ). Een Cochrane review over chirurgie bij malignedarmobstructie bij gynaecologische en gastrointestinale tumoren rapporteerde over 24 retrospectievestudies en 1 prospectieve studie (Feuer 2000 173 ). Alle studies waren van matige methodologische kwaliteit.Er werd een veelvoud aan definities over symptoomcontrole gehanteerd, waaronder ook pijn. Geeneenduidige conclusie kon worden geformuleerd, anders dan de noodzaak tot het ontwikkelen vangevalideerde meetinstrumenten voor symptoomcontrole en het verrichten van gerandomiseerde studies.Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat een operatieve ingreep, bijvoorbeeld resectie van de primaire tumor (of een lokaalrecidief daarvan), afname van pijn kan bewerkstelligen bij colorectale carcinomen en het02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 21

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)prostaatcarcinoom.Niveau 3: C Kamat 2003 266 , Verrees 1996 523 , Yeung 1993 573De werkgroep is van mening dat het aanleggen van een (uro- of colo-) stoma of gastro-intestinale bypassafname van pijn kan bewerkstelligen.Niveau 4: D werkgroepOverwegingen:In het algemeen moet bij een chirurgische ingreep bij patiënten met kanker en pijn een afweging gemaaktworden van de voor- en nadelen van chirurgie in relatie tot de kansen op een zinvol effect (curatie ofpalliatie), de belasting en gevolgen van de ingreep en de mogelijke alternatieven (radiotherapie,chemotherapie of een combinatie hiervan). Bij pijn ten gevolge van primaire tumoren die ingroeien inomliggend weefsel en/of organen is meestal een combinatiebehandeling met chemotherapie enradiotherapie aangewezen om de kans op lokale controle zo groot mogelijk te maken. Enkele voorbeeldenzijn het locally advanced mammacarcinoom en rectumcarcinoom. Tevens is een verschuiving gaande naarzo mogelijk ‘orgaansparende' behandelingen, met als doel de morbiditeit van de diverse behandelingenzoveel mogelijk te beperken (bijv. locally advanced hoofd/hals tumoren (Lefebvre 2006 298 ) encervixtumoren (Eifel 2006 151 )). Een andere benadering is bijv. de geïsoleerde regionale perfusie met tumornecrosis factor-alpha (TNF-α) bij weke delen tumoren in extremiteiten, waarbij mogelijk een amputatie vaneen ledemaat voorkomen kan worden (Eggermont 1996 150 , Grunhagen 2006 216 ). Vanwege hetmultidisciplinaire karakter van de behandelingen is het wenselijk dat de keuze tot behandelen in eenmultidisciplinaire setting gemaakt wordt.MetastasenAanbevelingen:Een percutane radiofrequente ablatie kan overwogen worden bij patiënten met pijnlijke botmetastasen dieniet reageren op eerdere behandelingen waaronder radiotherapie. Dit dient bij voorkeur te geschieden ineen gespecialiseerd centrum.Botmetastasen in wervelsEen vertebroplastiek kan worden overwogen bij patiënten met een wervelfractuur ten gevolge van eenmetastase en ernstige pijnklachten, bij wie radiotherapie onvoldoende effectief is gebleken of niet meermogelijk is.Bij pijnlijke wervelmetastasen is een uitgebreide chirurgie (bij voorkeur wervelresectie met reconstructie,eventueel laminectomie) alleen te overwegen bij patiënten waarbij radiotherapie niet effectief is gebleken,of bij patiënten met neurologische uitval en/of een ingezakte wervel met een levensverwachting van >3-6maanden en een goede ‘performance index'.Botmetastasen in lange pijpbeenderen (femur, humerus)Bij patiënten met pijnlijke fracturen in lange pijpbeenderen ten gevolge van kanker is een stabiliserendeosteosynthese aangewezen. Bij patiënten met pijnlijke niet-gefractureerde botlaesies met een geschathoog risico op een fractuur moet altijd een profylactische osteosynthese overwogen worden. Voorwaardevoor beide indicaties is dat er een levensverwachting is van langer dan een maand.Metastasen in huid of subcutisBij patienten met pijnlijke metastasen in huid of subcutis kan een operatieve ingreep worden overwogen.Literatuurbespreking:Operatieve ingrepen die in de Nederlandse ziekenhuizen momenteel verricht worden bij metastasen voorde behandeling van pijn zijn onder te verdelen naar de lokalisatie in het lichaam:• Botmetastasen in wervels• Botmetastasen in lange pijpbeenderen (femur, humerus)• Metastasen in huid of subcutis02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 22

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Operatieve ingrepen bij andere minder vaak voorkomende lokalisaties, bijvoorbeeld uitgebreidebotaantasting van het acetabulum of bekken met oncontroleerbare pijn ondanks uitwendige radiotherapie,worden sporadisch uitgevoerd en bij voorkeur in gespecialiseerde centra (Wunder 2003 563 ). In een reviewuit 2006 (Callstrom 2006 66 ) worden andere gespecialiseerde ingrepen voor pijnlijke botmetastasenbesproken zoals de percutane cryoablatie, waarbij met behulp van argon gas snelle koeling tot min 100°Cwordt bereikt, en de percutane radiofrequente ablatie , waarbij middels een hoog frequente bron via eennaald een electrode wordt ingebracht in weefsel, resulterend in hitte en necrose. In een prospectieve studiewerd met percutane radiofrequente ablatie een respons percentage van 95% gemeld in patiënten die nietrespondeerden op o.a. eerdere radiotherapie (Goetz 2004 203 ).Botmetastasen in wervels (voor evidencetabellen zie bijlage 25)Naast radiotherapie is een operatieve ingreep één van de behandelmogelijkheden voor pijnlijkewervelmetastasen. Deze kan variëren van minimaal invasief (bijv. vertebroplastiek: het inspuiten van delaesie met polymethylmetacrylaat (PMME) ter versteviging), tot beperkt (bijv. posterieure laminectomie) ofuitgebreid (bijv. en-bloc resectie van de wervel door middel van anterieure en/of posterieure benadering).In het algemeen geldt dat hoe uitgebreider de ingreep is, hoe groter de kans op postoperatievecomplicaties. Patiënten worden naar aanleiding van de ernst van de klachten ingedeeld in een aantalprognostische groepen (Frankel 1969 183 , Harrington 1986 231 ). De keuze van behandeling wordt gemaaktafhankelijk van eerdere radiotherapie, aanwezigheid van wervelinstabiliteit en/of inzakkingsfracturen, enaanwezigheid van compressie van myelum en/of zenuwen met neurologische uitval. In verband met eenreële kans op postoperatieve morbiditeit en ook mortaliteit van een chirurgische ingreep zijn de prognoseop korte termijn en de performance score daarnaast van doorslaggevend belang om een behandelkeuze temaken (van der Linden 2005 508 ). Vaak hangt dit samen met het soort primaire tumor, waarbij hetmammacarcinoom over het algemeen het meest gunstige beloop heeft.Over het effect op pijn van de vertebroplastiek zijn geen vergelijkende studies verschenen, wel case series(Barr 2000 34 (n= 8), Cheung 2006 90 (n= 13), Fourney 2003 181 (n= 56), Kose 2006 280 (n=34), Weill 1996 542(n=37)). In deze publicaties werden zowel patiënten met wervelfracturen ten gevolge van osteoporose alspatiënten met wervelfracturen ten gevolge van metastasen geïncludeerd. Responsepercentagesvarieerden van 50-89%, zonder dat ernstige complicaties gemeld werden.In de literatuur is één prospectief gerandomiseerde studie verschenen waarin 151 patiënten met klinischen/of radiologische myelumcompressie gerandomiseerd werden tussen chirurgie gevolgd doorradiotherapie of radiotherapie alleen (Patchell 2005 376 ). Het betrof meestal een uitgebreide chirurgischeingreep. Inname van analgetica was een secundair eindpunt in deze studie. Naast een significantverbeterde mobiliteit was de mediane morfine inname significant minder in de gecombineerde arm (0.4 mg(0-60mg) ten opzichte van 4.8 mg (0-200mg), p= 0.002). Op deze studie zijn enkele methodologischebedenkingen aan te voeren, o.a. dat dit een geselecteerde groep patiënten betreft. Elf retrospectievestudies en 1 prospectieve niet gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van de verschillendechirurgische technieken rapporteerden allen verbetering van pijn in het merendeel van de patiënten(Atanasiu 1993 24 , Bilsky 2000 45 , Colak 2004 100 , Fourney 2001 180 , Fourney 2003 182 , Gerszten 2005 194 ,Golaskan 1998 204 , Holman 2005 245 , Jackson 2001 253 , Schoeggl 2002 440 , Wang 2004 530 ).Botmetastasen in lange pijpbeenderen (femur, humerus) (voor evidencetabellen zie bijlage 24)Bij botmetastasen in lange pijpbeenderen valt een onderverdeling te maken in al gefractureerde laesies enzogenaamde ‘impending lesions', dat wil zeggen botlaesies met een verhoogd risico tot het ontwikkelenvan een pathologische fractuur. Na een fractuur leidt een stabilisatie met osteosynthese (een operatiewaarbij met platen, schroeven, pennen of een combinatie daarvan botdelen aan elkaar worden vastgezet)meestal tot een vrijwel directe afname van pijn en een herstel van mobiliteit (Algan 1996 8 , Ampil 2001 13 ,Assal 2000 22 , Athwal 2005 25 , Bickels 2005 44 , Dijkstra 1994 143 , Talbot 2005 489 , Ward 2003 533 ). Bijchirurgische stabilisatie van een ‘impending lesion' wordt voorkomen dat er in de nabije toekomst eenpathologische fractuur op zal treden (Dijkstra 1994 143 ). Er zijn echter geen vergelijkende studiesverschenen waarin chirurgie vergeleken wordt met lokale radiotherapie voor ‘impending lesions'.Metastasen in huid of subcutisEr zijn geen gerandomiseerde of prospectieve studies naar operatieve ingrepen bij pijnlijke, bloedendeen/of riekende metastasen in de huid of subcutis. De praktijk leert echter dat een ruime lokale excisie ofeventueel een plastische correctie effectief kan zijn, niet alleen voor het behandelen van pijn, maar ookmeer algemeen voor de cosmetiek en het welbevinden van de patiënt.Conclusies:02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 23

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Er zijn aanwijzingen dat een percutane radiofrequente ablatie leidt tot afname van pijn bij patiënten metbotmetastasen.Niveau 3: C Goetz 2004 203Botmetastasen in wervelsEr zijn aanwijzingen dat een vertebroplastiek leidt tot afname van rugpijn bij patiënten met wervelfracturenals gevolg van metastasen.Niveau 3: C Barr 2000 34 , Cheung 2006 90 , Fourney 2003 181 , Kose 2006 280 , Weill 1996 542Er zijn aanwijzingen dat een laminectomie of een wervelresectie met reconstructie leidt tot afname vanrugpijn bij patiënten met wervelmetastasen.Niveau 3: B Patchell 2005 376 , C Atanasiu 1993 24 , Bilsky 2000 45 , Colak 2004 100 , Fourney 2001 180 , Fourney2003 182 , Gerszten 2005 194 , Golaskan 1998 204 , Holman 2005 245 , Jackson 2001 253 , Schoeggl 2002 440 , Wang2004 530Botmetastasen in lange pijpbeenderen (femur, humerus)Er zijn aanwijzingen dat een chirurgische stabilisatie van een pathologische fractuur in femur of humeruseen vrijwel directe afname van pijn en herstel van mobiliteit geeft.Niveau 3: C Algan 1996 8 , Ampil 2001 13 , Assal 2000 22 , Athwal 2005 25 , Bickels 2005 44 , Dijkstra 1994 143 ,Talbot 2005 489 , Ward 2003 533Er zijn aanwijzingen dat een chirurgische stabilisatie van een ‘impending lesion' in femur of humerus hetoptreden van een pathologische fractuur voorkomt.Niveau 3: C Dijkstra 1994 143Metastasen in huid of subcutisDe werkgroep is van mening dat bij patiënten met pijnlijke metastasen in huid of subcutis een operatieveingreep afname van pijn kan geven.Niveau 4: D werkgroepOverwegingen:Botmetastasen in wervelsEen vertebroplastiek kan overwogen worden bij een wervelfractuur en heftige pijnklachten, die nietreageren op radiotherapie of wanneer patiënten eerder behandeld zijn met radiotherapie welke tot hetmaximum gegeven is in verband met bereikte radiatietolerantie van het myelum.Omdat bij pijn ten gevolge van wervelmetastasen uit prospectief gerandomiseerde studies blijkt datuitwendige radiotherapie een zinvolle afname van pijn kan bewerkstelligen (van der Linden 2005 508 ), is dewerkgroep van mening dat over het algemeen een laminectomie of uitgebreidere chirurgie alleenmeerwaarde heeft boven radiotherapie en te overwegen is bij (De Graeff 2006 122 ):• patiënten met neurologische uitval (met name bij instabiliteit van de wervel, en/of compressie vanhet myelum door een wervelfragment) en/of een ingezakte wervel, een goede prognose (minimaal3-6 maanden) en een goede performance status.• patiënten met neurologische uitval die tijdens radiotherapie en voldoende hoge dosesdexamethason een verslechterend neurologisch beeld laten zien.• patiënten met pijn die eerder behandeld zijn met in opzet curatieve of palliatieve radiotherapiewelke tot het maximum gegeven is in verband met bereikte radiatietolerantie van het myelum.Uit de praktijk blijkt dat slechts een klein deel van de patiënten in aanmerking komt voor een uitgebreideoperatieve ingreep. Zo'n ingreep moet alleen worden verricht door een (orthopedisch of neuro-) chirurg metervaring op dit gebied.Botmetastasen in lange pijpbeenderen (femur, humerus)Het is moeilijk bij pijnlijke ‘impending lesions' in lange pijpbeenderen een reële inschatting te maken vanhet korte termijn risico op het ontwikkelen van een pathologische fractuur. Hoewel een praktischeoverweging zou zijn om alle ‘impending lesions' te opereren is dit in de praktijk niet haalbaar en nietwenselijk in een patiëntengroep met een over het algemeen beperkte levensverwachting. Eenprofylactische osteosynthese gaat immers gepaard met een zeker percentage postoperatieve morbiditeiten ook mortaliteit. In de literatuur is een groot aantal risicofactoren voor fracturering bekend, veelalgebaseerd op retrospectieve gegevens van patiënten met al gefractureerde botmetastasen (van der Linden2004 507 ). Voor femurmetastasen blijkt vooralsnog uit prospectief onderzoek de mate van axiale corticaleaantasting (> 30 mm) de meest objectief voorspellende risicofactor voor het ontstaan van eenpathologische fractuur (van der Linden 2003 509 , van der Linden 2004 507 ). De commissie is daarom vanmening dat bij een laag risico kortdurende radiotherapie gegeven kan worden voor pijn. Bij een hoog risico02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 24

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)moet profylactische osteosynthese overwogen worden. Indien de patiënt inoperabel is ten gevolge vanco-morbiditeit is radiotherapie met een hogere dosis aangewezen om remineralisatie te induceren (Koswig1999 281 ). Ook is een concomitante systemische behandeling met bisfosfonaten is te overwegen bijpatiënten met botmetastasen ten gevolge van een mammacarcinoom, prostaatcarcinoom of de ziekte vanKahlerBisfosfonatenAanbevelingen:Bisfosfonaten moeten standaard worden voorgeschreven bij patiënten met multipel myeloom (ziekte vanKahler) of met osteolytische botmetastasen ten gevolge van een mammacarcinoom, mits er sprake is vaneen levensverwachting van langer dan drie maanden. Behandeling met zoledroninezuur i.v. kan wordenoverwogen bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom, mits er sprake is vaneen levensverwachting van langer dan drie maanden.Er is onvoldoende grond om bisfosfonaten standaard voor te schrijven bij botmetastasen ten gevolge vanandere vormen van kanker dan hierboven genoemd.Literatuurbespreking:InleidingBothaarden of botmetastasen kunnen leiden tot ernstige morbiditeit: pijnklachten, verminderde mobiliteit,pathologische fracturen, compressie van zenuwen, wortels of ruggenmerg en hypercalciëmie.Botmetastasen gaan gepaard met een verhoogde resorptie van bot door verhoogde activiteit vanosteoclasten.Bisfosfonaten zijn middelen die de botafbraak tegengaan door remming van de activiteit van deosteoclasten. Ze worden toegepast bij patiënten met bothaarden als gevolg van multipel myeloom (ziektevan Kahler) en bij patiënten met botmetastasen van andere maligniteiten. Deze behandeling heeft vooraleen preventief (zo veel mogelijk voorkomen c.q. uitstellen van aan botmetastasen gerelateerde morbiditeit)en in mindere mate een therapeutisch karakter.Voor deze indicatie is in studieverband gebruik gemaakt van de volgende bisfosfonaten: pamidroninezuur(APD, i.v. of p.o. toegediend), clodroninezuur (i.v. of p.o.), zoledroninezuur (i.v.), ibandroninezuur (i.v. ofp.o.) en etidroninezuur (i.v. en p.o.).Wetenschappelijke onderbouwingHet literatuuronderzoek leverde vier Cochrane reviews op over de rol van bisfosfonaten bij resp. de ziektevan Kahler (multipel myeloom) (Djulbegovic 2002 145 ), het mammacarcinoom (Pavlakis 2005 381 ), hetprostaatcarcinoom (Yen 2006 571 ) en botmetastasen in het algemeen (Wong 2002 560 ) alsmede zevenrecente (uit de periode 2000-2005) systematische reviews over de rol van bisfosfonaten bij de ziekte vanKahler (Berenson 2002 39 ), bij het mammacarcinoom (Hillner 2000 241 , Hillner 2003 242 ) en bij botmetastasenin het algemeen(Coleman 2004 101 , Mannix 2000 318 , Ross 2003 425 , Ross 2004 426 ), zesplacebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studies bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van eenprostaatcarcinoom (Dearnaly 2003 137 , Ernst 2003 162 , Kylmala 1993 290 , Kylmala 1997 291 , Saad 2002 427 ,Saad 2004 428 , Small 2003 458 ) en één placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie bij patiënten metbotmetastasen ten gevolge van diverse andere soorten kanker (Rosen 2003 422 , Rosen 2004 421 ).In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij de ziekte van Kahler werden 11 gerandomiseerdestudies met een bisfosfonaat (4x pamidroninezuur, 4x clodroninezuur, 2x etidroninezuur en 1xibandroninezuur) versus placebo (8x) of geen behandeling (3x) opgenomen (Djulbegovic 2002 145 ). Tweeandere studies, opgenomen in de review van Berenson (Berenson 2002 39 ), vergeleken zoledroninezuurmet pamidroninezuur bij de ziekte van Kahler.Behandeling met bisfosfonaten leidt tot een significante afname van pijn en van pathologischewervelfracturen bij de ziekte van Kahler (Berenson 2002 39 , Djulbegovic 2002 145 , Mannix 2000 318 , Ross2003 425 , Ross 2004 426 ). Zoledroninezuur is even effectief als pamidroninezuur (Berenson 2002 39 ). Er isgeen effect van bisfosfonaten op de overleving (Berenson 2002 39 , Djulbegovic 2002 145 ).In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij (meestal osteolytische) botmetastasen bij hetmammacarcinoom werden 16 gerandomiseerde studies met een bisfosfonaat (7x pamidroninezuur, 5xclodroninezuur, 3x ibandroninezuur en 1x zoledroninezuur) versus placebo (14x) of geen behandeling (2x)opgenomen (Pavlakis 2005 381 ). Twee andere studies in deze review vergeleken zoledroninezuur metpamidroninezuur (Pavlakis 2005 381 ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 25

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Behandeling met bisfosfonaten leidt bij patiënten met een mammacarcinoom tot een significante afnamevan aan botmetastasen gerelateerde morbiditeit (Coleman 2004 101 , Hillner 2000 241 , Hillner 2003 242 , Mannix2000 318 , Pavlakis 2005 381 , Ross 2004 426 ). Het risico op ‘skeletal events' (in de Cochrane reviewgedefinieerd als ontstaan van nieuwe botmetastasen, pathologische fracturen, ruggenmergscompressie,noodzaak tot radiotherapie of chirurgie van het skelet en/of ontstaan c.q. progressie van pijnklachten)neemt af met 16% bij orale toediening van bisfosfonaten en met 17% bij intraveneuze toediening (Pavlakis2005 381 ). Er is een significante afname van pijn (Pavlakis 2005 381 , Hillner 2000 241 , Hillner 2003 242 , Mannix2000 318 ). Zoledroninezuur is minstens even effectief als pamidroninezuur (Hillner 2003 242 , Pavlakis2005 381 ). Er is geen effect van bisfosfonaten op de overleving (Pavlakis 2005 381 ).Een Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij botmetastasen bij het prostaatcarcinoom kwam niettot eenduidige conclusies (Yen 2006 571 ). Clodroninezuur en pamidroninezuur zijn niet effectief invergelijking met placebo bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom (Dearnaly2003 137 , Ernst 2003 162 , Kylmala 1993 290 en 1997 291 , Small 2003 458 ). Zoledroninezuur leidt in vergelijkingmet placebo tot een significante afname van pijnklachten en andere complicaties van botmetastasen bij hetprostaatcarcinoom (Saad 2002 427 en 2004 428 ).Een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van eenaantal andere maligniteiten waaronder veel patiënten met een niet-kleincellig bronchuscarcinoom (49%) lietzien dat behandeling met zoledroninezuur leidt tot een afname van skelet-gerelateerde morbiditeit (Rosen2003 422 , Rosen 2004 421 ).In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten in het algemeen werden 25 studies (8 bij patiëntenmet ziekte van Kahler, zes bij mammacarcinoom, vier bij prostaatcarcinoom en zeven bij diversemaligniteiten) met een bisfosfonaat (14x clodroninezuur, 8x pamidroninezuur, 3x etidroninezuur) versusplacebo (20x) of geen behandeling (5x) opgenomen (Wong 2002 560 ). Veertien van deze studies waren ookopgenomen in de andere Cochrane reviews. Ook in deze review werd het effect van bisfosfonatenaangetoond bij de ziekte van Kahler en bij botmetastasen ten gevolge van het mammacarcinoom.Het effect van bisfosfonaten bij andere ziektes dan de ziekte van Kahler en botmetastasen ten gevolge vanhet mamma- of prostaatcarcinoom is niet systematisch onderzocht; in deze studies was er altijd sprake vaneen heterogene groep van patiënten.Conclusies:Het is aangetoond dat behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met multipel myeloom (ziekte vanKahler) en patiënten met osteolytische botmetastasen van een mammacarcinoom leidt tot verminderingvan pijn en andere complicaties van bothaarden of botmetastasen.Niveau 1: A1 Berenson 2000 39 , Coleman 2004 101 , Djulbegovic 2002 145 , Hillner 2000 241 , Hillner 2003 242 ,Mannix 2000 318 , Pavlakis 2005 381 , Ross 2003 425 , Ross 2004 426 , Wong 2002 560Het is aangetoond dat orale toediening van clodroninezuur geen invloed heeft op pijn en anderecomplicaties van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom.Niveau 1: A2 Dearnaly 2003 137 , Ernst 2003 162 , Kylmala 1993 290 , Kylmala 1997 291Het is aannemelijk dat intraveneuze toediening van pamidroninezuur geen invloed heeft op pijn en anderecomplicaties van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom.Niveau 2: A2 Small 2003 458Het is aannemelijk dat behandeling met zoledroninezuur van patiënten met botmetastasen ten gevolge vaneen prostaatcarcinoom leidt tot afname van pijn en andere complicaties van botmetastasen.Niveau 2: A2 Saad 2002 427 , Saad 2004 428De werkgroep is van mening dat het effect van bisfosfonaten bij botmetastasen ten gevolge van anderemaligniteiten dan hierboven genoemd onvoldoende is aangetoond.Niveau 4: D werkgroepOverwegingen:De bijwerkingen van bisfosfonaten zijn in het algemeen gering. Asymptomatische hypocalciëmie,temperatuursverhoging, spier- en gewrichtspijn (bij pamidroninezuur), gastrointestinale klachten(misselijkheid, braken en diarree, vooral bij orale toediening van clodroninezuur en ibandroninezuur) ennierfunctiestoornissen (bij zoledroninezuur) zijn beschreven (Djulbegovic 2005 145 , Pavlakis 2005 381 , Ross2004 426 , Wong 2002 560 ). Een zeldzame, maar ernstige bijwerking is osteonecrose van de mandibula. Oraletoediening van pamidroninezuur geeft aanleiding tot ernstige misselijkheid en braken en wordt om diereden niet meer toegepast.Gezien de bewezen effectiviteit van bisfosfonaten bij multipel myeloom en botmetastasen ten gevolge vanhet mammacarcinoom en de geringe kans op bijwerkingen, worden bisfosfonaten meestal standaard02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 26

voorgeschreven als er sprake is van botdestructie (ook als er (nog) geen sprake is van pijn). Omdat heteffect van bisfosfonaten pas op wat langere termijn (weken tot maanden) optreedt, worden bisfosonatenalleen voorgeschreven bij een langere levensverwachting dan drie maanden. Dan wordt geadviseerd debehandeling door te zetten totdat de lichamelijke toestand van de patiënt sterk achteruit gaat (Berenson2002 39 , Hillner 2000 241 , Hillner 2003 242 , Ross 2003 425 ).Op basis van het verrichte onderzoek kan bij deze patiëntengroepen geen voorkeur worden uitgesprokenvoor een specifiek bisfosfonaat en de toedieningsweg ervan (oraal of intraveneus). In Nederland wordenvoor deze indicatie clodroninezuur en ibandroninezuur gebruikt voor orale toediening en pamidroninezuur,zoledroninezuur en ibandroninezuur voor intraveneuze toediening. In de overwegingen voor een keuzemoeten de eventuele nadelen van de toedieningsweg en de kosten van de verschillende bisfosfonatenworden meegenomen.De waarde van bisfosfonaten bij de behandeling van patiënten met botmetastasen ten gevolge van eenprostaatcarcinoom is onzeker. Clodroninezuur en pamidroninezuur zijn niet effectief. Slechts één studietoont een significant effect aan van zoledroninezuur ten opzichte van placebo. Bij deze patiëntengroep zaleen afweging moeten worden gemaakt tussen de voor- en nadelen van intraveneuze behandeling metzoledroninezuur.Niet-opioïdenRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Literatuurbespreking:De Wereld Gezondheidsorganisatie pijnladder is in 1986 ontstaan om wereldwijd een handvat te biedenvoor de aanpak van pijn bij patiënten met kanker. Deze pijnladder propageert een stapsgewijzebehandeling van pijn bij patiënten met kanker. Als eerste stap wordt hierbij het gebruik van paracetamol ofacetylsalicylzuur aanbevolen, al dan niet in combinatie met een niet-steroidaal anti-inflammatoir middel(NSAID). Als tweede stap wordt een zwak werkend opioïd (codeïne) toegevoegd en als derde stap wordtgestart met een sterk werkend opioïd.Met betrekking tot het gebruik van niet-opioïden wordt in dit stuk aandacht besteed aan paracetamol,NSAID's en cannabinoïden. Het gebruik van acetylsalicylzuur blijft buiten beschouwing omdat dit middelgeen meerwaarde heeft ten opzichte van paracetamol terwijl de kans op bijwerkingen (maagschade;invloed op de trombocytenfunctie) groter is. Verder wordt aandacht besteed aan de vraag of paracetamolgecontinueerd moet worden, indien gestart wordt met een sterk werkend opioïd.ParacetamolAanbevelingen:Bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker kan monotherapie met paracetamol alseerste stap worden toegepast. Indien behandeling met paracetamol onvoldoende effect heeft, kanbehandeling met een opioïd worden gestart.Indien een patiënt met pijn bij kanker start met opioïden, moet worden overwogen (in overleg met depatiënt) om paracetamol te continueren of toe te voegen. Na enkele dagen moet het door de patiëntervaren pijnstillend effect van paracetamol worden afgewogen tegen de nadelen van inname van (extra)medicatie.Literatuurbespreking:Wetenschappelijke onderbouwing (voor evidencetabellen zie bijlage 28)Het literatuuronderzoek leverde 3 vergelijkende studies op (Stambaugh 1982 471 , Axelsson 2003 27 , Stockler2004 476 ).De eerste studie vergeleek het effect binnen 6 uur van achtereenvolgende eenmalige toedieningen vanplacebo, 650 mg paracetamol, 4 mg butorfanol (een opioïd) of de combinatie van beiden (ingerandomiseerde volgorde) bij 20 patiënten met gemetastaseerde maligniteiten met matig tot ernstigechronische kankergerelateerde pijn in een dubbelblinde opzet (Stambaugh 1982 471 ). Er was eenniet-significante trend voor een beter effect van paracetamol ten opzichte van placebo. De werkgroep isvan mening dat het effect van paracetamol bij matig ernstige pijn in de klinische praktijk is aangetoond, ookals stap 1 van de WHO ladder. Het is aannemelijk dat het ontbreken van een significant effect vanparacetamol ten opzichte van placebo in het onderzoek van Stambaugh veroorzaakt wordt door een te02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 27

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)lage power van het onderzoek om een verschil aan te tonen. Twee studies onderzochten het effect vantoevoeging van paracetamol (4-5x 1000 mg/24 uur) gedurende 1 week (Axelsson 2003 27 ) of 48 uur(Stockler 2004 476 ) aan behandeling met stabiele doseringen morfine, resp. morfine of hydromorfon bijpatiënten met kanker en persisterende, maar stabiele pijn in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerdeopzet met crossover. In beide studies werden 30 patiënten opgenomen. De eerste studie liet geenverschillen zien in pijn of kwaliteit van leven (Axelsson 2003 27 ). Bij het tweede onderzoek was er sprakevan betere pijnstilling en welbevinden bij behandeling met de combinatie; meer patiënten spraken eenvoorkeur uit voor opioïd + paracetamol dan voor opioïd + placebo (Stockler 2004 476 ).Er is geen evidente verklaring voor de discrepantie in de bevindingen van deze twee studies.Conclusies:De werkgroep is van mening dat paracetamol effectief is als eerste stap bij de behandeling van matigernstige pijn bij patiënten met kanker.Niveau 4: D werkgroep Er kan geen uitspraak worden gedaan over het effect van het continueren oftoevoegen van paracetamol aan een behandeling met een stabiele dosering van een opioïd bij debehandeling van pijn bij patiënten met kanker.Overwegingen:Het combineren van paracetamol en opioïden kan tot doel hebben een betere pijnstilling en/of eenopioïd-sparend effect. Bij postoperatieve pijn is dit aangetoond (McQuay 2003 330 , Remy 2005 407 ). Hoewelhet effect ervan bij patiënten met kanker niet bewezen is, acht de werkgroep de argumenten omparacetamol te continueren of toe te voegen valide. Na enkele dagen kunnen de voordelen (beterepijnstilling en/of opioïd-sparend effect) worden afgewogen tegen de nadelen (m.n. de inname van detabletten).NSAIDsAanbevelingen:Het gebruik van niet selectieve NSAID's, al dan niet in combinatie met paracetamol en/of opioïden, moetworden overwogen bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker indien er sprake isvan onvoldoende effect bij optimale dosering van paracetamol of opioïden. Hierbij moeten de risico's (m.n.maagschade) voor de individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke baten.Literatuurbespreking:Wetenschappelijke onderbouwingHet literatuuronderzoek leverde 1 Cochrane-analyse (McNicol 2005 327 ), 2 systematische reviews(Eisenberg 1994 153 , Jenkins 1999 256 ) en 53 gerandomiseerde studies op. Omdat niet alle gerandomiseerdestudies zijn opgenomen in de Cochrane analyse en de systematische reviews, worden de studiesafzonderlijk benoemd.In deze studies werden de volgende middelen vergeleken:• NSAID versus placebo: 14 studies (Bergmann 1994 41 , Bosek 1996 52 , Carlson 1990 78 , Fuccella1975 186 , Jones 2000 263 , Martino 1976 321 , Moertel 1971 348 , Moertel 1974 349 , Pellegrini 1983 384 ,Puglisi 1989 396 , Stambaugh 1981 470 , Stambaugh 1988-1 468 , Staquet 1989 474 , Ventafridda 1975 518 )• NSAID versus NSAID: 16 studies (Corli 1993 107 , Galluci 1992 189 , Martino 1978 320 , Minotti 1998 343 ,Panutti 1999 374 , Rodriguez 2003 417 , Sacchetti 1984 432 , Saxena 1994 437 , Toscani 1993 498 , Toscani1994 499 , Turnbull 1986 503 , Ventafridda 1990-1 517 , Ventafridda 1990-2 520 , Wool 1991 561 , Yalçn1997 566 , Yalçn 1998 565 )• NSAID versus opioïd: 12 studies (Bosek 1994 53 , Dellemijn 1994 140 , Estape 1990 165 , Jameel1995 255 , Luo 2003 312 , Martino 1976 321 , Moertel 1971 348 , Rodriguez 1994 416 , Staquet 1993 473 ,Sunshine 1988 482 , Tonachella 1985 497 , Wallenstein 1980 528 )• NSAID + opioïd versus NSAID: 7 studies (Carlson 1990 78 , Minotti 1989 345 , Minotti 1998 344 , Moertel1974 349 , Stambaugh 1988-1 468 , Staquet 1993 473 , Strobel 1992 478 )• NSAID + opioïd versus opioïd: 10 studies (Bjorkman 1993 46 , Chary 1994 86 , Ferrer-Brechner1984 172 , Johnson 1994 261 , Legeby 2005 299 , Lomen 1986 309 , Mercadante 2002 336 , Stambaugh1988-2 469 , Tuncer 2003 502 , Weingart 1985 543 )02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 28

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Er zijn geen studies verricht die de combinatie van paracetamol en een NSAID vergelijken metparacetamol alleen.Bij de verrichtte studies zijn uitsluitend niet-selectieve NSAID's gebruikt. Slechts een deel(acetylsalicylzuur, naproxen, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, diflunisal en sulindac) van degebruikte NSAID's is (in 2006) geregistreerd in Nederland. Een groot deel onderzoekt het effect van eeneenmalige dosering (Bergmann 1994 41 , Bosek 1996 52 , Carlson 1990 78 , Fuccella 1975 186 , Jones 2000 263 ,Martino 1976 321 , Martino 1978 320 , Minotti 1989 345 , Minotti1998 343 , Sacchetti 1984 432 , Moertel 1971 348 ,Moertel 1974 349 , Pellegrini 1983 384 , Puglisi 1989 396 , Stambaugh 1981 470 , Stambaugh 1988-1 468 , Staquet1989 474 , Staquet 1993 473 , Sunshine 1988 482 , Ventafridda 1975 518 , Wool 1991 561 ). De onderzoeksduur vande andere studies varieert van 24 uur tot maximaal 14 dagen. Alle studies laten een betere pijnstilling zienna eenmalige toediening van een NSAID in vergelijking met placebo.Wanneer verschillende NSAID's met elkaar worden vergeleken (Corli 1993 107 , Galluci 1992 189 , Martino1978 320 , Minotti 1998 343 , Panutti 1999 374 , Rodriguez 2003 417 , Sacchetti 1984 432 , Saxena 1994 437 , Toscani1993 498 , Toscani 1994 499 , Turnbull 1986 503 , Ventafridda 1990-1 517 , Ventafridda 1990-2 520 , Wool 1991 561 ,Yalçn 1997 566 , Yalçn 1998 565 ) laten vier studies verschil in effectiviteit zien (ketoprofen > acetylsalicylzuur(Sacchetti 1984 432 ), ketorolac > diclofenac (Wool 1991 561 ), diflunisal > dipyron (Yalçn 1998 565 ), ketorolac >dipyron (Yalçn 1997 566 )) en vier andere studies verschil in bijwerkingen (nimesulide minder bijwerkingendan diclofenac (Corli 1993 107 ), piroxicam < acetylsalicylzuur (Saxena 1994 437 ), ketorolac < diclofenac(Toscani 1994 499 ), ibuprofen < 7 andere NSAID's (Ventafridda 1990-1 517 en 1990-2 520 ). Bij de overigestudies werden geen verschillen in effectiviteit of bijwerkingen aangetoond.Ook bij onderzoek bij niet-oncologische pijn zijn er geen consistente verschillen in effectiviteit ofbijwerkingen tussen de verschillende niet-selectieve NSAID's aangetoond (Richtlijn NSAID-gebruik2003 288 ).Wanneer de effectiviteit van NSAID's wordt vergeleken met die van opioïden, laten vier van de 12 studieseen meerwaarde zien van NSAID's (Dellemijn 1994 140 , Moertel 1971 348 , Sunshine 1988 482 , Tonachella1985 497 ). Zeven studies tonen minder bijwerkingen bij gebruik van NSAID's (Bosek 1994 53 , Dellemijn1994 140 , Estape 1990 165 , Jameel 1995 255 , Martino 1976 321 , Rodriguez 1994 416 , Tonachella 1985 497 ). Hierbijmoet worden opgemerkt dat de onderzoeksduur van de meeste studies korter dan een week was en ergebruik gemaakt werd van gefixeerde (niet-opklimmende en daardoor waarschijnlijk niet optimaaleffectieve) doseringen van de opioïden. Hierdoor is het niet goed mogelijk een uitspraak te doen over deeffectiviteit en bijwerkingen van NSAID's in vergelijking met die van opioïden.Wanneer de combinatie van een NSAID en een opioïd vergeleken wordt met een NSAID alleen (Carlson1990 78 , Minotti 1989 345 , Minotti 1998 344 , Moertel 1974 349 , Stambaugh 1988-1 468 , Staquet 1993 473 , Strobel1992 478 ) of een opioïd alleen (Bjorkman 1993 46 , Chary 1994 86 , Ferrer-Brechner 1984 172 , Johnson 1994 261 ,Legeby 2005 299 , Lomen 1986 309 , Mercadante 2002 336 , Stambaugh 1988-2 469 , Tuncer 2003 502 , Weingart1985 543 ) laten 12 studies (Bjorkman 1993 46 , Carlson 1990 78 , Chary 1994 86 , Ferrer-Brechner 1984 172 ,Legeby 2005 299 , Lomen 1986 309 , Mercadante 2002 336 , Moertel 1974 349 , Stambaugh 1988-2 469 , Strobel1992 478 , Tuncer 2003 502 , Weingart 1985 543 ) een (beperkte) meerwaarde zien van de combinatie in de zinvan een betere pijnbestrijding, een lagere benodigde dosering van het opioïd en/of minder bijwerkingen. Deonderzoeksduur bij deze studies varieerde van een eenmalige toediening tot maximaal 10 dagen.Conclusies:Het is aannemelijk dat eenmalige toediening van niet-selectieve NSAID's effectiever is dan eenmaligetoediening van placebo bij de behandeling van patiënten met pijn bij kanker.Niveau 2: B Bergmann 1994 41 , Bosek 1996 52 , Carlson 1990 78 , Fuccella 1975 186 , Jones 2000 263 , Martino1976 321 , Moertel 1971 348 , Moertel 1974 349 , Pellegrini 1983 384 , Puglisi 1989 396 , Stambaugh 1981 470 ,Stambaugh 1988-1 468 , Staquet 1989 474 , Ventafridda 1975 518Het is aannemelijk dat er geen consistente verschillen zijn in effectiviteit of bijwerkingen tussenniet-selectieve NSAID's bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 2: B Corli 1993 107 , Galluci 1992 189 , Martino 1978 320 , Minotti 1998 343 , Panutti 1999 374 , Rodriguez2003 417 , Sacchetti 1984 432 , Saxena 1994 437 , Toscani 1993 498 , Toscani 1994 499 , Turnbull 1986 503 ,Ventafridda 1990-1 517 , Ventafridda 1990-2 520 , Wool 1991 561 , Yalçn 1997 566 , Yalçn 1998 565Er kan geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit en bijwerkingen van NSAID's in vergelijking metdie van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Het is aannemelijk dat de combinatie van een niet-selectief NSAID en een opioïd bij kortdurendetoediening (< 10 dagen) leidt tot een betere pijnbestrijding, een lagere dosis opioïden en/of minder02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 29

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)bijwerkingen dan behandeling met een NSAID alleen of een opioïd alleen bij de behandeling van pijn bijpatiënten met kanker.Niveau 2: B Bjorkman 1993 46 , Carlson 1990 78 , Chary 1994 86 , Ferrer-Brechner 1984 172 , Legeby 2005 299 ,Lomen 1986 309 , Mercadante 2002 336 , Moertel 1974 349 , Stambaugh 1988-2 469 , Strobel 1992 478 , Tuncer2003 502 , Weingart 1985 543Overwegingen:Hoewel methodologie van de studies niet optimaal is, is de werkgroep van mening dat er, mede gezien deklinische ervaring, een plaats is voor NSAID's bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De vaakgehoorde bewering dat NSAID's met name werkzaam zouden zijn bij bepaalde types pijn (bijv. botpijn ofandere ‘inflammatoire pijn') wordt niet gesteund door gegevens uit de literatuur (Eisenberg 1994 153 , Jenkins1999 256 , Mercadante 1999 333 ).Gelet op het ontbreken van studies over de effectiviteit van COX-2 selectieve NSAID's bij de behandelingvan pijn bij patiënten met kanker en het (vaker) optreden van cardiovasculaire complicaties bij dezemiddelen is er geen onderbouwing voor het gebruik hiervan bij deze doelgroep.De werkgroep ziet geen aanleiding (mede op grond van de ervaring met NSAID's bij ‘benigne' pijn (RichtlijnNSAID-gebruik 2003 288 ) om een voorkeur uit te spreken voor specifieke niet-selectieve NSAID's op grondvan aangetoonde verschillen in effectiviteit of kans op bijwerkingen.Bij de besluitvorming moeten de risico's van het gebruik van NSAID's (m.n. maagschade,nierfunctiestoornissen en verlenging van de bloedingstijd) (Jenkins 1999 256 ) bij de individuele patiëntworden afgewogen tegen de mogelijke baten. Indien de indicatie wordt gesteld en er sprake is vanrisicofactoren, moeten maatregelen ter preventie van maagschade worden genomen (RichtlijnNSAID-gebruik 2003 288 ).De werkgroep ziet met name een plaats voor NSAID's bij de behandeling van patiënten met matig ernstigepijn, wanneer met paracetamol of opioïden onvoldoende pijnstilling wordt bereikt.CannabioïdenAanbevelingen:Het gebruik van oraal toegediende cannabinoïden wordt niet aanbevolen bij de behandeling van pijn bijpatiënten met kanker.Literatuurbespreking:InleidingCannabinoïden zijn stoffen die voorkomen in de plant Cannabis sativa L (hennepplant). Cannabis(marihuana of wiet) bestaat uit de gedroogde bloemtoppen van deze plant. De meest belangrijkebestanddelen zijn tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD). Het gehalte THC in marihuanavarieert van 0,5-20%. THC kan tegenwoordig synthetisch worden bereid en is in medicinale vormbeschikbaar. Cannabinoïden kunnen oraal of via inhalatie worden toegediend (Hall 2005 223 ).Bij de mens zijn cannabinoïdreceptoren en endocannabinoïden aanwezig in het centrale en periferezenuwstelsel. De functie hiervan is nog niet geheel bekend en wordt verder onderzocht. De resultaten vandierexperimenteel onderzoek suggereren een mogelijk effect op pijn.Wetenschappelijke onderbouwingHet literatuuronderzoek naar het effect van cannabinoïden op pijn bij patiënten met kanker leverde 1systematische review (Campbell 2001 67 ) en 5 gerandomiseerde studies (Jochimsen 1978 258 , Noyes1975-1 364 , Noyes 1975-2 365 , Staquet 1978 472 ) op; twee studies werden in één publicatie vermeld (Staquet1978 472 ). Alle studies dateren uit de periode 1975-1978. De studies werden verricht bij 10 tot 36 patiëntenmet diverse vormen van ver voortgeschreden stadia van kanker met matige tot ernstige pijn. Geen van depatiënten gebruikte hoge doseringen opioïden. In alle gevallen was er sprake van een dubbelblinde opzetmet crossover. Gezien de in deze studies vaak optredende en gemakkelijk herkenbare bijwerkingen vancannabinoïden moet het dubbelblinde karakter ernstig worden betwijfeld.Het effect op de pijn van een eenmalige orale toediening van THC (2x) of een derivaat daarvan (2x NIB, 1xbenzopyranoperidine (BPP) werd vergeleken met dat van een eenmalige toediening van placebo (Noyes1975-2 365 ), codeïne en placebo (Jochimsen 1978 258 , Noyes 1975-1 364 , Staquet 1978) of secobarbital enplacebo (Staquet 1978 472 ). In vier van de vijf studies was het cannabinoïd effectiever dan placebo (Noyes1975-1 364 , Noyes 1975-2 365 , Staquet 1978 472 ). Er waren geen verschillen in effect op de pijn tussen hetcannabinoïd en codeïne (Jochimsen 1978 258 , Noyes 1975-1 364 , Staquet 1978 471 ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 30

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)In alle studies werd melding gemaakt van (vaak ernstige) bijwerkingen in de vorm van sufheid,duizeligheid, depersonalisatie en dysforie. In 1 studie werd een relatie gesuggereerd tussen hetanalgetische effect van THC en het optreden van sufheid (Noyes 1975-2 365 ). Een euforiserend effect tradzelden op en was niet gecorreleerd met een analgetisch effect.Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van inhalatie van cannabinoïden op pijn bij patiënten metkanker.Conclusies:Het is aannemelijk dat eenmalige orale toediening van cannabinoïden leidt tot betere pijnstilling danplacebo en even effectief is als codeïne bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 2: B Campbell 2001 67 , Jochimsen 1978 258 , Noyes 1975-1 364 , Noyes 1975-2 365 , Staquet 1978 472Er kan geen uitspraak gedaan worden over de effectiviteit van inhalatie van cannabinoïden op pijn bijpatiënten met kanker.Overwegingen:Gelet op de vaak optredende en soms ernstige bijwerkingen en het ontbreken van aangetoondemeerwaarde ten opzichte van codeïne ziet de werkgroep in principe geen plaats voor oraal toegediendecannabinoïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.OpioïdenLiteratuurbespreking:Voor de evidencetabellen zie bijlage 30 en bijlage 31.Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken kliktu in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.Zwak werkende opioïdenAanbevelingen:Het toepassen van zwak werkende opioïden voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker wordtniet aanbevolen.Literatuurbespreking:InleidingSinds 1986 wordt door de Wereld Gezondheidsorganisatie de WHO-ladder aanbevolen. Deze pijnladder propageert eenstapsgewijze behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De zwak werkende opioïden (van oudsher codeïne; tramadol wordttegenwoordig ook tot deze groep gerekend) staan benoemd bij stap 2; de sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon,hydromorfon, methadon) bij stap 3. Adequate pijnbestrijding bij behandeling volgens de WHO-ladder wordt in niet-vergelijkende,deels retrospectieve studies gerapporteerd bij 45-100% van de patiënten; de meeste studies laten een goed resultaat zien bij70-90% van de patiënten (Azevedo 2006 28 , Colleau 1998 102 , Jadad 1995 254 , Ventafridda 1987 519 , Zech 1995 577 ). Vergelijkendonderzoek waarbij de behandeling volgens de WHO-ladder is vergeleken met andere benaderingen is niet verricht.Wetenschappelijke onderbouwingIn een gerandomiseerde klinische studie werden 44 patiënten met kanker en pijn, die als 1e lijnsbehandeling sterk werkendeopioïden voorgeschreven kregen, vergeleken met een controlegroep (48 patiënten) die werd behandeld volgens de stappen 1 en2 van de WHO-pijnladder (Marinangeli 2004 319 ). De groep die direct behandeld werd met sterk werkende opioïden gaf eenbetere pijnstilling aan, hoefde minder veranderingen in de therapie te ondergaan en was tevredener. De controlegroep gafbovendien significant vaker misselijkheid als bijwerking van de behandeling aan.Bij een andere studie werden 54 patiënten met viscerale of botmetastasen met onvoldoende pijnstilling na stap Igerandomiseerd tussen stap 2 (controlegroep) of stap 3 volgens de WHO-ladder (experimentele groep). De patiënten in deexperimentele groep gaven een significant betere pijnstilling aan, maar hadden ook meer last van obstipatie en anorexie (Maltoni2005 316 ).Conclusies:Het is aannemelijk dat het overslaan van stap 2 van de WHO-pijnladder leidt tot betere pijnstilling bij02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 31

patiënten met kanker.Niveau 2: B Maltoni 2005 316 , Marinangeli 2004 319Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Overwegingen:De WHO pijnladder is ontstaan om wereldwijd een handvat te bieden voor de aanpak van pijn bij patiëntenmet kanker. In die landen waar beperkingen bestaan om sterk werkende opioïden voor te schrijven is stap2 een soms noodzakelijke keuze na stap 1. In Nederland, de West-Europese landen en de VerenigdeStaten zijn sterk werkende opioïden in ruime mate beschikbaar en kunnen gemakkelijk op recept wordenverkregen. Al jaren wordt in deze landen stap 2 van de WHO ladder meestal overgeslagen. Deargumentatie hiervoor is dat stap 2 als tussenstap geen meerwaarde heeft boven stap 3, omdat de zwakwerkende opioïden dezelfde bijwerkingen hebben als de sterk werkende opioïden en nogal eens vaker perdag moeten worden toegediend. De enige argumentatie die wellicht aangevoerd zou kunnen worden voorhet gebruik van zwak werkende opioïden is dat het patiënten die deze middelen gebruiken wettelijk istoegestaan (in tegenstelling tot patiënten die sterk werkende opioïden gebruiken) om auto te rijden (zieBijwerkingen en rijvaardigheid); de patiënt is echter wel aansprakelijk indien hij of zij een ongelukveroorzaakt. Hoewel dit argument een rol kan spelen bij de keuze bij een individuele patiënt, vindt dewerkgroep dit geen overwegende argumentatie voor het gebruik van zwak werkende opioïden.Sterk werkende opioïdenAanbevelingen:Sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon of hydromorfon) zijn de middelen van keuze bij debehandeling van matige tot ernstige pijn bij patiënten met kanker. Een combinatie van deze middelen alsonderhoudsbehandeling wordt niet aanbevolen. Methadon dient alleen te worden voorgeschreven door ofin overleg met artsen die ervaring hebben met dit middel.Indien bij de onderhoudsbehandeling van pijn bij patiënten met kanker gekozen wordt voor oraletoediening, dienen de opioïden (morfine, oxycodon of hydromorfon) als preparaten met vertraagde afgiftete worden voorgeschreven.Literatuurbespreking:InleidingMet betrekking tot het gebruik van sterk werkende opioïden bij patiënten met kanker werd gebruik gemaaktvan Cochrane reviews van morfine (45 gerandomiseerde studies, 3061 patiënten, Wiffen 2003 549 ),hydromorfon (11 studies, 645 patiënten, Quigley 2002 397 ) en methadon (8 gerandomiseerde studies, 356patiënten, Nicholson 2004 361 ). Voor oxycodon is gebruik gemaakt van een meta-analyse (4gerandomiseerde studies, 385 patiënten, Reid 2006 405 ) en voor fentanyl van een systematische review (2gerandomiseerde studies, 312 patiënten, en 2 niet-gerandomiseerde studies, 442 patiënten, Clark 2004 92 ).Daarnaast is gebruik gemaakt van individuele studies die niet in deze reviews zijn opgenomen (Ahmedzai1997 6 , Babul 1998 29 , Boureau 1992 54 , Bruera 2004 62 , Hagen 2005 222 , Kaplan 1998 267 , Klepstad 2003 276 ,McNicol 2004 328 , Parris 1998 375 , Wilkinson 1992 550 , Wong 1997 557 ).Alle studies hadden hoofdzakelijk of uitsluitend betrekking op nociceptieve pijn.Effectiviteit van sterk werkende opioïdenEr zijn geen studies die het effect van sterk werkende opioïden op pijn bij patiënten met kanker vergelijkenmet dat van placebo.In de Cochrane review van morfine (Wiffen 2003 549 ) zijn 2 studies opgenomen, die het effect van morfinevergelijken met dat van een NSAID. In een review over het effect van NSAID's op pijn bij patiënten metkanker (McNicol 2004 328 ) zijn nog 2 andere studies opgenomen die morfine vergelijken met NSAID. Geenvan de vier studies laten een verschil zien in effectiviteit.In alle bovengenoemde Cochrane analyses en systematische reviews wordt een verbetering gezien vanpijn na behandeling met opioïden (ongeacht soort, toedieningsvorm en toedieningsweg).Er is geen onderzoek verricht naar het effect van het combineren van verschillende opioïden alsonderhoudsbehandeling.Opioïden met vertraagde afgifte versus opioïden met directe afgifteVoor morfine, oxycodon en hydromorfon zijn preparaten voor orale toediening met vertraagde afgifte (SR)en preparaten met directe afgifte (IR) beschikbaar. Voor fentanyl is een snel werkende transmucosale02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 32

toedieningsvorm beschikbaar (oromucosaal fentanyl citraat, OTFC, zie Doorbraakpijn).In 14 studies met in totaal 420 patiënten werd morfine SR vergeleken met morfine IR (Wiffen 2003 549 ). Bij elfvan deze studies was er sprake van een cross-over design. Alle studies laten zien dat morfine SR enmorfine IR een vergelijkbaar effect hebben op de pijnstilling. Ook in een recentere studie, waarbij morfine IRen morfine SR éénmaal per dag crossover werden vergeleken bij 40 patiënten waren de effecten en debijwerkingen niet verschillend (Klepstad 2003 276 ).Twee studies waarbij oxycodon SR werd vergeleken met oxycodon IR (Kaplan 1998 267 , Parris 1998 375 ) entwee studies waarbij hydromorfon SR werd vergeleken met hydromorfon IR (Quigley 2002 397 ) lieten evenminverschillen in effectiviteit of bijwerkingen zien.Morfine SR in verschillende toedieningsvormen, doseringseenheden en doseer-intervallen.In 8 studies met in totaal 672 patiënten werd morfine SR in verschillende toedieningsvormen (suspensieversus tablet), doseringseenheden (bijv. 2 tabletten van 100 mg versus 1 tablet van 200 mg) endoseerintervallen (8 uur versus 12 uur) vergeleken. Geen van deze factoren had invloed op de effectiviteitvan de pijnstilling (Wiffen 2003 549 ). Ook de bijwerkingen waren in alle groepen vergelijkbaar.In een Franse cross-over studie werd morfine SR suspensie vergeleken met morfine SR tabletten bij 52patiënten. Ook in deze studie was er geen verschil in pijnvermindering, activiteit, stemming ofslaappatroon. De bijwerkingen waren vergelijkbaar en de patiënten gaven geen voorkeur aan (Boureau1992 54 ).In een gerandomiseerde studie bij 153 patiënten werd morfine SR eenmaal daags vergeleken met morfine SRtweemaal daags (Vielvoye-Kerkmeer 2002 524 ). Er werd tussen de groepen geen verschil gevonden inpijnintensiteit, rescue-medicatie en bijwerkingen. In een recente cross-over studie bij 25 patiënten werd ditbevestigd (Hagen 2005 222 ).FentanylIn een meta-analyse van 8 studies met 1220 patiënten werden zowel patiënten met kanker en pijn alspatiënten met andere aandoeningen en pijn geïncludeerd (Clark 2004 92 ). Een selectiecriterium was dat erminimaal 28 dagen behandeld moest zijn. Bij 2 gerandomiseerde studies bij 131 resp. 180 patiënten metkanker werd morfine SR vergeleken met transdermaal fentanyl (Clark 2004 92 ). Er was geen verschil ineffectiviteit. In de met fentanyl behandelde groep kwam minder obstipatie en sufheid voor.In de studie van Ahmedzai (Ahmedzai 1997 6 ) bleken de patiënten uit de fentanyl groep meerrescue-medicatie nodig te hebben en meer verhogingen van de dosering. De groep met fentanyl hadminder last van sedatie en obstipatie. De meerderheid van de patiënten (54% vs 36%) gaf de voorkeur aande fentanylpleister.In een vergelijkende studie tussen fentanyl en morfine was er geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen(Wong 1997 557 ).OxycodonIn een meta-analyse werden 4 gerandomiseerde studies geanalyseerd (Reid 2006 405 ). In drie van de vierstudies werd oxycodon SR vergeleken met morfine SR en in de vierde studie met hydromorfon SR (Hagen1997 219 ). Er waren geen verschillen in pijnintensiteit, rescue-medicatie en bijwerkingen.HydromorfonIn een Cochrane review (Quigley 2002 397 ) over hydromorfon bij patiënten met pijn bij kanker werdenuiteindelijk 11 studies met 645 patiënten kwalitatief voldoende gevonden voor analyse. In 2 studies vaneenzelfde onderzoeksgroep werd morfine met hydromorfon vergeleken bij 138 patiënten. Het klinisch effectwas dosisafhankelijk en de bijwerkingen vergelijkbaar. Jeuk en sedatie kwamen minder in de groep methydromorfon voor. In 1 studie werd hydromorfon vergeleken met oxycodone (Hagen 1997 219 ). In beidegroepen waren effectiviteit en bijwerkingen gelijk.MethadonIn een Cochrane review konden 5 studies worden geanalyseerd (Nicholson 2004 361 ). De pijnstilling en debijwerkingen waren vergelijkbaar met die van andere opioïden (met name morfine). De meeste studiesvergeleken een eenmalige dosering en waren van korte duur. Door de korte duur van de studies konaccumulatie van methadon niet worden aangetoond.In een studie van Bruera (niet opgenomen in de Cochrane review) werden morfine en methadonvergeleken bij een studieduur van 28 dagen (Bruera 2004 62 ). Pijnintensiteit en bijwerkingen warenvergelijkbaar.BuprenorfineRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 33

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Buprenorfine is een opioïd dat tot voor kort alleen als kortwerkend preparaat voor oromucosale toedieningverkrijgbaar was. Recent is een transdermale toedieningsvorm (pleister) ter beschikking gekomen.In drie gerandomiseerde studies bij patiënten met chronische pijn is transdermaal toegediend buprenorfinevergeleken met placebo (Boehme 2003 48 , Sittl 2003 453 , Sorge 2004 463 ); 33-77% van de patiënten in dezestudies had kanker. Zowel het pijnstillend effect als het slaappatroon waren beter met buprenorfine. Tussende 10 en 29% van de patiënten hadden een huidreactie (erytheem en/of jeuk), welke meestal korter dan 24uur duurde. De meest voorkomende systemische bijwerkingen waren misselijkheid en braken, obstipatie,duizeligheid en vermoeidheid, maar waren relatief niet hoog. Meer dan 90% van de patiënten vonden debuprenorfine pleister goed te verdragen (Griessinger 2005 211 ).Conclusies:Sterk werkende opioïdenEr zijn aanwijzingen dat behandeling met sterk werkende opioïden leidt tot een vermindering vanpijnklachten bij patiënten met kanker.Niveau 3: C Clark 2004 92 , McNicol 2004 328 , Nicholson 2004 361 , Quigley 2002 397 , Reid 2006 405 , Wiffen2003 549Opioïden met vertraagde afgifte versus opioïden met directe afgifteHet is aangetoond dat bij orale toediening van morfine, oxycodon en hydromorfon preparaten metvertraagde afgifte en preparaten met directe afgifte een vergelijkbaar effect hebben op pijn bij patiëntenmet kanker.Niveau 1: A1 Quigley 2002 397 , Wiffen 2003 549 , A2 Kaplan 1998 267 , Klepstad 2003 276 , Parris 1998 375Het is aangetoond dat toedieningsvorm, doseringseenheden en het doseerinterval van morfine SR geeninvloed hebben op de effectiviteit van de pijnstilling bij patiënten met kanker.Niveau 1: A1 Wiffen 2003 549 , A2 Boureau 1992 54 , Vielvoye-Kerkmeer 2002 524 , B Hagen 2005 222FentanylHet is aangetoond dat transdermaal toegediend fentanyl even effectief is als morfine SR bij de behandelingvan pijn bij patiënten met kanker.Niveau 1: A1Clark 2004 92 , A2 Ahmedzai 1997 6 , Wong 1997 557Het is aangetoond dat de bijwerkingen obstipatie en sufheid minder vaak voorkomen bij fentanyl dan bijmorfine SR .Niveau 1: A1 Clark 2004 92 , A2 Ahmedzai 1997 6OxycodonHet is aangetoond dat oxycodon SR even effectief is als morfine SR bij de behandeling van pijn bij patiëntenmet kanker.Niveau 1: A1 Reid 2006 405Het is aannemelijk dat oxycodon SR even effectief is als hydromorfon SR bij de behandeling van pijn bijpatiënten met kanker.Niveau 2: A2 Hagen 1997 219HydromorfonHet is aangetoond dat hydromorfon SR even effectief is als morfine SR bij de behandeling van pijn bijpatiënten met kanker.Niveau 1: A1 Quigley 2002 397MethadonHet is aangetoond dat methadon even effectief is als morfine SR bij de behandeling van pijn bij patiëntenmet kanker.Niveau 1: A1 Nicholson 2004 361 , A2 Bruera 2004 62BuprenorfineHet is aannemelijk dat transdermaal toegediend buprenorfine effectief is bij de behandeling van pijn bijpatiënten met kanker.Niveau 2: B Boehme 2003 48 , Sittl 2003 453 , Sorge 2004 463 , C Griessinger 2005 21102/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 34

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Overwegingen:MethadonHoewel er geen placebo-gecontroleerde studies zijn verricht, kan er mede gezien de ervaring in de praktijkgeen twijfel bestaan over de effectiviteit van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Een eenduidige keuze voor een opioïd van voorkeur valt op basis van verricht onderzoek niet te maken.Argumenten voor het gebruik van morfine zijn de langdurige ervaring met het middel en de relatief lagekosten. Argumenten voor het gebruik van fentanyl zijn de transdermale toedieningsweg en de geringerekans op obstipatie en sufheid als bijwerkingen.Indien gekozen wordt voor morfine, oxycodon of hydromorfon biedt de 1-2x daagse dosering vanpreparaten met vertraagde afgifte voor de patiënt grote praktische voordelen in vergelijking met depreparaten met directe afgifte, die 4-6x daags moeten worden ingenomen.Methadon is niet het middel van eerste keuze vanwege de grote kans op accumulatie.Mede gezien het ontbreken van literatuur hierover, ziet de werkgroep geen reden om verschillendeopioïden als onderhoudsbehandeling te combineren.BuprenorfineHoewel er geen placebo-gecontroleerde studies zijn verricht, kan er mede gezien de ervaring in de praktijkgeen twijfel bestaan over de effectiviteit van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Een eenduidige keuze voor een opioïd van voorkeur valt op basis van verricht onderzoek niet te maken.Argumenten voor het gebruik van morfine zijn de langdurige ervaring met het middel en de relatief lagekosten. Argumenten voor het gebruik van fentanyl zijn de transdermale toedieningsweg en de geringerekans op obstipatie en sufheid als bijwerkingen.Indien gekozen wordt voor morfine, oxycodon of hydromorfon biedt de 1-2x daagse dosering vanpreparaten met vertraagde afgifte voor de patiënt grote praktische voordelen in vergelijking met depreparaten met directe afgifte, die 4-6x daags moeten worden ingenomen.Er is nog relatief weinig ervaring met transdermaal toegediend buprenorphine bij de behandeling van pijnbij patiënten met kanker. Daarnaast ontbreken nog vergelijkende studies met andere opioïden. Decommissie kan op basis van het ontbreken van vergelijkende studies en ervaring nog geen aanbevelingdoen over het gebruik van transdermaal toegediend buprenorphine.Methadon is niet het middel van eerste keuze vanwege de grote kans op accumulatie.Mede gezien het ontbreken van literatuur hierover, ziet de werkgroep geen reden om verschillendeopioïden als onderhoudsbehandeling te combineren.Opioïden bij neuropatische pijnAanbevelingen:Gabapentine of pregabaline en tricyclische antidepressiva zijn de middelen van keuze bij de behandelingvan neuropathische pijn bij patiënten met kanker.Bij patiënten met cardiale aandoeningen, neiging tot urineretentie, nauw kamerhoek glaucoom encognitieve stoornissen of een hoog risico hierop kunnen beter geen tricyclische antidepressiva wordenvoorgeschreven.Behandeling met opioïden moet worden overwogen voor de behandeling van pijn bij patiënten met kankermet zowel een nociceptieve als een neuropathische component (als eerste keuze) of bij onvoldoendereactie op gabapentine of pregabaline en/of tricyclische antidepressiva.Andere antidepressiva en anti-epileptica dienen alleen te worden voorgeschreven aan patiënten met pijn bijkanker door of in overleg met artsen die ervaring hebben met de behandeling van neuropathische pijn.Capsaïcine en lidocaïne/prilocaïne crème kunnen worden overwogen voor lokale behandeling vanneuropathische pijn bij patiënten met kanker.Toepassing van andere middelen (met name esketamine) dient bij pijn bij patiënten met kanker alleenplaats te vinden bij onvoldoende effect van bovengenoemde middelen en door artsen die ervaring hebbenmet de behandeling van neuropathische pijn.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 35

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Literatuurbespreking:InleidingHet effect van de hiervoor besproken analgetica op neuropathische pijn en op nociceptieve pijn isverschillend. Bovendien is er bewijs dat zowel zwak als sterk werkende opioïden effectief zijn bij debehandeling van niet-oncologische neuropathische pijn. Daarom wordt het effect van opioïden opneuropathische pijn ten gevolge van kanker hier apart besproken. Voor de bespreking van het effect vanandere middelen voor de behandeling van neuropathische pijn wordt verwezen naar Behandeling vanneuropathische pijn.Wetenschappelijke onderbouwingEr is alleen literatuur gevonden over het effect van opioïden op niet-oncologische neuropathische pijn.In een Cochrane review werd het effect onderzocht van verschillende opioïden (codeïne, morfine, fentanyl,alfentanil, oxycodon, methadon, pethidine en levorphanol) bij diverse vormen van niet-oncologischeneuropathische pijn (postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie, posttraumatische neuropathie,centrale neuropathische pijn, trigeminusneuralgie en fantoompijn, Eisenberg 2006-1 155 ).In 14 studies (bij in totaal 267 patiënten) werd het effect van eenmalige of kortdurende (

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)uitgesproken. In de klinische praktijk wordt vaak de voorkeur gegeven aan gabapentine of pregabalinegezien vanwege de beperkte kans op bijwerkingen en interacties met andere geneesmiddelen.Er kan geen uitspraak worden gedaan over toepassing van de combinatie van een tricyclischantidepressivum en gabapentine of pregabaline.De startdosis voor gabapentine is 1dd 100-300 mg. De dosering kan per dag met 100-300 mg wordenopgehoogd tot 3dd 300-600 mg. De maximale dagdosis is 3dd 1200 mg.De startdosis van pregabaline is 2dd 75 mg. Zo nodig kan per 2 dagen opgehoogd worden met 150mg/dag tot maximaal 2dd 300 mg.De werkgroep heeft op grond van de voor gabapentine aangetoonde effectiviteit bij patiënten met kankeren neuropathische pijn en op grond van het bijwerkingenprofiel een voorkeur voor gabapentine ofpregabaline boven de ‘klassieke' anti-epileptica zoals carbamazepine en fenytoïne.De startdosis van tricyclische antidepressiva is 10-25 mg a.n.. De dosering kan per week met 25 mgworden opgehoogd tot 50-150 mg a.n.. Bij de dosistitratie van een tricyclisch antidepressivum kan hetbepalen van bloedconcentraties waardevol zijn om de veiligheid van dosisverhoging vast te stellen of deoptimale concentratie te identificeren voor een gewenst effect.Indien gekozen wordt voor tricyclische antidepressiva, kunnen de sederende middelen (bijv. amitriptyline)het beste worden voorgeschreven bij slapeloosheid en de activerende middelen (bijv. nortriptyline) bijsufheid.Het gebruik van opioïden moet ook worden overwogen bij de behandeling van neuropathische pijn. Indiener sprake is van pijn met zowel een nociceptieve als een neuropathische component zijn opioïden debehandeling van eerste keuze. Daaraan kunnen in tweede instantie (bij onvoldoende effect) gabapentine ofpregabaline of tricyclische antidepressiva worden toegevoegd. Voorts moeten opioïden worden overwogenbij neuropathische pijn, indien er onvoldoende reactie is op behandeling met gabapentine of pregabalineen/of tricyclische antidepressiva. Er kan op basis van verricht onderzoek geen duidelijke voorkeur voor eenopioïd worden uitgesproken.In de (zelden voorkomende) situatie van gelokaliseerde neuropathische pijn kan lokale behandeling metcapsaïcine of lidocaïne/ prilocaïne crème worden overwogen.Gezien de complexiteit van neuropathische pijn, is de werkgroep van mening dat bij onvoldoende reactieop de bovengenoemde middelen (tricyclische antidepressiva, gabapentine of pregabaline en/of opioïden)er overleg dient plaats te vinden met specialisten op dit gebied.De waarde van andere middelen (ketamine) is onzeker. Deze middelen kunnen niet voor algemeen gebruikworden aanbevolen.OpioïdrotatieAanbevelingen:Bij patiënten met pijn bij kanker die onacceptabele bijwerkingen en/of onvoldoende pijnstilling hebben bijgebruik van opioïden, is opioïdrotatie aan te bevelen. Indien opioïdrotatie wordt toegepast vanwegebijwerkingen wordt geadviseerd 75% van de equianalgetische dosering (zie: omrekentabel) van het nieuwte gebruiken opioïd te geven; indien geroteerd wordt vanwege onvoldoende effect kan de equianalgetischedosis worden gegeven.Literatuurbespreking:InleidingOpioïdrotatie (of opioïdswitch) is het vervangen van het ene opioïd door een ander met als doel te komentot een betere pijnstilling en/of een afname van de bijwerkingen. Een opioïd is voor een patiënt werkzaamindien er een goed evenwicht bestaat tussen het pijnstillend effect en de bijwerkingen. Indien debijwerkingen overheersen en/of het pijnstillend effect onvoldoende is, valt opioïdrotatie te overwegen.Opioïdrotatie is gebaseerd op de klinische ervaring dat er sprake is van intra- en interindividuele verschillenin effect en bijwerkingen van (verschillende) opioïden. Deze verschillen kunnen samenhangen metverschillen tussen de verschillende opioïden met betrekking tot farmacokinetiek (in relatie tussen nier- enleverfunctie van de patiënt) en farmacodynamiek (ten aanzien van de opioïdreceptoren waarop zeaangrijpen) en farmacogenetische verschillen tussen individuen (leidend tot verschillen in metaboliseringen de vorming van specifieke metabolieten).Wetenschappelijke onderbouwingRetrospectieve studies laten zien dat opioïdrotatie wordt toegepast bij 21-44% van patiënten met kankermet pijn (Berger 2004 40 , Bruera 1995 61 , Cherny 1995 89 , De Stoutz 1995 132 , Kloke 2000 278 ). Twee recente02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 37

prospectieve studies laten percentages zien van 12% resp. 25% (Muller-Busch 2005 356 , Riley 2006 411 ).Het switchen (overstappen) van het ene opioïd naar het andere opioïd geeft een risico op over- ofonderdosering. De doseringen zijn ook afhankelijk van de toedieningsweg. In de internationale literatuurbestaat geen overeenstemming over equianalgetische doseringen (Anderson 2001 16 , Gammaitoni 2003 190 ,Gordon 1999 205 , Pereira 2001 386 ). Met name voor hydromorfon is er sprake van een sterk wisselendeinterindividuele biologische beschikbaarheid en kan de equianalgetische dosering per individu sterkwisselen.Voor de praktijk zijn richtlijnen ontwikkeld, waarbij omrekeningstabellen met equianalgetische doseringenworden gebruikt, gebaseerd op de literatuur (De Graeff 2006 124 , Van Loenen 2004 512 ). De volgende tabel(waarbij alleen de in de praktijk meest gebruikte middelen en toedieningswegen staan vermeld) is hieropgebaseerd. Er is geen literatuur gevonden voor de omrekeningen zoals aangegeven in de tabel.Tabel: Omrekentabel morfine, oxycodon, fentanyl en hydromorfon (met toestemming overgenomenuit: Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2006 124 ).MORFINEoraalMORFINEsubcutaan/intraveneusmg per24 uurOXYCODONoraalRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)OXYCODONsubcutaan/intraveneusmg per24 uurFENTANYLtransdermaalHYDROMORFONoraalmg per24 uurmg per24 uurmg per uur mg per24 uur30 10 15 7,5 12 4 160 20 30 15 25 8120 40 60 30 50 16180 60 90 45 75 24240 80 120 60 100 32360 120 180 90 150 48480 160 240 120 200 641Deze dagdosering kan in de praktijk niet gegeven worden omdat de laagste dagdosering van het slowreleasepreparaat 4 mg is en het middel 2x per dag moet worden gegeven.Er zijn geen gerandomiseerde studies met betrekking tot opioïdrotatie verricht. Een Cochrane reviewincludeerde 52 artikelen (tot januari 2003): 14 ongecontroleerde prospectieve studies, 15 retrospectievestudies en 23 case reports (Quigley 2004 398 ). Vier van bovengenoemde studies (Berger 2004 40 , Kloke2000 278 , Muller-Busch 2005 356 , Riley 2006 411 ) zijn niet in de review opgenomen.Vrijwel alle studies laten zien dat opioïdrotatie leidt tot een betere pijnstilling en/of een afname vanbijwerkingen. Van de 14 ongecontroleerde prospectieve studies lieten 13 studies een verbetering in depijncontrole en/of een vermindering van de bijwerkingen zien. Eén studie zag pijnverergering en dysforie,wat werd geweten aan onduidelijkheid van uniforme omrekentabellen van methadon naar een anderopioïd. Alle 15 retrospectieve studies lieten verbetering van pijnstilling en/of vermindering van bijwerkingenzien.De interpretatie van de studies wordt bemoeilijkt doordat in sommige gevallen ook de toedieningswegveranderd werd, er geen aandacht is besteed aan progressieve ziekte, comorbiditeit, nier- en leverfunctievan de patiënt en er gebruik is gemaakt van arbitraire en vaak wisselende conversiefactoren. Ook de aardvan de pijnklachten, het gebruik van adjuvante analgetica en andere medicatie en andere oorzaken vansymptomen die als bijwerkingen werden geduid, werden onvoldoende meegenomen in de beoordeling.Ondanks deze kanttekeningen is het toch aannemelijk dat er sprake is van een reëel effect.Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat opioïdrotatie tot betere pijnstilling en/of minder opioïd gerelateerde bijwerkingenleidt.Niveau 3: C Berger 2004 40 , Kloke 2000 278 , Muller-Busch 2005 356 , Quigley 2004 398 , Riley 2006 411Overwegingen:Ondanks het ontbreken van gerandomiseerd onderzoek en de kanttekeningen bij het bovengenoemdeklinisch onderzoek is de werkgroep van mening dat er een plaats is voor opioïdrotatie, met name insituaties waarbij er sprake is van belastende en niet te corrigeren bijwerkingen. In dat soort situaties kan02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 38

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)verandering van opioïd de enige optie zijn. De meeste deskundigen raden hierbij aan om in geval vanopioïdrotatie vanwege bijwerkingen voorzichtig te zijn met de dosering.Toediening, dosering en dosistitratieAanbevelingen:Bij toepassing van opioïden bij de behandeling van pijn bij patienten met kanker, moet worden gestart meteen oraal of transdermaal toegediend opioïd. Indien een snel effect gewenst is, wordt gestart metsubcutane of intraveneuze toediening van morfine.Indien wordt gekozen voor de orale toedieningsweg, wordt gestart met morfine, oxycodon of hydromorfonmet vertraagde afgifte, aangevuld met een kortwerkend opioïd voor doorbraakpijn. Gebruikelijke startdosesbij opioïdnaïeve patiënten zijn: 2dd 20 mg (2dd 10 mg bij patiënten >70 jaar) morfineSR of 2dd 10 mgoxycodonSR (2dd 5 mg bij patiënten >70 jaar). Voor hydromorfonSR is de laagst mogelijke startdosis 2 dd4 mg, overeenkomend met 2dd 30 mg morfineSR.Indien wordt gekozen voor de transdermale toedieningsweg, wordt gestart met fentanyl, aangevuld meteen kortwerkend opioïd voor doorbraakpijn. De gebruikelijke startdosis bij opioïdnaïeve patiënten is 1pleister van 12 µg/uur om de 3 dagen.Rectale toediening van morfineSR wordt niet aangeraden als onderhoudsbehandeling. In voorkomendegevallen kan morfineSR tijdelijk rectaal worden toegediend indien de tabletten niet oraal kunnen wordeningenomen en de fentanylpleister niet kan worden toegepast.Het effect van de behandeling met opioiden kan beoordeeld worden bij het bereiken van deevenwichtssituatie na 4-5x de halfwaardetijd van het opioïd of de actieve metaboliet(en) daarvan. Voor depraktijk betekent dit dat het effect van oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon na 24 uur kanworden beoordeeld en het effect van transdermaal fentanyl na 48 uur.Bij onvoldoende effect is er een voorkeur voor het verhogen van de dosis van opioiden en niet voorverkorten van het doseringsinterval. Bij matig ernstige pijn wordt de dosis met 25-50% opgehoogd, bijernstige pijn met 50-100%. De hoeveelheid gebruikte doorbraakmedicatie is mede bepalend voor de matevan dosisverhoging.Zolang geen ernstige bijwerkingen optreden, kan de dosering van het opioïd worden opgehoogd; er is geenbovengrens voor de dosering.Bij ernstige en aanhoudende bijwerkingen wordt de dosis van het opioïd met 25-50% verlaagd of wordtgekozen voor opioïdrotatie.Angst voor verslaving dient geen overweging te zijn bij het (niet) voorschrijven van opioïden bij patiëntenmet kanker en pijn.Patienten moeten hierover worden voorgelicht.Als de pijn afneemt of verdwijnt door behandeling van de oorzaak ervan of door een zenuwblokkade,moeten de opioïden in de loop van een aantal dagen worden verminderd (bijvoorbeeld met 25-50% perdag) en zo mogelijk gestaakt.Literatuurbespreking:InleidingVoor het behandelingsplan zijn keuze van het analgeticum, de toedieningsweg, de dosis en hetdoseerinterval van belang (Enting 2001 159 , De Graeff 2006 124 , Hanks 2001 226 , Levy 2005 301 , Quigley2006 399 ).Morfine, oxycodon en hydromorfon zijn beschikbaar als orale 4-uur werkende preparaten en als 12 uurwerkende preparaten met gereguleerde afgifte. Fentanyl is beschikbaar voor transdermale toediening(fentanylpleister). Bij de parenterale (subcutane of intraveneuze) toediening bestaat de meeste ervaringmet morfine. De parenterale toedieningsvorm daarvan wordt veel gebruikt, het middel is goedkoop en isgeregistreerd voor deze indicatie. Fentanyl, oxycodon, hydromorfon en methadon worden wel subcutaan ofintraveneus toegediend, maar de ervaring hiermee is beperkt. Voor methadon geldt bovendien dat deparenterale toedieningsvorm moeilijk verkrijgbaar is en subcutane infusie nogal eens lokale irritatie geeft.Voor de belangrijkste opioïden morfine, hydromorfon, oxycodon en fentanyl, kan geen optimale en ook02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 39

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)geen maximale dosis (ontbreken van plafond-effect) worden aangegeven. De vereiste dagdosering vooreen voldoende analgesie kan tussen patiënten significant verschillen. Hoewel voor de meeste patiëntenminder dan 240 mg oraal toegediende morfine per dag volstaat voor adequate pijncontrole, kunnenpatiënten met kanker en ernstige pijn soms duizenden milligrammen morfine per dag nodig hebben.Een adequate doortastende doseerstrategie is belangrijk om snelle analgesie te bereiken bij patiënten metpijn bij kanker (Davis 2004 118 , Enting 2001 159 , Levy 2005 301 ). Titratie vindt in eerste instantie plaats doorgeplande dosisescalatie in vaste of variabele doseerintervallen, al dan niet voorafgegaan door eenoplaaddosis van oraal of parenteraal toegediende opioïden. De dosis wordt opwaarts getitreerd totdat eenvoldoende analgetisch effect is bereikt of onacceptabele bijwerkingen optreden. In verband met dit laatstekan soms in tweede instantie een dosisvermindering noodzakelijk zijn.Bij het vaststellen van de doseerstrategie moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd (t 1/2) vanhet opioïd (Enting 2001 159 , Levy 2004 301 ). Het effect van een verandering van de dosering zal na 4 tot 5maal de t 1/2in de nieuwe evenwichtssituatie (steady-state) worden bereikt. Voor bijvoorbeeld morfine mett 1/2= 4 uur van de actieve metaboliet, zal dit na 16-20 uur optreden, maar voor methadon met t 1/2= 25 uurgemiddeld pas na 4 tot 5 dagen.Het analgetisch effect van orale kortwerkende opioïden start binnen 30 minuten en houdt 4 uur aan.Wanneer bij gebruik hiervan de pijn binnen 4 uur terugkeert, gaat de voorkeur uit naar dosisverhoging.Verlaging van het doseerinterval tot 3 of 2 uur is onpraktisch en belastend.Ook voor 12 uur werkende orale opioïden met gereguleerde afgifte wordt om deze reden dosisverhoginggeprefereerd boven verlaging van het doseerinterval. Voor toepassing van 24 uur werkende preparatenmet gereguleerde afgifte kan een analoge werkwijze worden gevolgd, dat wil zeggen dosisverhoging enniet verlagen van doseerinterval. Ook voor transdermaal fentanyl geldt dat bij onvoldoende analgesiegedurende 72 uur de dosis moet worden verhoogd.Voor de intermitterende parenterale toediening van morfine en oxycodon geldt een doseerinterval van 3 tot4 uur voor subcutane toediening en 2 tot 3 uur voor intraveneuze toediening.Wetenschappelijke onderbouwingEr is geen systematisch onderzoek verricht naar de voor- en nadelen van de verschillendetoedieningswegen (oraal, rectaal, transdermaal, subcutaan, intramusculair, intraveneus, epiduraal ofintrathecaal). Alle bestaande richtlijnen geven op basis van het gebruiksgemak in zijn algemeenheid devoorkeur aan de orale of transdermale toedieningsweg (Enting 2001 159 , De Graeff 2006 124 , Hanks 2001 227 ,Levy 2005 301 , Quigley 2006 399 ).In 2 studies (bij 10 resp. 27 patiënten) werd orale toediening van morfine SR vergeleken met rectaletoediening van morfine SR (Babul 1998 29 , Wilkinson 1992 550 ). Bij geen van beide studies werd een verschilin pijnscores of gebruik van rescue-medicatie gevonden. Om praktische redenen heeft de rectaletoedieningsweg niet de voorkeur bij chronisch gebruik.Evenmin zijn er evidence-based richtlijnen voorhanden voor dosering en dosistitratie met optimaal klinischeffect en minimaal risico op bijwerkingen. In een systematische review over dosistitratie van oraal enparenteraal toegediende opioïden bij patiënten met kanker en pijn (Davis 2004 118 ) zijn 8 prospectievestudies geïncludeerd (waarvan 2 gerandomiseerd (Harris 2003 233 , Klepstad 2003 276 ) en 1 retrospectievestudie.De belangrijkste conclusie van deze review is dat de doseerfrequentie bepalend is voor de snelheidwaarmee het analgetisch effect optreedt, onafhankelijk van de startdosis van het opioïd. In geen van destudies werd respiratoire depressie door opioïdgebruik gerapporteerd. De kwaliteit van de geïncludeerdestudies liet echter te wensen over. Bij de meerderheid van de patiënten in de studies trad binnen 24 uurverbetering van de pijnklachten op. Verlichting van pijn werd het snelst bereikt met parenterale (subcutaneof intraveneuze) doseerschema's (Harris 2003 233 ). Er werd geen verschil gevonden in tijd tot adequateverlichting van pijn bij titratie met kortwerkend morfine versus titratie met morfine met gereguleerde afgifte(Klepstad 2003 276 ).De enige recente studie (niet opgenomen in de genoemde review) naar dosistitratie van opioïden bijkankerpijn biedt door methodologische beperkingen evenmin voldoende basis om een concreet protocolaan te bevelen (Wells 2004 544 ).Ondanks het ontbreken van eenduidige literatuurgegevens over dosistitratie geven diverse richtlijnenenkele vuistregels (Enting 2001 159 , De Graeff 2006 124 , Hanks 2001 226 , Levy 2005 301 , Quigley 2006 399 ).Daarin wordt aanbevolen om bij drie of meer keer per dag gebruik van doorbraakmedicatie deonderhoudsdosering per dag te verhogen met tenminste de gebruikte dosering van de doorbraakmedicatieper dag. Verder wordt bij toepassing van oraal toegediende morfine voor ernstige pijn een dosisverhogingvan 50-100% per dag en voor matige pijn een dosisverhoging van 25-50% per dag geadviseerd. Bij hetoptreden van bijwerkingen van een opioïd wordt gesuggereerd om een of twee doseringen van deonderhoudsbehandeling over te slaan, gevolgd door een 25-50% dosisreductie per dag.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 40

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van opioïden bij patiënten met kanker en pijn geen risico op verslavingmet zich meebrengt, mits er geen sprake is van andere risicofactoren voor verslaving (Aronoff 2000 20 ).Twee prospectieve studies bij 11882 en 550 patiënten met kanker, die behandeld werden met opioïdenlieten slechts vier resp. één geval van verslaving zien (Porter 1980 393 , Schug 1992 443 ).Het ontbreken van een risico op verslaving impliceert echter niet dat er geen sprake is van lichamelijkeafhankelijkheid bij langer gebruik van opioïden. Dit betekent dat het plotseling staken van opioïden gepaardkan gaan met onthoudingsverschijnselen. Om die reden geven enkele richtlijnen aan dat bij het effectiefwegnemen van de oorzaak van de pijn of succesvolle blokkade van de pijntransmissie de dagdosering met25-50% moet worden verlaagd op geleide van pijn, toepassing van doorbraakmedicatie en bijwerkingenvan het opioïd om een onthoudingssyndroom te vermijden.Conclusies:Deskundigen zijn van mening dat bij de medicamenteuze behandeling van pijn bij patiënten met kanker deorale of transdermale toedieningsweg voordelen heeft boven andere toedieningswegen.Niveau 4: D Enting 2001 159 , De Graeff 2006 124 , Hanks 2001 226 , Levy 2005 301 , Quigley 2006 399Het is aannemelijk dat de rectale toediening van morfine SR even effectief is als orale toediening bij debehandeling van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 2: B Babul 1998 29 , Wilkinson 1992 550Er zijn aanwijzingen dat bij optimale dosistitratie van opioïden verbetering van de pijnklachten bij patiëntenmet kanker meestal binnen 24 uur bereikt wordt.Niveau 3: C Davis 2004 118Het is aannemelijk dat parenterale toediening van opioïden sneller tot adequate pijnstilling leidt dan oraletoediening.Niveau 2: A2 Harris 2003 233Het is aannemelijk dat dosistitratie met morfine IR niet tot snellere pijnstilling leidt bij patiënten met kankerdan dosistitratie met morfine SR .Niveau 2: A2 Klepstad 2003 276Deskundigen zijn van mening dat het effect van opioïden op de pijn, het optreden van bijwerkingen en dehoeveelheid benodigde doorbraakmedicatie bepalend is voor optimale dosistitratie en snelheid ervan.Niveau 4: D Enting 2001 159 , De Graeff 2006 124 , Hanks 2001 226 , Levy 2005 301 , Quigley 2006 399Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van opioïden bij patiënten met kanker en pijn niet leidt tot verslaving.Niveau 3: C Aronoff 2000 20 , Porter 1980 393 , Schug 1992 443Overwegingen:Bij het maken van een keuze voor middelen, doseringen, doseringsinterval en toedieningsweg spelen devolgende factoren mede een rol:• gebruiksgemak en praktische toepasbaarheid• ervaring met het middel en met de toedieningsweg ervan• farmacokinetische overwegingen• beschikbaarheid• kosten en vergoeding door de ziektekostenverzekeringDoorbraakpijnAanbevelingen:Bij de behandeling van doorbraakpijn bij patienten met kanker kan worden gekozen voor oromucosaalfentanyl citraat (OTFC), ongeacht welk opioïd als onderhoudsbehandeling wordt gebruikt of voor het kortwerkende preparaat van het opioïd dat als onderhoudsbehandeling wordt gebruikt.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 41

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Ten aanzien van de dosis van de rescue-medicatie wordt bij oromucosaal fentanyl citraat (OTFC) gestartmet een dosis van 400 µg (200 µg bij een dagdosering morfine van minder dan 40 mg) en bij de overigekort werkende opioïden (morfine, oxycodon of hydromorfon) met een zesde van de dagdosering;vervolgens wordt de dosis bijgesteld op geleide van het pijnstillende effect en de bijwerkingen, op dezelfdewijze als bij het titreren van de onderhoudsdosis.Medicatie voor doorbraakpijn dient alleen te worden toegediend als er doorbraakpijn is opgetreden of terpreventie van voorspelbare doorbraakpijn.Literatuurbespreking:InleidingDoorbraakpijn is een voorbijgaande verhoging van de pijnintensiteit bij een continue achtergrondpijn(Caraceni 2001 73 , Davis 2005 117 , Mercadante 2002 338 , Zepetella 2003 579 ). De term episodische pijn wordteveneens gebruikt (Mercadante 2002 338 ). Er zijn grote verschillen in de opgegeven prevalentie bijkankerpatiënten (variërend van 19 tot 95%), vooral als gevolg van verschillen in definities vandoorbraakpijn en verschillen in onderzochte patiëntenpopulaties bij de verschillende studies (Zepetella2003 579 ). Doorbraakpijn wordt gekenmerkt door een plotseling begin, hoge piekintensiteit, die meestal na 3minuten wordt bereikt, en korte duur (gemiddeld 30 minuten, Davis 2005 117 , Zepetella 2003 579 ). Hetgemiddelde aantal episoden bedraagt vier per dag.Er worden drie vormen van doorbraakpijn onderscheiden:• incidente pijn, die optreedt als gevolg van een specifieke aanleiding, bijvoorbeeld beweging• non-incidente of spontane pijn, die geen relatie heeft met specifieke activiteiten• 'end-of-dose' pijn als gevolg van een inadequate dosering van de analgetica of een te langdoseerintervalDe meeste richtlijnen voor de behandeling van doorbraakpijn maken geen onderscheid tussen dezevormen en hanteren daarnaast verschillende definities van doorbraakpijn, waardoor vergelijking entoepassing wordt gecompliceerd (Caraceni 2001 73 , Davis 2005 117 , Mercadante 2002 338 , Svendsen 2005 485 ,Zepetella 2003 579 ).Wetenschappelijke onderbouwingDe huidige richtlijnen zijn gebaseerd op 'expert-opinion' en bevelen aan om doorbraakpijn te behandelenmet aanvullende analgetica ofwel 'rescue'-medicatie in een dosis die is gebaseerd op de dagdosis van deonderhoudsbehandeling (Hanks et al 2001 226 , Simmonds 1999 452 , Walsh 2000 529 , Davis 2005 117 ). Meestalwordt hiervoor een oraal kortwerkend opioïd (meestal morfine IR ) gebruikt, naast een opioïd met vertraagdeafgifte voor de achtergrondpijn. De rescue-medicatie wordt voorafgaand aan of kort na intreden van dedoorbraakpijn toegediend. De European Association for Palliative Care (EAPC) beveelt aan om een dosismorfine te gebruiken die overeenkomt met een zesde deel van de gebruikte dagdosis morfine voor debehandeling van achtergrondpijn (Hanks 2001 226 ). In de literatuur worden geen aanbevelingen gedaanover het gebuik van rescue-medicatie bij oxycodon SR , fentanyl en hydromorfon SR.Er is geen bewijsvoering (‘evidence') op basis van gerandomiseerde, gecontroleerde studies, voor devermeende relatie tussen de dosis van opioïden voor doorbraakpijn en de dosis vooronderhoudsbehandeling. In feite kan de juiste dosis voor behandeling van doorbraakpijn alleen wordenvastgesteld door individuele titratie (Davis 2005 117 , Walsh 2000 529 ). Dit wordt mede veroorzaakt door dediscrepantie tussen het optreden en de duur van de doorbraakpijn en de farmacokinetiek van het oraleopioïd. De duur tot het begin van het effect van het opioïd en het bereiken van het maximale analgetischeeffect lopen (immers) meestal niet synchroon met het optreden en de duur van de doorbraakpijn.Daarnaast zijn er grote interindividuele verschillen in ernst en duur van de doorbraakpijn.Een Cochrane review uit 2006 presenteert de resultaten van een systematische review van de literatuurnaar de toepassing van opioïden bij doorbraakpijn bij patiënten met kanker (Zeppetella 2006 578 ). In dereview zijn 4 gerandomiseerde, gecontroleerde studies met in totaal 393 patiënten geselecteerd, waarbij in2 studies de titratie van oromucosaal fentanyl citraat (OTFC) werd onderzocht (Christie 1998 91 , Portenoy1999 391 ), in één studie OTFC werd vergeleken met oraal morfine (Coluzzi 2001 104 ) en in 1 studie OTFCmet placebo (Farrar 1998 167 ). Hieruit blijkt dat OTFC effectief is voor de behandeling van doorbraakpijn. Invergelijking met placebo en oraal morfine werd bij de patiënten een lagere pijnintensiteit en een betereverlichting van pijn geregistreerd. Het toxiciteitsprofiel van OTFC was vergelijkbaar met dat van morfine.Daarnaast is een open, multicenter, crossover studie uitgevoerd bij patiënten met een stabieleonderhoudsbehandeling met een opioïd, die tot 4 maal daags medicatie (in 84% van de gevallen oraal02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 42

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)morfine) voor doorbraakpijn gebruikten (Hanks 2004 227 ). Hierbij werden werkzaamheid en bijwerkingenonderzocht van overgang op OTFC voor doorbraakpijn. Meetwaarden van pijnintensiteit en -verlichtingverbeterden bij de 57 overgezette patiënten significant ten opzichte van de voorgaande conventionelemedicatie. De bijwerkingen van OTFC waren voorspelbaar en niet ernstig.De aanbeveling van de EAPC om een vaste verhouding van de dagdosering als rescue medicatie tegebruiken wordt niet ondersteund door de resultaten van de Cochrane review. De 4 geïncludeerde studiesvonden geen relatie van betekenis tussen de benodigde dosis van OTFC en de dagdosis van het orale oftransdermale opioïd. Bovendien werd in één van deze studies evenmin een relatie aangetoond tussen dedosis van kortwerkend morfine en de dagdosis van het orale of transdermale opioïd (Coluzzi 2001 104 ).Recent zijn 3 van de 4 studies van de Cochrane review (Christie 1998 91 , Farrar 1998 167 , Portenoy 1999 391 )apart gepooled en geanalyseerd (Hagen 2007 221 ). Uit de resultaten, die vergelijkbaar waren met die van deCochrane review, volgde de suggestie om doorbraakmedicatie routinematig individueel te titreren, los vande onderhoudsmedicatie, op geleide van de respons. Verder bleek uit deze analyse dat bij een doseringvan 40 mg of meer kortwerkend morfine voor doorbraakpijn bij overgang naar OTFC gestart kan wordenmet 400 µgram.Conclusies:Het is aannemelijk dat oromucosaal fentanyl citraat (OTFC) effectiever is dan placebo voor de behandelingvan doorbraakpijn bij patiënten met kanker.Niveau 2: A2 Farrar 1998 167Het is aannemelijk dat oromucosaal fentanyl citraat (OTFC) effectiever is dan kortwerkend morfine voor debehandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker.Niveau 2: A2 Coluzzi 2001 104 , B Hanks 2004 227Er zijn aanwijzingen dat er geen (kwantitatieve) relatie bestaat tussen de benodigde dosis van OTFC voorde behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en de dagdosis van een opioïd voor deonderhoudsbehandeling.Niveau 3: C Zeppetella 2006 578 , Hagen 2007 221Er zijn aanwijzingen dat er geen (kwantitatieve) relatie bestaat tussen de benodigde dosis van eenkortwerkend opioïd voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en de dagdosis vaneen opioïd voor de onderhoudsbehandeling.Niveau 3: C Coluzzi 2001 104Overwegingen:Er is een discrepantie tussen de huidige klinische praktijk (mede gebaseerd op de aanbevelingen van deEAPC) en de conclusies op basis van de Cochrane review. Gezien de langdurige ervaring met kortwerkendmorfine bij de behandeling van doorbraakpijn ziet de Werkgroep (nog) geen reden om OTFC als standaardvoor doorbraakmedicatie te adviseren. Hoewel OTFC voor doorbraakpijn kan worden toegepast incombinatie met elk opioïd dat als onderhoudsmedicatie gebruikt wordt, ziet de Werkgroep ook voordelenvoor het gebruik van hetzelfde opioïd voor zowel de onderhoudsbehandeling als voor de behandeling vandoorbraakpijn.Bij de keuze tussen OTFC of een ander kortwerkend opioïd kan de snelheid en duur van het gewensteeffect mede een overweging zijn. Indien een snel en kortdurend analgetisch effect gewenst is, heeft OTFCde voorkeur; indien een langduriger effect de voorkeur heeft en de wat langere duur tot het optreden vanhet effect geen overwegend bezwaar is, kan een ander kortwerkend opioïd (morfine, oxycodon ofhydromorfon) worden gegeven.Indien wordt gekozen voor OTFC wordt gestart met een dosis van 400 µg (tenzij de dagdosering morfine(of equivalenten daarvan) minder dan 40 mg bedraagt)en de dosering daarvan bijgesteld aan de hand vanhet pijnstillend effect (zoals die in de beschreven studies is toegepast). Voor de overige kort werkendeopioïden wordt de benadering van de EAPC gehandhaafd. De praktijk laat zien dat medicatie voordoorbraakpijn soms op vaste tijden wordt gegeven zonder dat er dan sprake is van preventie vanvoorspelbare doorbraakpijn. Feitelijk is hier geen sprake van doorbraakmedicatie maar vanonderhoudsmedicatie..02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 43

Bijwerkingen en rijvaardigheidRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Aanbevelingen:Misselijkheid en brakenVoor de behandeling van patiënten met misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden zijnmetoclopramide of domperidon op grond van het werkingsmechanisme de middelen van eerste keuze.Alternatieven zijn haloperidol en ondansetron.ObstipatieBij de behandeling van patienten met pijn bij kanker met een opioid moeten laxantia standaard wordenvoorgeschreven.Voor de behandeling van patiënten met obstipatie ten gevolge van opioïden heeft een osmotisch laxans(macrogol/elektrolyten, magnesium(hydr)oxide of lactulose) de voorkeur, zonodig gecombineerd met eencontact laxans (senna of bisacodyl).Voor de behandeling van patiënten met chronische obstipatie door gebruik van morfine is rotatie naartransdermaal toegediend fentanyl aan te bevelen. Het gebruik van laxantia dient dan wel te wordengecontinueerd.SedatieBij patiënten behandeld voor pijn bij kanker met opioiden, is sufheid een symptoom dat meestal binnen eenpaar dagen spontaan verdwijnt. Bij patiënten met persisterende sufheid door gebruik van morfine isopioïdrotatie naar fentanyl aan te bevelen.Cognitieve veranderingen, hallucinaties en delierBij patiënten met een delier door gebruik van opioïden moeten andere precipiterende factoren onderkenden zo mogelijk behandeld worden.Bij een delier ten gevolge van opioïden moet een verlaging van de dosering of opioïdrotatie wordenoverwogen. Bij de symptomatische behandeling van een delier ten gevolge van opioïden is eenniet-medicamenteuze benadering aangewezen, al dan niet in combinatie met haloperidol.JeukBij de behandeling van patiënten met jeuk ten gevolge van opioïden is ondansetron het middel vanvoorkeur.XerostomieBij de behandeling van patiënten met een droge mond als gevolg van opioïden is stimulatie van despeekselproductie zinvol. In uitzonderlijke gevallen is behandeling met pilocarpine te overwegen.MyoclonieënBij de behandeling van patiënten met myoclonieën ten gevolge van hoge doses opioïden heeftdosisverlaging of opioidrotatie de voorkeur. Symptomatisch valt clonazepam of een ander spierverslappendmiddel te overwegen.Opioïden en het effect op de rijvaardigheidBij de huidige regelgeving moeten patiënten met pijn bij kanker worden geïnformeerd dat autorijden bijgebruik van sterk werkende opioïden wettelijk niet is toegestaan.In Nederland dient het verbod op het besturen van een motorrijtuig bij gebruik van sterk werkende opioïdenheroverwogen te worden.Literatuurbespreking:InleidingBijwerkingen van opioïden komen veelvuldig voor en worden uitgebreid besproken in tekstboek overzichtenvan behandelingen van pijn bij patiënten met kanker (Harris 2006 232 ). Veel voorkomende bijwerkingen zijnmisselijkheid en braken, obstipatie, sedatie, jeuk, hallucinaties en delier, ademhalingsdepressie,xerostomie, urineretentie en myoclonieën.Er zijn twee goede systematische reviews over de prevalentie van bijwerkingen van opioïden bij debehandeling van niet-oncologische pijn (Kalso 2004 265 , Moore 2005 353 ). In de systematische review vanKalso werden alleen de sterk werkende opioïden beoordeeld (Kalso 2004 265 ). Moore heeft zowel de zwakals de sterk werkende opioïden bekeken (Moore 2005 353 ). De prevalentie van de meest voorkomende02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 44

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)bijwerkingen staat in de tabel: Bijwerkingen van opioïden.Tabel: Bijwerkingen van opioïdenMoore 2004 Kalso 2005Prevalentie (%) 95%Prevalentie (%)betrouw-baarheids-intervalRelatief risicoten opzichtevan placeboMisselijk 21 21-29 32 2,7Braken 10 9-11 15 6,1Obstipatie 15 14-16 41 3,6Sedatie 14 13-15 29 3,3Jeuk 13 11-16 15 2,2Droge mond 25 21-29 13 1,5Voordat de symptomatische behandeling van deze bijwerkingen gestart wordt, is het van belang om eerstandere oorzaken uit te sluiten. Stoornissen als hypercalciëmie, dehydratie, infectie, hersenmetastasen enbijwerkingen van overige medicamenten, zoals tricyclische antidepressiva, corticosteroïden enbenzodiazepines kunnen leiden tot symptomen die sterk lijken op bijwerkingen van opioïden.Strategie van aanpakIn een systematische review naar de behandeling van bijwerkingen van opioïden werden 67 studiesgeïncludeerd, waarvan 28 RCT's. In totaal werden 3991 patiënten beschreven (McNicol 2003 326 ). Patiëntenmet chronische benigne pijn werden ook geïncludeerd om relevante informatie niet te missen. In eenoverzicht naar de beste manier van aanpak van bijwerkingen van morfine werd onderscheid gemaakt naarde symptomatische aanpak, opioïdrotatie en verandering van toedieningsweg (Cherney 2001 88 ).Er worden in de literatuur verschillende methoden van aanpak beschreven (Mercadante 2001 334 ). Voordatde symptomatische behandeling wordt gestart valt eerst vermindering van de opioïddosis te overwegendoor middel van toevoeging van paracetamol en/of een NSAID. Daarnaast worden adjuvante analgetica,radiotherapie, chemotherapie, chirurgie en regionale anesthetica geadviseerd (Cherney 2001 88 ). Ookopioïdrotatie en de verandering van de toedieningsroute (bijv. subcutane of de epidurale/spinaal) wordengenoemd.Van praktisch belang voor de aanpak is het gegeven of de pijn wel of niet goed onder controle is. Als depijn onder controle is dan valt verlaging van de dosis van het opioïd te adviseren. Bij ernstige bijwerkingenis opioïdrotatie te overwegen. Als de pijn niet onder controle is, is symptomatische aanpak van debijwerkingen en/of opioïdrotatie te overwegen.De aanpak van de meest voorkomende bijwerkingen zullen besproken worden op de drie genoemdemanieren: symptomatische behandeling, opioïdrotatie en verandering van toedieningsweg.Misselijkheid en brakenWetenschappelijke onderbouwingMisselijkheid en braken als bijwerking van opioïden komen voor bij resp. 21-32% en 10-15% (Kalso2004 265 , Moore 2005 353 ). Andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Misselijkheid wordt beschouwd alseen van de meest vervelende symptomen voor de patiënt. Misselijkheid en braken door opioïden kanontstaan door een vertraagde maagontlediging en/of een prikkeling van de chemoreceptor trigger zone inde hersenstam (De Graeff 2006-1 120 ).Voor de symptomatische behandeling kan gebruik worden gemaakt van dopamine-antagonisten(metoclopramide, haloperdol, droperidol, prochlorperazine), anticholinergica (butylscopolamine),antihistaminica (diphenhdramine, cyclizine), benzodiazepines (lorazepam), serotonine-antagonisten(ondansetron, granisetron), corticosteroiden (prednison, dexamethason) en cannabinoïden (dronabinol). Erzijn 2 gerandomiseerde studies die ondansetron vergeleken hebben met placebo. Sussman vond datintraveneus ondansetron effectiever was dan placebo bij misselijkheid door opioïden (Sussman 1999 483 ).Hardy vergeleek ondansetron, metoclopramide (in een relatieve lage dosering van 3 dd 10 mg) en placebobij misselijkheid door opioïden bij patiënten met kanker. Er was geen significant verschil tussen deverschillende groepen ten aanzien van misselijkheid of braken (Hardy 2002 230 ). De overige genoemdemedicamenten zijn gerandomiseerd bestudeerd voor misselijkheid en braken in de postoperatieve fase, nachemotherapie en na radiotherapie. Over de behandeling van misselijkheid en braken door opioïden bijpatiënten met pijn bij kanker bestaat een systematische review van 7 beschrijvende studies die het effectvan methylnaltrexon (2x), cyclizine, scopolamine, ondansetron en de dopamine-anatagonistenbenzquinamide, prochlorperazine en droperidol bestuderen (McNicol 2003 326 ). Methylnaltrexon (eenopioïdantagonist) vermindert misselijkheid en braken zonder het pijnstillend effect van de opioïden op te02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 45

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)heffen. Het tegelijkertijd toedienen van opioïden en een dopamine antagonist lijkt het ontstaan vanmisselijkheid te voorkomen. Ondansetron kan de misselijkheid verminderen. Methylnaltrexon enbenzquinamide zijn in Nederland niet verkrijgbaar. In een vijftal studies verminderde misselijkheid enbraken na opioïdrotatie (van morfine naar oxycodon of methadon) (Cherny 2001 88 , de Stoutz 1995 132 ).In twee studies waarin de toedieningsweg van morfine werd veranderd van oraal naar subcutaan werd eensignificante vermindering van misselijkheid en braken beschreven (Drexel 1989 147 , McDonald 1991 325 ). Deverandering van de orale naar de rectale route gaf geen duidelijke vermindering.ObstipatieWetenschappelijke onderbouwingDe prevalentie van obstipatie bij opioïdgebruik is tussen de 15 en 41% (Kalso 2004 265 , Moore 2005 353 ).Ook bij obstipatie geldt dat co-morbiditeit van de patiënt en het gebruik van andere medicatie kan leiden totobstipatie. Verminderde voedselinname, dehydratie en inactiviteit dragen vaak mede bij aan de obstipatie.In een meta-analyse konden 17 studies worden beoordeeld (McNicol 2003 326 ). De volgende medicatiewerden beoordeeld: polyethyleenglycol, lactulose, senna, methylnaltrexon en naloxon. Alle medicijnenwaren effectief. Polyethyleenglycol en senna lijken even effectief te zijn als lactulose, maar zijn meerkosteneffectief. Magnesium(hydr)oxide, in de praktijk een veel gebruikt laxans, is niet systematischonderzocht. Opioïdantagonisten (naloxon en methylnaltrexon) geven een dosisafhankelijke verminderingvan de obstipatie. Het voordeel van methylnaltrexon is dat het als opioïd antagonist niet de bloed-hersenbarrière passeert en alleen in de periferie (o.a. darmen) werkzaam is. Een vermindering van hetpijnstillende effect of het optreden van ontwenningsverschijnselen werden niet waargenomen (Yuan1999 574 en 2000 575 ). Het middel is echter niet verkrijgbaar in Nederland. In een recente retrospectievestudie was het gebruik van macrogol/elektrolyten effectief bij chronische obstipatie bij patiënten met kanker(Wirz 2005 555 ).Een systematische review laat zien dat obstipatie minder vaak optreedt bij gebruik van fentanyl dan bijgebruik van morfine (Clark 2004 92 ). Opioïdrotatie van morfine naar methadon bij 4 patiënten gaf een lagereincidentie van obstipatie (Daeninck 1999 113 ).Er zijn geen aanwijzingen dat verandering van toedieningsroute leidt tot minder obstipatie (Cherny2001 88 ).SedatieWetenschappelijke onderbouwingDe prevalentie van sedatie (sufheid) ten gevolge van opioïden ligt tussen de 14 en 29% (Kalso 2004 265 ,Moore 2005 353 ). Sufheid komt regelmatig voor bij het starten van opioïden of bij forse verhoging van dedosis. Na enkele dagen is deze sufheid meestal weer verdwenen. Onderliggende oorzaken als dementieen hersenmetastasen kunnen de sufheid versterken. Andere sederende medicatie zoals antihistaminica,antidepressiva en benzodiazepines versterkt het sedatieve effect van opioïden.Als symptomatische behandeling wordt in 1 studie dextro amfetamine als positief beoordeeld (Forrest1977 590 ). In 5 studies uit de groep van Bruera wordt de toepassing van methylfenidaat significant positiefbeoordeeld (Bruera 1992 60 , Cherney 2001 88 ). Wel wordt benadrukt dat er rekening gehouden moet wordenmet de centrale bijwerkingen van methylfenidaat (hallucinaties, psychose etc.). In 1 crossover studiewerden deze bevindingen bevestigd (Wilwerding 1995 553 ). Modafinil wordt als veelbelovend omschreven,maar is tot dusver alleen als beschrijvende studie verschenen (Reissig 2005 406 , Webster 2003 538 ).In 5 beschrijvende studies gaf opioïdrotatie van morfine naar methadon een vermindering van de ernst ende prevalentie van sufheid (Cherney 2001 88 ). Bij 2 gerandomiseerde studies van 131 resp. 180 patiëntenmet kanker werd morfine SR vergeleken met transdermaal fentanyl (Clark 2004 92 ). Er was geen verschil ineffectiviteit. In de met fentanyl behandelde groep kwam minder sufheid voor.In 1 studie werd bij verandering naar de subcutane route minder sufheid gevonden (Drexel 1989 147 ).Echter, verandering van orale naar de epidurale route gaf geen significante verschil in sufheid en reactietijd (Sjogren 1989 454 ).Cognitieve veranderingen, hallucinaties en delierWetenschappelijke onderbouwingOpioïden kunnen met name bij de oudere en/of terminale patiënt een delier geven (zie ook specialepatiëntengroepen). Nierfunctiestoornissen kunnen hierbij een rol spelen. Een veel voorkomende valkuil isdat de ontstane onrust als pijn wordt beoordeeld en dat de dosis van het opioïd verder wordt opgehoogd.In deze situaties dient een blaasretentie en/of obstipatie ook altijd te worden uitgesloten.De prevalentie van delier en hallucinaties bij opioïdgebruik is onbekend. Milde cognitieve veranderingen enhallucinaties komen regelmatig voor wanneer er gestart wordt met opioïden of als de dosis wordt verhoogd.Co-morbiditeit zoals dehydratie, nierinsufficiëntie, encephalopathie, infectie en het gebruik van02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 46

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)psycho-actieve medicatie dragen bij aan het ontstaan van een delier (Lawlor 2000 296 ).Een delier is in principe omkeerbaar. Primair dient daarom de onderliggende oorzaak te worden behandeld(Verhagen 2006 521 ).Er zijn geen specifieke studies verricht naar de behandeling van delier ten gevolge van opioïden. Bij desymptomatische behandeling van een acuut delier wordt een niet-medicamenteuze benadering toegepast,al dan niet in combinatie met medicamenteuze behandeling (Richtlijn Delirium 2005 80 ). Bij deniet-medicamenteuze behandeling wordt aandacht besteed aan communicatie- en verzorgingsaspecten,zoals het bieden van herkenningspunten, het creëren van een rustige en vertrouwde omgeving, optimaleverlichting, gebruik van bril en gehoorapparaat, begrip tonen voor angst, niet meegaan in waanideeën,voldoende inname van vocht, adequate voeding en bescherming van de patiënt (Verhagen 2006 521 ).Met betrekking tot de medicamenteuze behandeling is haloperidol het middel van eerste keuze (RichtlijnDelirium 2005 80 ).isperidon en olanzapine kunnen als alternatief worden toegepast. De toepassing van deze medicamentenbij patiënten met pijn bij kanker is anekdotisch (Centeno 2004 81 , De Stoutz 1995 133 , Vella-Brincat 2004 516 ).Benzodiazepines worden ook bij ernstige agitatie ondanks behandeling met haloperidol aanbevolen.Opioïdrotatie van morfine naar oxycodon, methadon, fentanyl en hydromorfon is beschreven in 5retrospectieve studies (Cherney 2001 88 ). De rotatie gaf verbetering van de symptomen. Een recente openlabel studie door een Japanse groep bevestigde dat rotatie van oraal toegediend morfine naartransdermaal en parenteraal toegediend fentanyl het delier doet verdwijnen (Morita 2005 355 ) Na 7 dagenhadden 18 van de 21 patiënten een succesvolle behandeling ondergaan. Rotatie van subcutane morfinenaar subcutane oxycodon gaf vermindering van het delier bij 8 van de 13 patiënten (Maddocks 1996 315 ).JeukWetenschappelijke onderbouwingDe prevalentie van jeuk als gevolg van opioïden ligt tussen 13 en 15% (Kalso 2004 265 , Moore 2005 353 ).Jeuk treedt vooral op bij spinale (epidurale of intrathecale) toediening. Bij jeuk als gevolg van perioperatiefspinaal toegediende opioïden werd een significante vermindering van jeuk gevonden bij ondansetron(Acalovschi 1996 4 , Borgeat 1999 50 , Charulxananan 2000 85 , Dimitriou 1999 144 , Kyriakides 1999 292 ), naloxonen methylnaltrexon (Fjellner 1984 179 , Kjellberg 2001 275 ). Opioïdrotatie van morfine naar fentanyl leverde in2 studies tegenstrijdige uitkomsten op (Hermens 1985 238 , Warner 1991 535 ). In één case-report was rotatievan morfine naar hydromorfon effectief (Katcher 1999 268 ). Over verandering van toedieningsweg bestaatgeen data.XerostomieWetenschappelijke onderbouwingXerostomie is het gevoel van een droge mond, meestal veroorzaakt door een afname van despeekselproductie. De prevalentie bij gebruik van opioïden ligt tussen de 13 en 25% (Kalso 2004 265 , Moore2005 353 ). Ook andere medicamenten kunnen dit geven:chemotherapeutica, anticholinergica, antihistaminica, anti-emetica, anxiolytica en antidepressiva. Het komtals symptoom veelvuldig voor na chirurgie en bestraling in het hoofd-hals gebied. Xerostomie kan eenbezwaar zijn bij het gebruik van OTFC bij doorbraakpijn (Davies 2005 116 ).De symptomatische aanpak van xerostomie (ongeacht de oorzaak) met water, voeding, kauwgom,organische zuren, kunstspeeksel en lippenbalsem is gebaseerd op meningen van experts en beschrijvendestudies (De Nijs 2006 127 ).Bij een ernstige vorm van droge mond wordt een parasympaticomimeticum aanbevolen. Pilocarpine gaf ineen placebo gecontroleerde studie van 65 patiënten een bewezen herstel van speekselvloed nadat eendroge mond was ontstaan door inname van tramadol (Gotrick 2004 207 ). Pilocarpine is alleen zinvol indiener een restfunctie van de speekselklieren aanwezig is.UrineretentieWetenschappelijke onderbouwingUrineretentie als gevolg van opioïden komt niet vaak voor en is meestal na enkele dagen spontaanverdwenen. Het ontstaat als gevolg van een verhoogde sfincterspasme en een verlaagde tonus van de m.detrusor. In de literatuur wordt voornamelijk gerapporteerd over urineretentie na toediening van intrathecaleof epidurale opioïden, al dan niet in combinatie met een lokaal anestheticum. Andere oorzaken vanurineretentie zijn anticholinergische medicamenten, obstipatie en obstructie van de blaashals door tumor ofprostaat.Over de symptomatische aanpak zijn geen vergelijkende studies verschenen. De werkgroep is van meningdat bij persisterende urineretentie het stoppen van eventuele anticholinergische medicijnen zinvol kan zijn.Ook opioïdrotatie kan worden overwogen. De parasympathicomimetica (carbachol en distigmine) zijn02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 47

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)geregistreerd voor blaasatonie en moeten worden gereserveerd voor hardnekkige situaties.MyoclonieënWetenschappelijke onderbouwingMyoclonieën zijn plotselinge onwillekeurige spiercontracties gerelateerd aan hoge doses opioïdgebruik.Over de prevalentie is niets bekend. Er bestaan geen prospectieve studies. In case reports wordt eengunstig effect beschreven van verlaging van de morfine dosering en het toedienen van clonazepam,midazolam, diazepam en dantroleen (Cherney 2001 88 , Harris 2006 232 , McNicol 2003 326 ). Ook het gebruikvan baclofen en valproïnezuur lijkt effect te hebben.In 5 retrospectieve studies wordt een positieve reactie na opioïdrotatie beschreven (Cherney 2001 88 ,Hagen 1997 219 ). Een invloed van een verhoogde verhouding morfine-3-glucorinide enmorfine-6-glucorinide werd gesuggereerd (Sjögren 1998 455 ). Over verandering van de toedieningsroutebestaat geen data.Opioïden en het effect op de rijvaardigheidInleidingSterk werkende opioïden zijn een geaccepteerde vorm van behandeling bij langdurige pijn bij patiënten metkanker en andere chronische pijnen. Veel patiënten zijn in redelijke gezondheid en in staat om een auto tebesturen.In Nederland staat in de wet dat personen die behandeld worden met opioïden niet in staat zijn eenmotorrijtuig te besturen (Meijler 2000 332 ). In de ons omringende landen ligt het advies om te blijvenautorijden bij de arts en de patiënt. Een stabiele dosis van minstens 14 dagen wordt over het algemeenaangenomen als veilig. Indien opioïden gecombineerd worden met extra sedativa of alcohol geeft dit eensnelle achteruitgang van de vaardigheden. Goede onderlinge afspraken tussen de voorschrijvende arts ende patiënt strekken tot aanbeveling (Breivik 2006 56 , Kress 2005 285 ).Wetenschappelijke onderbouwingIn 2003 verscheen een systematische review naar de psychomotorische vaardigheden die gerelateerd zijnaan de rijvaardigheid (Fishbain 2003 177 ). Er werden 48 artikelen relevant bevonden die zowel oncologischeals niet-oncologische patiënten geïncludeerd hadden. De psychomotorische vaardigheden van patiënten,die opioïden gebruikten bleken niet verschillend te zijn van die van controle-groepen, ook niet na directeinname van het opioïd. Er was geen hogere incidentie van auto-ongevallen bij patiënten, die opioïdengebruikten. Testen naar rijvaardigheid met behulp van een computersimulatie lieten geen verschil ingroepen zien. Twee recente Duitse onderzoeken naar het gebruik van oxycodon (30 patiënten, Gaertner2006 187 ) en fentanyl (21 patiënten, Sabatowski 2003 431 ) bevestigen dit.Conclusies:Misselijkheid en brakenEr zijn aanwijzingen dat cyclizine, scopolamine, ondansetron, prochlorperazine en droperidol effectief zijnbij misselijkheid en braken als gevolg van opioïden.Niveau 3: C McNicol 2003 326Er zijn aanwijzingen dat opioïdrotatie vermindering van misselijkheid en braken geeft.Niveau 3: C Cherney 2001 88 , De Stoutz 1995 132Er zijn aanwijzingen dat toediening van morfine via de subcutane route vermindering van misselijkheid enbraken geeft.Niveau 3: C Drexel 1989 147 , McDonald 1991 325ObstipatieEr zijn aanwijzingen dat macrogol/elektrolyten, lactulose, senna en naloxon effectief zijn bij de behandelingvan obstipatie ten gevolge van opioïden.Niveau 3: C Cherney 2001 88 , McNicol 2003 326 , Wirz 2005 555Het is aangetoond dat transdermaal toegediend fentanyl minder obstipatie geeft dan morfine.Niveau 1: A1 Clark 2004 92SedatieEr zijn aanwijzingen dat behandeling met methylfenidaat leidt tot vermindering van sufheid ten gevolge vanopioïden.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 48

Niveau 3: C Bruera 1992 60 , Cherney 2001 88 , Wilwerding 1995 553Er zijn aanwijzingen dat behandeling met modafinil leidt tot vermindering van sufheid door opioïden.Niveau 3: C Reissig 2005 406 , Webster 2003 538Het is aangetoond dat transdermaal toegediend fentanyl minder sufheid geeft dan oraal toegediendmorfine.Niveau 1: A1 Clark 2004 92Er zijn aanwijzingen dat opioïdrotatie van morfine naar methadon minder sufheid geeft.Niveau 3: C Cherney 2001 88Er zijn aanwijzingen dat verandering van toedieningsweg van morfine van oraal naar subcutaan mindersufheid geeft.Niveau 3: C Drexel 1989 147Cognitieve veranderingen, hallucinaties en delierDe werkgroep is van mening dat een niet-medicamenteuze benadering effectief is bij de behandeling vaneen delier ten gevolge van opioïden.Niveau 4: D werkgroepDe werkgroep is van mening dat haloperidol effectief is bij de behandeling van een delier ten gevolge vanopioïden.Niveau 4: D werkgroepEr zijn aanwijzingen dat opioïdrotatie bij een delier vermindering van de symptomen geeft.Niveau 3: C Cherney 2001 88 , Maddocks 1996 315 , Morita 2005 355JeukHet is aangetoond dat bij postoperatieve patiënten met jeuk ten gevolge van spinaal toegediende opioïdenondansetron leidt tot vermindering van de jeuk.Niveau 1: A2 Acalovschi 1996 4 , Borgeat 1999 51 , Charuluxananan 2000 85 , Dimitriou 1999 144 , Gurkan2002 217 , Kyriakides 1999 292Het is aangetoond dat naloxon vermindering van de jeuk geeft bij postoperatieve patiënten met jeuk tengevolge van opioïden.Niveau 1: A2 Fjellner 1984 179 , Kjellberg 2001 275XerostomieDe werkgroep is van mening dat de symptomatische aanpak van een droge mond met o.a. water, voedselen kauwgum zinvol kan zijn.Niveau 4: D werkgroepEr zijn aanwijzingen dat pilocarpine een herstel geeft van speekselvloed bij verschijnselen van een drogemond na inname van tramadol.Niveau 3: B Gotrick 2004 207UrineretentieDe werkgroep is van mening dat urineretentie door gebruik van opioïden bij patiënten met pijn bij kankerover het algemeen binnen enkele dagen verdwijnt. Bij aanhoudende urineretentie kunnen het stoppen vananticholinergische medicatie, opioïd rotatie en symptomatische behandeling met parasympathicomimeticaeffectief zijn.Niveau 4: D WerkgroepMyoclonieënDeskundigen zijn van mening dat bij behandeling van myoclonieën clonazepam, diazepam, midazolam,dantroleen, baclofen en valproïnezuur werkzaam zijn bij patiënten met pijn bij kanker.Niveau 4: D Cherney 2001 87 , Harris 2006 232 , McNicol 2003 326Er zijn aanwijzingen dat opioïdrotatie bij myoclonieën bij patiënten met pijn bij kanker effectief kan zijn.Niveau 3: C Cherney 2001 88 , Hagen 1997 219 , Sjögren 1998 455Opioïden en het effect op de rijvaardigheidRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 49

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Het is aangetoond dat de rijvaardigheid niet beïnvloed wordt door het gebruik van langdurige stabieledoses van opioïden.Niveau 1: A1 Fishbain 2003 177 , A2 Gaertner 2006 187 , C Sabatowski 2003 431Overwegingen:Misselijkheid en brakenDe beschikbare literatuur geeft geen uitsluitsel. Op grond van de beschikbare literatuur zijn er geenovertuigende aanbevelingen te geven over het beste anti-emeticum bij opioïdgebruik. Mede op grond vanhet werkingsmechanisme van de verschillende anti-emetica en het feit dat opioïden misselijkheid gevendoor remming van de maagontlediging en/of stimulatie van de chemoreceptor trigger zone lijkenmetoclopramide en domperidon (beiden zowel een prokineticum als een dopamine-antagonist) optheoretische gronden de middelen van eerste keuze. Haloperidol (uitsluitend een dopamine-antagonist) iseen alternatief. Een combinatie van metoclopramide en haloperidol is op grond van een gelijkwerkingsmechanisme niet rationeel en geeft een verhoogd risico op extrapyramidale bijwerkingen.Ondansetron (een serotonine-antagonist) is ook een alternatief, maar de vaak optredende obstipatie doorgebruik van dit middel is een belangrijk bezwaar.ObstipatieDe beschikbare literatuur over obstipatie ten gevolge van opioïden is beperkt en niet eensluidend.Meerdere laxantia zijn getest en zijn over het algemeen effectief. Mede op grond van ervaringen in depraktijk lijkt een osmotisch laxans (macrogol/elektrolyten, magnesium(hydr)oxide) of lactulose) de voorkeurte hebben, zonodig gecombineerd met een contactlaxans (senna of bisacodyl) (De Graeff 2006-2).Opioïdantagonisten lijkt op grond van het werkingsmechanisme een goede keus, maar er bestaat hierovernog te weinig ervaring en literatuur. Op dit moment vindt wetenschappelijk onderzoek plaats naarcombinatie preparaten van opioïden en opioïdantagonisten.JeukHoewel het effect van ondansetron hoofdzakelijk is aangetoond bij jeuk ten gevolge van postoperatievespinale toediening van morfine, lijkt het redelijk om ondansetron ook te geven bij jeuk in andere situatieswaarin morfine spinaal wordt toegediend, of bij jeuk bij orale toediening van morfine of andere opioiden.Naloxon heeft niet de voorkeur vanwege de centrale werking en kans op antagonering van het analgetischeffect c.q. het optreden van ontwenningsverschijnselen.Opioïden en het effect op de rijvaardigheidGelet op de literatuur, de klinische praktijk en het beleid in andere landen is de werkgroep van mening dathet rijverbod voor patiënten die opioïden gebruiken ongefundeerd is. Bij de huidige regelgeving hebbenartsen die opioïden voorschrijven echter wel de verplichting om patiënten hierover te informeren.Adjuvante analgeticaLiteratuurbespreking:InleidingAdjuvante analgetica zijn gedefinieerd als geneesmiddelen met een primaire indicatie anders dan pijn,maar met pijnstillende eigenschappen onder bepaalde omstandigheden (Lussier 2004 313 , McDonald2006 323 ).De groep adjuvante analgetica bestaat uit diverse geneesmiddelen uit verscheidenefarmacotherapeutische groepen (Lussier 2004 313 ). Bij de behandeling van pijn bij patiënten met kankerkunnen ze als monotherapie gegeven worden of als toevoeging aan een opioïd. Adjuvante analgeticakunnen worden toegevoegd om de pijnverlichting door het opioïd te versterken, bij onvoldoende responsop het opioïd, of om dosisvermindering van het opioïd mogelijk te maken om de bijwerkingen teverminderen.In dit gedeelte wordt achtereenvolgens ingegaan op het gebruik van adjuvante analgetica bij debehandeling van neuropathische pijn (antidepressiva, anti-epileptica, lokale anesthetica,N-methyl-D-aspartaat(NMDA)-receptor antagonisten, corticosteroïden) en bij diverse anderepijnsyndromen (antidepressiva, antipsychotica, corticosteroïden, spierrelaxantia).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 50

Behandeling neuropatische pijnRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Aanbevelingen:Gabapentine of pregabaline en tricyclische antidepressiva zijn de middelen van keuze bij de behandelingvan neuropathische pijn bij patiënten met kanker.Bij patiënten met cardiale aandoeningen, neiging tot urineretentie, nauw kamerhoek glaucoom encognitieve stoornissen of een hoog risico hierop kunnen beter geen tricyclische antidepressiva wordenvoorgeschreven.Behandeling met opioïden moet worden overwogen voor de behandeling van pijn bij patiënten met kankermet zowel een nociceptieve als een neuropathische component (als eerste keuze) of bij onvoldoendereactie op gabapentine of pregabaline en/of tricyclische antidepressiva.Andere antidepressiva en anti-epileptica dienen alleen te worden voorgeschreven aan patiënten met pijn bijkanker door of in overleg met artsen die ervaring hebben met de behandeling van neuropathische pijn.Capsaïcine en lidocaïne/prilocaïne crème kunnen worden overwogen voor lokale behandeling vanneuropathische pijn bij patiënten met kanker.Toepassing van andere middelen (met name esketamine) dient bij pijn bij patiënten met kanker alleenplaats te vinden bij onvoldoende effect van bovengenoemde middelen en door artsen die ervaring hebbenmet de behandeling van neuropathische pijn.Literatuurbespreking:InleidingDe belangrijkste geneesmiddelen(groepen) die bij neuropathische pijn bij patiënten met kanker wordengebruikt zijn opioïden, antidepressiva en anti-epileptica. Daarnaast wordt onder meer gebruik gemaakt vanlokale anesthetica, N-methyl-D-aspartaat antagonisten (Anon 2006 17 , Davis 2005 117 , Lussier 2004 313 ,McDonald 2006 323 ).Voor een deel van deze geneesmiddelen, zoals anti-epileptica, locaal anesthetica, enN-methyl-D-aspartaat antagonisten, is neuropathische pijn de primaire indicatie (Anon 2006 17 , Lussier2004 313 , McDonald 2006 323 ). Voor anderen echter, zoals antidepressiva, corticosteroïden, enantipsychotica, gelden naast neuropathische pijn meerdere indicaties. De antidepressiva en deanti-epileptica worden beschouwd als eerste keus middelen bij neuropathische pijn bij patiënten metkanker (McDonald 2006 323 ).Op basis van een systematische literatuursearch werden 4 review artikelen geselecteerd (Anon 2006 17 ,Davis 2005 117 , Lussier 2004 313 , McDonald 2006 323 ) alsmede een aantal Cochrane reviews en anderesystematische reviews (Bell 2003 38 , Challapalli 2005 82 , Eisenberg 2006-1 155 , Eisenberg 2006-2 156 ,Finnerup 2005 176 , McQuay 1996 588 , Wiffen 2005-1 546 , Wiffen 2005-2 547 , Wiffen 2005-3 548 ) waaraan eenaantal afzonderlijke werden toegevoegd (Bruera 1992 59 , Caraceni 1999 75 , Caraceni 2004 74 , Devulder2001 142 , Dworkin 2003 148 , Elleman 1989 157 , Fassoulaki 2000 169 , Lossignol 2005 588 , Rosenstock 2004 423 ,Ross 2005 424 , Sabatowski 2004 430 ).Uit de beschikbare publicaties blijkt dat weinig vergelijkend onderzoek is uitgevoerd naar toepassing vanadjuvante analgetica bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker. De meesteonderzoeken zijn gericht op niet-oncologische neuropathische pijn (vooral diabetische neuropathie enpostherpetische neuralgie, voorts trigeminusneuralgie, HIV-geassocieerde neuropathie, diverse vormenvan polyneuropathie, pijn na CVA) (Davis 2005 117 , Finnerup 2005 176 , McDonald 2006 323 ). De keuze endosering van de bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker gebruikte middelen isderhalve grotendeels gebaseerd op literatuurgegevens over toepassing bij niet-oncologische pijn.Wetenschappelijke onderbouwingOpioïdenOpioïden vallen niet onder de adjuvante analgetica. Voor het gebruik van opioïden bij behandeling vanneuropathische pijn bij patiënten wordt verwezen naar opioïden bij neuropatische pijn. Het is aangetoonddat zowel zwak werkende als sterk werkende opioïden effectief zijn bij de behandeling vanniet-oncologische neuropathische pijn (Eisenberg 2006-1 155 , Eisenberg 2006-2 156 ). Het effect opneuropathische pijn bij patiënten met kanker is nauwelijks systematisch onderzocht. Er is echter geen02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 51

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)reden om te veronderstellen dat opioïden hierbij minder werkzaam zouden zijn.Teneinde een volledig overzicht te geven van de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten metkanker wordt de conclusie hier herhaald en wordt een aanbeveling over het gebruik ervan verder in dit stukook opgenomen.AntidepressivaDe tricyclische antidepressiva zijn uitgebreid onderzocht bij diverse vormen van niet-oncologischeneuropathische pijn (Finnerup 2005 176 , McDonald 2006 323 , Saarto 2005 429 ).In een Cochrane review werden 25 placebo-gecontroleerde studies met diverse tricylcische antidepressiva(amitriptyline, imipramine, doxepine, clomipramine, nortriptyline en desipramine) bij diverse vormen vanniet-oncologische neuropathie opgenomen (Saarto 2005 429 ). Het overgrote deel van deze studies lietmeerwaarde van tricyclische antidepressiva ten opzichte van placebo zien. Negen studies vergelekenverschillende tricyclische antidepressiva onderling; hierbij werden geen verschillen in effectiviteitgeconstateerd. Twaalf studies vergeleken tricyclische antidepressiva met andere bij de behandeling vanneuropathische pijn gebruikte middelen (o.a. tramadol, gabapentine en carbamazepine); ook hierbij werdengeen verschillen in effectiviteit gevonden.De toepassing van de tricyclische antidepressiva wordt (vooral bij ouderen) beperkt door de bijwerkingen(sufheid, droge mond, visusstoornissen, glaucoom, hartritmestoornissen, urineretentie en obstipatie).Twintig procent van de in bovengenoemde studies opgenomen patiënten vielen uit vanwege debijwerkingen.De bewijsvoering voor een analgetische effect van andere antidepressiva is aanzienlijk minder dan voor detricyclische antidepressiva (Finnerup 2005 176 , Saarto 2006 429 ). In de Cochrane review werden vierplacebo-gecontroleerde studies met SSRI's (Selectieve Serotonine Heropname Remmers) opgenomen(Saarto 2006 429 ). In al deze studies was het SSRI effectiever dan placebo. Andere antidepressiva zijn teweinig onderzocht om conclusies te trekken over hun effectiviteit.Het gebruik van antidepressiva bij patiënten met (nociceptieve en/of neuropathische) pijn en depressiewordt besproken onder ‘Andere toepassingen van adjuvante analgetica'.Er is niet of nauwelijks systematisch onderzoek verricht met tricyclische en andere antidepressiva bijneuropathische pijn bij patiënten met kanker.De werkgroep ziet echter geen reden waarom antidepressiva minder effectief zouden zijn bijneuropathische pijn bij patiënten met kanker dan bij niet-oncologische neuropathische pijn. Mede gelet opde grote klinische ervaring met tricyclische antidepressiva is de werkgroep van mening dat deze middelenals effectief kunnen worden beschouwd bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten metkanker.Anti-epilepticaEr is effectiviteit aangetoond van gabapentine bij neuropathische pijn bij patiënten met kanker (Caraceni2004 74 , Caraceni 1999 75 , Devulder 2001 142 , Ross 2005 424 ). In de dagelijkse praktijk wordt, mede vanwegede beperkte bijwerkingen, gabapentine inmiddels uitgebreid gebruikt voor behandeling van neuropathischepijn bij patiënten met kanker.Pregabaline heeft hetzelfde werkingsmechanisme als gabapentine (McDonald 2006 323 ). Hiervan is deeffectiviteit aangetoond bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie (Dworkin 2003 148 , Lesser2004 300 , Rosenstock 2004 423 , Sabatowski 2004 430 ). Er zijn geen data over de effectiviteit van pregabalinebij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker. Er is geen vergelijkend onderzoektussen gabapentine en pregabaline gepubliceerd. De werkgroep ziet echter geen reden te veronderstellendat er een verschil zou zijn in effectiviteit tussen deze beide middelen.Evenmin is er vergelijkend onderzoek tussen tricyclische antidepressiva en gabapentine of pregabalinegepubliceerd. Er zijn ook geen gegevens over het effect van het combineren van tricyclischeantidepressiva en anti-epileptica.In enkele gerandomiseerde onderzoeken is aangetoond dat lamotrigine niet-oncologische neuropathischepijn kan verlichten (Finnerup 2002 176 ) Het is aangetoond dat de oudere anti-epileptica (met namecarbamazepine en fenytoïne) effectief zijn bij de behandeling van niet-oncologische neuropathische pijn(Wiffen 2005-1 546 , Wiffen 2005-3 548 ). Er zijn nauwelijks gegevens over de effectiviteit bij patiënten metkanker, maar de werkgroep ziet geen reden om te veronderstellen dat deze middelen minder effectiefzouden zijn bij neuropathische pijn bij patiënten met kanker dan bij niet-oncologische neuropathische pijn.Bij gebruik van deze middelen is er regelmatig sprake van bijwerkingen en interacties met anderegeneesmiddelen.Lokale anestheticaIntraveneus (lidocaine) toegediende lokale anesthetica zijn effectief bij de behandeling van02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 52

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)niet-oncologische neuropathische pijn (Challapalli 2005 82 ). Deze middelen kunnen echter gepaard gaanmet ernstige bijwerkingen. Twee placebo-gecontroleerde studies met lidocaïne bij neuropathische pijn bijpatiënten met kanker lieten echter geen resultaat zien (Bruera 1992 59 , Elleman 1989 157 ).Voor de lokale, cutane analgesie zijn een eutectisch mengsel van prilocaïne en lidocaïne beschikbaar, eneen crème met capsaïcine.Lidocaïne/prilocaïne crème veroorzaakt lokale anesthesie en wordt gebruikt voor pijnpreventie bij hetprikken door de huid met een naald. Er zijn nauwelijks data over de effectiviteit ervan. Een studie liet eeneffect zien op postoperatieve neuropathische pijn na mastectomie (Fassoulaki 2000 169 ). Toepassing opgrotere huidoppervlakken voor behandeling van neuropathische pijn is onpraktisch en duur en verhoogt dekans op bijwerkingen (met name hartritmestoornissen) als gevolg van resorptie.Capsaïcine crème veroorzaakt een verminderde pijnperceptie door depletie van substance P vanuit deuiteinden van de afferente C-zenuwvezels. Het is aannemelijk dat capsaïcine crème effectief is bijniet-oncologische neuropathische pijn (Finnerup 2005 176 ). Een studie bij kankerpatiënten liet effect zien bijpostoperatieve neuropathische pijn (Ellison 1997 587 ). De crème is verkrijgbaar in 2 sterktes (0,025% en0,075%); de hoogste sterkte lijkt de voorkeur te hebben.NMDA-antagonistenInteracties met de NMDA-receptor in het centraal zenuwstelsel liggen mogelijk ten grondslag aanchronische pijn en de ontwikkeling van tolerantie voor opioïden. Het inzetten van antagonisten voor dezereceptor is een nieuwe benadering voor de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker.Op dit moment zijn de volgende NMDA-antagonisten beschikbaar: het antitussivum dextromethorfan, hetanestheticum ketamine, riluzol, het antivirale middel amantadine en memantine, dat wordt toegepast bij deziekte van Alzheimer. Methadon wordt ook beschouwd als een NMDA-antagonist (zie Methadon). Demeeste middelen zijn niet effectief bij de behandeling van niet-oncologische neuropathische pijn (Finnerup2005 176 ).Ongecontroleerde studies laten effect zien van behandeling van ketamine bij de behandeling van (meestaluitgebreid voorbehandelde) neuropathische pijn bij patiënten met kanker. Vergelijkend onderzoek laat geeneenduidige conclusie toe (Bell 2003 38 ).Hoewel het onderzoek is verricht met ketamine (een racemisch mengsel van d- en l-ketamine) istegenwoordig alleen l-ketamine (esketamine) beschikbaar.CorticosteroïdenCorticosteroïden leiden tot een significante vermindering van rugpijn bij patiënten met een (dreigende)dwarslaesie ten gevolge van compressie van het ruggenmerg door epidurale uitbreiding vanwervelmetastasen (Greenberg 1980 210 , Vecht 1989 514 ). Het is echter aannemelijk dat het hier voornamelijkof uitsluitend om nociceptieve pijn of de nociceptieve component ervan gaat.Corticosteroïden worden in de praktijk soms ook gebruikt in andere situaties waarbij er sprake is vancompressie van zenuwen of zenuwbanen door tumor. Hierover zijn echter geen onderzoeksgegevensbeschikbaar.Conclusies:OpioïdenDe werkgroep is van mening dat opioïden effectief zijn bij de behandeling van neuropathische pijn bijpatiënten met kanker. Er kan geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifiek opioïd.Niveau 4: D werkgroepAntidepressivaDe werkgroep is van mening dat tricyclische antidepressiva effectief zijn bij de behandeling vanneuropathische pijn bij patiënten met kanker.Niveau 4: D werkgroepAnti-epilepticaHet is aannemelijk dat gabapentine effectief is bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten metkanker.Niveau 2: A2 Caraceni 2004 74 , C Caraceni 1999 75 , Devulder 2001 142 , Ross 2005 424De werkgroep is van mening dat pregabaline effectief is bij de behandeling van neuropathische pijn bijpatiënten met kanker.Niveau 4: D werkgroep02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 53

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)De werkgroep is van mening dat andere anti-epileptica, zoals carbamazepine en fenytoïne, effectief zijn bijde behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker.Niveau 4: D werkgroepLokale anestheticaHet is aangetoond dat intraveneus toegediend lidocaïne niet effectief is bij de behandeling vanneuropathische pijn bij patiënten met kanker.Niveau 1: A2 Bruera 1992 59 , Elleman 1989 157Het is aannemelijk dat lokale toediening van lidocaïne/prilocaïne effectief is bij het post-mastectomiesyndroom.Niveau 2: A2 Fassoulaki 2000 169Het is aannemelijk dat capsaïcine crème effectief is bij postoperatieve neuropathische pijn bij patiënten metkanker.Niveau 2: A2 Ellison 1997 587NMDA-antagonistenEr zijn aanwijzingen dat oraal of intraveneus toegediend ketamine (in combinatie met opioïden) effectief isbij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker.Niveau 3: C Bell 2003 38CorticosteroïdenOver de effectiviteit van corticosteroïden bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten metkanker kan geen uitspraak worden gedaan.Overwegingen:Gelet op de literatuur en klinische ervaring zijn gabapentine of pregabaline en tricyclische antidepressivade middelen van keuze bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker. Gezien hetontbreken van vergelijkende studies kan geen onderbouwde voorkeur voor een van deze middelen wordenuitgesproken. In de klinische praktijk wordt vaak de voorkeur gegeven aan gabapentine of pregabalinegezien vanwege de beperkte kans op bijwerkingen en interacties met andere geneesmiddelen.Er kan geen uitspraak worden gedaan over toepassing van de combinatie van een tricyclischantidepressivum en gabapentine of pregabaline.De startdosis voor gabapentine is 1dd 100-300 mg. De dosering kan per dag met 100-300 mg wordenopgehoogd tot 3dd 300-600 mg. De maximale dagdosis is 3dd 1200 mg.De startdosis van pregabaline is 2dd 75 mg. Zo nodig kan per 2 dagen opgehoogd worden met 150mg/dag tot maximaal 2dd 300 mg.De werkgroep heeft op grond van de voor gabapentine aangetoonde effectiviteit bij patiënten met kankeren neuropathische pijn en op grond van het bijwerkingenprofiel een voorkeur voor gabapentine ofpregabaline boven de ‘klassieke' anti-epileptica zoals carbamazepine en fenytoïne.De startdosis van tricyclische antidepressiva is 10-25 mg a.n.. De dosering kan per week met 25 mgworden opgehoogd tot 50-150 mg a.n.. Bij de dosistitratie van een tricyclisch antidepressivum kan hetbepalen van bloedconcentraties waardevol zijn om de veiligheid van dosisverhoging vast te stellen of deoptimale concentratie te identificeren voor een gewenst effect.Indien gekozen wordt voor tricyclische antidepressiva, kunnen de sederende middelen (bijv. amitriptyline)het beste worden voorgeschreven bij slapeloosheid en de activerende middelen (bijv. nortriptyline) bijsufheid.Het gebruik van opioïden moet ook worden overwogen bij de behandeling van neuropathische pijn. Indiener sprake is van pijn met zowel een nociceptieve als een neuropathische component zijn opioïden debehandeling van eerste keuze. Daaraan kunnen in tweede instantie (bij onvoldoende effect) gabapentine ofpregabaline of tricyclische antidepressiva worden toegevoegd. Voorts moeten opioïden worden overwogenbij neuropathische pijn, indien er onvoldoende reactie is op behandeling met gabapentine of pregabalineen/of tricyclische antidepressiva. Er kan op basis van verricht onderzoek geen duidelijke voorkeur voor eenopioïd worden uitgesproken.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 54

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)In de (zelden voorkomende) situatie van gelokaliseerde neuropathische pijn kan lokale behandeling metcapsaïcine of lidocaïne/ prilocaïne crème worden overwogen.Gezien de complexiteit van neuropathische pijn, is de werkgroep van mening dat bij onvoldoende reactieop de bovengenoemde middelen (tricyclische antidepressiva, gabapentine of pregabaline en/of opioïden)er overleg dient plaats te vinden met specialisten op dit gebied.De waarde van andere middelen (ketamine) is onzeker. Deze middelen kunnen niet voor algemeen gebruikworden aanbevolen.Andere toepassingenAanbevelingen:AntidepressivaAntidepressiva moeten worden overwogen bij depressie bij patiënten met (nociceptieve of neuropathische)pijn bij kanker, niet alleen ter verbetering van de stemming, maar ook ter verlichting van de pijn.Anxiolytica en antipsychoticaAnxiolytica en antipsychotica moeten worden overwogen bij angst en spanning bij patiënten met pijn bijkanker, niet alleen ter verbetering van de angst, maar ook ter verlichting van de pijn.SlaapmiddelenSlaapmiddelen moeten worden overwogen bij slaapstoornissen bij patiënten met pijn bij kanker, niet alleenter verbetering van de slaap, maar ook ter verlichting van de pijn.CorticosteroïdenCorticosteroïden kunnen worden ingezet ter behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Vaak wordthierbij ook verlichting van andere symptomen (anorexie, misselijkheid, vermoeidheid, neurologische uitval,algemene malaise) nagestreefd.SpierrelaxantiaSpierrelaxantia kunnen worden overwogen ter behandeling van spierpijn of spierkrampen bij patiënten metpijn bij kanker.Literatuurbespreking:Wetenschappelijke onderbouwingAntidepressivaBij patiënten met kanker bestaat een relatie tussen depressie en pijn (Chen 2004 87 , Glover 1994 202 ,Spiegel 1994 465 , Zaza 2002 576 ). Hierbij kan zowel de aanwezigheid van depressie de pijnbeleving als deaanwezigheid van pijn de stemming in negatieve zin beïnvloeden. Vanuit deze gedachte wordt behandelingvan depressie vaak aanbevolen, niet alleen ter verbetering van de stemming, maar ook ter verlichting vande pijn(beleving), onafhankelijk van de aard van de pijnklachten (nociceptief of neuropathisch). Er kanhierbij gebruik gemaakt worden van tricyclische antidepressiva, SSRI's of psychostimulantia. Er wordenvaak hogere doseringen gebruikt dan bij de behandeling van neuropathische pijn. Het effect is soms pasna enkele weken merkbaar.Systematisch onderzoek naar het effect van antidepressiva op pijn bij patiënten met kanker en depressie isniet verricht.Anxiolytica en antipsychoticaBij patiënten met kanker wordt een zelfde relatie tussen angst en pijn verondersteld als tussen depressieen pijn (zie boven). In case-series van kankerpatiënten bleek olanzapine de pijnintensiteit, hetopioïdgebruik en de angst te verminderen en het cognitieve vermogen te verbeteren (Khojainova 2002 272 ).Systematisch onderzoek naar het effect van anxiolytica en antipsychotica op pijn bij patiënten met kankeris niet verricht (Patt 1994 378 , Reddy 1994 404 ).SlaapmiddelenSlaapstoornissen komen vaak voor bij patiënten met kanker. Enerzijds kunnen ongecontroleerdesymptomen (bijv. pijn) de oorzaak zijn van de slaapstoornissen, anderzijds kunnen slaapstoornissen ook02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 55

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)de pijnbeleving in negatieve zin beïnvloeden. Behandeling met slaapmiddelen zou dan kunnen leiden toteen afname van de pijn c.q. de pijnbeleving. Systematisch onderzoek hiernaar is niet verricht.CorticosteroïdenCorticosteroïden worden ingezet voor verscheidene pijnsyndromen, zoals botpijn, neuropathische pijn doorinfiltratie of compressie van zenuwbanen of ruggenmerg, hoofdpijn door een verhoogde intracraniële druk,arthralgie en pijn door obstructie van holle organen (darmen, urethra) of door uitzetting van organen (lever)(Wanrooij 2006 532 , Watanabe 1994 537 ). Corticosteroïden kunnen analgesie bewerkstelligen (Bruera 1985 63 ,Della Cuna 1989 139 , Greenberg 1980 210 , Hanks 1983 228 , Hardy 2001 229 , Vecht 1989 514 ). Deveronderstelling hierbij is dat het pijnstillend effect berust op een vermindering van lokaal oedeem.Meestal wordt dexamethason toegepast vanwege de relatief beperkte mineralocorticoïde (bij)werking,maar ook prednison en methylprednisolon worden gebruikt.SpierrelaxantiaKankerpatiënten worden dikwijls geconfronteerd met pijn die voortkomt uit beschadiging van spieren ofbindweefsels. Ter behandeling van spierpijn of spierkrampen kunnen diverse middelen worden overwogen:benzodiazepines (bijv. diazepam), nitihistaminica (orfenadrine, difenhydramine), baclofen of botuline toxine(Lussier 2004 313 ). Het effect hiervan is niet systematisch onderzocht.Conclusies:AntidepressivaDe werkgroep is van mening dat behandeling van depressie bij patiënten met pijn bij kanker ook kan leidentot afname van de pijn of de pijnbeleving.Niveau 4: D werkgroepDe werkgroep is van mening dat behandeling van depressie bij patiënten met pijn bij kanker ook kan leidentot afname van de pijn of de pijnbeleving.Niveau 4: D werkgroepAnxiolytica en antipsychoticaDeskundigen zijn van mening dat behandeling van angst bij patiënten met pijn bij kanker ook kan leiden totafname van de pijn of de pijnbeleving.Niveau 4: D Patt 1994 378 , Reddy 1994 404SlaapmiddelenDe werkgroep is van mening dat behandeling van slaapstoornissen bij patiënten met pijn bij kanker ookkan leiden tot afname van de pijn of de pijnbeleving.Niveau 4: D werkgroepCorticosteroïdenHet is aannemelijk dat corticosteroïden pijn bij patiënten met kanker kunnen verminderen.Niveau 2: A2 Della Cuna 1989 139 , B Bruera 1985 63SpierrelaxantiaDe werkgroep is van mening dat spierrelaxantia effectief zijn bij de behandeling van spierpijn ofspierkrampen bij patiënten met pijn bij kanker.Niveau 4: D Lussier 2004 313Overwegingen:Bij pijn kunnen meerdere dimensies worden onderscheiden (zie ook Signalering en Diagnostiek van pijn bijpatiënten bij kanker)(Loeser 1980 308 ). De behandeling van pijn vergt derhalve een multidimensioneleaanpak. In dit kader kan behandeling van depressie, angst en/of slaapstoornissen met behulp vanbovengenoemde adjuvante analgetica (antidepressiva, anxiolytica/antipsychotica en/of slaapmiddelen) van02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 56

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)groot belang zijn. Deze middelen grijpen hierbij vooral aan op de emotionele en cognitieve dimensie vanpijn.Bij de toepassing van corticosteroïden ter behandeling van de pijn moet niet alleen rekening gehoudenworden met de oorzaak van de pijn, maar ook met het tegelijkertijd bestaan van andere symptomen, dieverlicht kunnen worden door deze middelen, zoals anorexie, misselijkheid, vermoeidheid, neurologischeuitval of algemene malaise (Wanrooij 2006 532 ). Verlichting van pijn is vaak maar één van de doelen die(vaak tegelijkertijd) wordt nagestreefd.Multidisciplinaire en multimodulaire revalidatieAanbevelingen:Een multimodulair/multidisciplinair revalidatieprogramma kan worden overwogen bij de behandeling vanpatiënten met pijn bij kanker, met name wanneer er tevens andere kanker-gerelateerde problematiek opfysiek/mentaal gebied aanwezig is.Literatuurbespreking:InleidingRevalidatiebehandeling (combined rehabilitation) van oncologische patiënten is een multidisciplinaire enmultimodulaire behandeling. Multidisciplinair betekent dat professionals uit de fysieke en psychosocialehoek de behandeling uitvoeren. De volgende (multimodulair) onderdelen worden onderscheiden:oefentherapie, sport en spel, relaxatie en psycho-educatie/voorlichting. Deze modules worden gegevendoor fysiotherapeuten, bewegingsagogen, psychologen en maatschappelijk werkers. Behandeling vindt bijvoorkeur plaats in groepen omdat het lotgenotencontact eveneens als een belangrijk aspect van hetprogramma wordt beschouwd.Belangrijke doelstellingen van het revalidatieprogramma zijn: het vergroten van de algemene fysiekeconditie en bewegingsvaardigheden, ontspanning, stressreductie, op gang brengen vanverwerkingaspecten, ontwikkelen van toekomstperspectief en het vinden van een nieuw evenwicht.De revalidatie wordt vooral aangeboden aan kankerpatiënten met een gunstige prognose. Deze groepheeft veelal meerdere symptomen die een gevolg zijn van de kanker of de behandeling, zoalsvermoeidheid, pijn, lymfoedeem, gewrichtscontracturen en algehele spierzwakte. Ook psychische klachtenzoals angst, depressie en slaapproblemen komen frequent voor.In Nederland is voor de patiënten met kanker met een gunstige prognose en minder complexeproblematiek het Herstel & Balansprogramma ontwikkeld (http://www.herstelenbalans.nl/).Dit programma is het startpunt geweest voor een nieuw vakgebied binnen de revalidatiegeneeskunde: deoncologische revalidatie. De revalidatiebehandeling richt zich niet primair op de pijnproblematiek maar veelmeer op het algemene fysieke en mentale welbevinden. Als gevolg van vooruitgang in dit fysiek en mentaalfunctioneren zal ook de pijnbeleving kunnen verminderen.Gezien het feit dat de primaire doelstelling van de oncologische revalidatie meer gericht is op het algemenefysiek en mentaal functioneren, is binnen effectstudies van deze programma's pijn niet als primaireuitkomstmaat gebruikt. Daarnaast betreft het een vrij jong vakgebied zodat op dit moment slechts eenbeperkt aantal effectstudies zijn uitgevoerd.Voor patiënten met kanker met een minder gunstige prognose en complexe problematiek bestaat geenstandaard programma, maar wordt een individuele behandelstrategie opgesteld.Wetenschappelijke onderbouwingIn een gerandomiseerde klinische studie van Van Weert (van Weert 540 ) werd de effectiviteit van eenmultimodulair oncologisch revalidatieprogramma onderzocht. Het gehele 15 weken durenderevalidatieprogramma bestond uit 4 componenten:• individuele oefeningen (15 x 1,5 uur) voor algemene conditieverbetering en spierkrachtversterking• sportactiviteiten (17 x 1 uur)• psycho-educatie (9 x 2 uur) ter vermindering van negatieve emoties en ter verbetering van copingmet de ziekte• informatieverstrekking (10 x 1 uur) met betrekking tot kanker en kanker gerelateerde onderwerpen.Groepsgewijze randomisatie vond plaats waarbij de helft van de patiënten het gehelerevalidatieprogramma volgden en de andere helft van de patiënten konden kiezen voor de voor henrelevante aangeboden modules. Effectevaluatie vond plaats met behulp van gezondheid gerelateerdekwaliteit van leven vragenlijsten (RAND-36 en Rotterdam Symptom Check List [RSCL]), oefen capaciteit02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 57

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)(algemene conditie), spierkracht en patiënt tevredenheid en voorkeur (voor gehele programma ofonderdelen) op T0 (vooraf), T1 (direct na revalidatieprogramma) en T2 (na 3 maanden follow-up). In totaalwerden 81 patiënten (13 mannen, 68 vrouwen, gem. leeftijd: 52 jaar) geïncludeerd waarvan bij follow-upnog 63 beschikbaar waren. Follow-up resultaten worden beschreven voor de totale groep patiënten en derandomisatie betrof alleen de patiënten tevredenheid en voorkeur. Pijn als uitkomstvariabele werd alleenmeegenomen in de RAND-36 score en vergeleken met een Nederlandse normatieve populatie score eneen referentie groep patiënten met kanker. Direct na het revalidatieprogramma (T1-T0) werd eensignificante afname van de pijnscore waargenomen met een berekende effectgrootte van 0.41 (95% CI:0.07-0.74). Deze effectgrootte werd als een relatief kleine verandering gewaarmerkt. Bij follow-up (3maanden later) werd geen significant verschil (T2-T0) in pijnscore gevonden. Overigens werden er vooralsignificante verbetering gevonden met betrekking tot gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, conditieen spierkracht op T1 (direct na revalidatie programma) en in iets mindere mate ook bij follow-up. Over hetalgemeen gaven patiënten de voorkeur aan het gehele multimodulaire revalidatie programma gezien dediversiteit van de ervaren problemen.In een studie van Robb 414 werd eveneens de effectiviteit van een multimodulair pijn managementrevalidatieprogramma onderzocht bij 13 patiënten met chronische (gem. 39 maanden) kanker-gerelateerdepijnklachten. Het pijn management revalidatieprogramma bestond uit gemiddeld 10 therapeutische sessiesverdeeld over 3-6 maanden. De therapeutische interventies omvatten psycho-educatie, relaxatietechnieken, oefeningen en het stellen van doelen. De uitkomstmaten werden beschreven in conditie testen,gewrichtsmobiliteit, angst en depressie schaal (Hospital Anxiety and Depression scale), Pijn coping schaal(Pain Coping Inventory), korte pijn vragenlijst (Brief Pain Status Questionnaire) en een pijn VAS schaal. Nahet programma werden significante verbeteringen geconstateerd met betrekking tot de algemene conditie,angst en depressie maar ook met betrekking tot pijn coping en de VAS. De effecten op langere termijnworden niet beschreven. Het betreft een ongecontroleerde studie.In 2004 is door Van der Peet (van der Peet 2004 383 ) in opdracht van het Integraal Kankercentrum Limburg(IKL) een effectevaluatie beschreven van het revalidatieprogramma Herstel en Balans 1997-2002. Ditbetreft een beschrijvende studie over de resultaten van 658 deelnemers aan dit programma. Hetprogramma (duur: 3 maanden) bestaat uit twee onderdelen; twee keer per week 2 uur fysieke training(individuele oefeningen, conditie, ontspanningsoefeningen en bewegingstherapie in water) envoorlichting/psycho-educatie (10 sessies). Effectmaten betroffen kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30),vermoeidheid (Fact-fatigue) en kinesiofobie (TAMPA). Na afloop van het programma bleken naastsignificante vooruitgang op het gebied van fysiek, rol, emotioneel, cognitief, sociaal functioneren en dealgemene kwaliteit van leven, een significante afname van vermoeidheidsklachten, slaapproblemen maarook pijnklachten. De aard van deze evaluatieve studie heeft als beperking dat geen uitspraak gedaan kanworden over welke componenten van het programma verantwoordelijk zijn voor de verbeteringen.Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat een multimodulair/multidisciplinair revalidatieprogramma voor patiënten met pijn bijkanker naast een gunstig effect op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven ook een afname van dekanker-gerelateerde pijnklachten bewerkstelligt.Niveau 3, C van Weert 2005 540 , Robb 2006 414 , Van der Peet 2004 383FysiotherapieLiteratuurbespreking:Fysiotherapeutische behandeling maakt deel uit van de multidisciplinaire benadering bij patiënten met pijnbij kanker. De rol van de fysiotherapeut kan bestaan uit pijnbestrijding en verminderen van beperkingen dieals gevolg van de aandoening of behandeling ervan (bijvoorbeeld na operatie). Massage, fysische therapieen bewegingstherapie staan als behandelmodaliteiten daartoe ter beschikking. Klassieke massage omvathet systematisch kneden en strijken van (delen van) het lichaam. Hierbij kunnen etherische oliën(aromatherapie) gebruikt worden. Manuele lymfedrainage is een vorm van massage waarbij doorsystematisch toepassen van lichte druk het lymfesyteem wordt gestimuleerd om oedeem van eenaangedaan lichaamsdeel te verminderen. Bewegingstherapie is het toepassen van gericht bewegen terverbeteren van functiestoornissen of aanleren van vaardigheden (Codex Medicus 2001 584 ). Fysischetherapie bestaat uit verschillende vormen van hydrotherapie (het methodisch therapeutisch toepassen vanwater, stoom en ijs), elektrotherapie (waarvan Transcutane Electrische Neurostimulatie (TENS) de meesttoegepaste vorm is) en het toepassen van warmte- of koudetherapie.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 58

Klassieke massageRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Aanbevelingen:De toepassing van klassieke massage kan overwogen worden om pijn bij patiënten met kanker tebehandelen.Literatuurbespreking:In de Cochrane review van Fellowes (Fellowes 2004 170 ) werden de effecten van massage enaromatherapie onderzocht. Tien studies werden geïncludeerd, waaronder 8 RCT's (357 patiënten),waarvan de meeste studies klassieke massagetechnieken hanteerden. In vier studies (117 patiënten) werdpijn gemeten en in 3 RCT's werd een significante pijnreductie ten opzichte van geen massage vastgesteldvoor klassieke massage, in 1 studie werd een significante pijnvermindering waargenomen in het voordeelvan massage met etherische olie ten opzichte van massage olie.In een RCT van redelijke kwaliteit (niet geblindeerd) (Post-White 2003 394 ) werden 230 patiënten metkanker onder chemotherapie behandeling in cross-over design verdeeld over 3 groepen; klassiekemassage therapie (n = 78), handoplegging (n = 77) en aanwezigheid (n = 75), waarna een cross overplaats vond naar usual care. Pijnvermindering was significant hoger in de massage en handoplegginggroep in vergelijking met aanwezigheid en usual care. NSAID gebruik was significant lager in de massagegroep.Taylor (Taylor 2003 492 ) onderzocht in een RCT van goede kwaliteit in een parallel design de effecten vanklassieke massagetherapie 45 min. (n=34), vibratie 20 min + (indien gewenst) physiotone therapie;laagfrequente vibratie of usual care bij 105 vrouwen die een abdominale laparotomie ondergingenvanwege verwijdering van (vermoedelijk) carcinogene laesies. Alle patiënten ontvingen usual care metanalgetica (Patient Controlled Analgesia (PCA)). Massage en vibratie vonden plaats de avond na deoperatie en op gelijke tijden in de volgende 2 postoperatieve dagen. De belangrijkste uitkomstmaat waseen 11-punts numerieke pijn schaal (NRS-11) voor sensorische en affectieve pijn. Secundaire parameterswaren NRS-11-angst/wanhoop, de State-trait anxiety inventory, positieve en negatieve affect schalen, duurvan ziekenhuisopname en postoperatieve complicaties, samen met lab bepalingen en demografischegegevens. Op de operatiedag was massage significant effectiever dan usual care voor sensorische enaffectieve pijn, en beter dan vibratie voor affectieve pijn. Gecontroleerd voor meervoudige vergelijkingen enmultipele uitkomsten waren er geen significante verschillen tussen de groepen op dag 0-2.In een RCT van beperkte kwaliteit (Soden 2004 462 ) werden 42 patiënten met kanker van diverse aard ineen parallel design verdeeld over 3 groepen; aromatherapie (n=16), massage (n=13) en controle (n=13,geen aanvullende behandeling), voor de duur van 4 weken. De massage bestond uit rugmassage 4 uur perweek. Na 2 weken werd op de VAS een significant verschil ten opzichte van de baseline gevonden vooraromatherapie groep en de samenvoeging tussen de aromatherapie groep en massagegroep ten opzichtevan baseline. Na 4 weken waren de verschillen ten opzichte van baseline echter niet meer significant.Onduidelijk is of de groepen ook onderling zijn getoetst, baseline data worden niet gegeven. Voorts betrefthet kleine groepen, waarvan er 2 qua aantal underpowered waren. Onduidelijk is of de patiënten naast deexperimentele behandelingen ook andere interventies ontvingen. In de studie van Smith (Smith 2002 460 )werden 41 patiënten met kanker van diverse origine verdeeld over klassieke massage n=20) en interactiemet verpleegkundige (nurse interaction (NI), n=21). Massage werd 3 maal per week 15-30 min gegevenvoor de duur van de opname, de nurse interaction werd 20 min gegeven (verder geen gegevens) enbestond uit gesprekken en relaxatietechnieken. NRS Pijn verbeterde significant ten opzichte van baselinein de massagegroep maar niet in de NI groep. De verschillen tussen de groepen werden niet rechtstreeksgetoetst.Verschillende designs werden gebruikt, bij patiënten met verschillende vormen van kanker. Het merendeelvan de studies in de review van Fellowes hanteerde andere uitkomstmaten dan pijn. De conclusies vanFellowes (Fellowes 2004 170 ) waren dat massage en aromatherapie korte termijn effecten bewerkstelligenop psychologisch welbevinden, en er beperkt bewijs bestaat voor het effect op angst. Effecten op fysiekniveau kunnen ook optreden. Bewijs voor de toegevoegde waarde van aromatherapie is tegenstrijdig.Een aantal van de studies was mogelijk niet voldoende gepowered om verschillen aan te tonen. Ook is ersprake van verschil in selectieve aandacht bij verschillende studies, die overigens in het voordeel van deexperimentele groep uitvallen.Massage kan in combinatie met etherische oliën worden toegepast, al is de toegevoegde waarde daarvannog onvoldoende aangetoond.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 59

Conclusies:Het is aannemelijk dat klassieke massage pijn vermindert bij patiënten met kanker.Niveau 2: A2 Taylor 2003 492 , B Fellowes 2004 170 , Post-White 2003 394 , Soden 2004 462 , Smith 2002 460Manuele lymfedrainageRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Aanbevelingen:Pijnbestrijding met behulp van manuele lymfedrainage kan overwogen worden bij de behandeling vanpatiënten met pijn bij kanker, waarbij de pijnbestrijding als neveneffect van het effect van de behandeling(oedeemvermindering) moet worden opgevat.Literatuurbespreking:In de RCT van beperkte kwaliteit (Williams 2002 551 ) werden 31 vrouwen met borstkanker in een cross overdesign toegewezen aan manuele lymfe drainage (combinatie van huidverzorging, ondersteuningdrukmassage en oefeningen) dan wel simpele lymfe drainage (vereenvoudigde zelfhulp versie). Zwellingwas primaire maat, vijfpunts categorische schaal voor pijn werd afgenomen. Voor pijn werden de proportiespatiënten die verbetering vertoonden geanalyseerd. Gevonden werd dat de kans op vooruitgang significanthoger was bij de bij manuele lymfe drainage behandeling dan bij de simpele lymfe drainage behandeling(0R 9.0, p=0.01). Onduidelijk is hoe groot de pijnvermindering is en daarmee het verschil tussen degroepen.In een onderzoek door Johansson (Johansson 1999c 260 ) werden 38 patiënten met lymfoedeem van dearm, na medische interventie in verband met borstkanker ontstaan, behandeld of met eencompressieverband of met een compressieverband en manuele lymfedrainage. Naast beoordeling van devolumeverandering werd verandering in het gevoel van spanning, zwaarte en pijn vastgelegd met de VAS.In beide groepen trad vermindering op van het volume en het gevoel van spanning en zwaarte. Alleen in degroep patiënten die werd behandeld met een compressieverband en manuele lymfedrainage tradvermindering op van pijn.In een onderzoek door Mondry (Mondry 2004 352 ) werden de langere termijn effecten van oedeemtherapiegemeten. 20 patiënten met lymfoedeem van de arm na medische interventie bij borstkanker werden tot 1jaar na einde therapie gemeten. De metingen richtten zich op het volume van de arm, pijn middels de VASen kwaliteit van leven. De metingen werden verricht voor de therapie, tijdens en aan het einde van detherapie, 3 maanden, een half jaar en een jaar na het stoppen van de therapie. De therapie was gericht ophuidzorg, manuele lymfedrainage, compressiebandage en oefentherapie gedurende 2 tot 4 weken 5 maalper week. Tijdens de behandelfase is de therapie gericht op oedeemafname, waarna zonder therapieconsolidatie wordt nagestreefd. Na 1 jaar was de verdere daling voor pijn nog licht aanwezig. Bij ditonderzoek blijkt volumereductie duidelijk gecorreleerd aan reductie van pijn.De studie van Williams et al. maakt gebruik van een cross-over, echter met voldoende tijd tussen deinterventies. Het primaire doel van de manuele lymfe drainage is oedeemvermindering, pijnverminderingwordt als secundair beschouwd. In de beoordeelde studie was de effectieve behandeling meer omvattenddan alleen manuele lymfedrainage.Johansson(Johansson 1999c 260 ) maakt gebruik van een vergelijkend onderzoek, maar beperkt zich totkorte-termijneffecten.Mondry (Mondry 2004 352 ) bekijkt de lange termijneffecten van manuele lymfedrainage gecombineerd metandere therapievormen zonder vergelijkend onderzoek.Conclusies:Het is aannemelijk dat manuele lymfedrainage pijn kan verminderen bij patiënten met borstkanker.Niveau 2: B Williams 2002 551 , Johansson 1999C 260 , C Mondry 2004 352Overwegingen:Lymfoedeem komt ook frequent voor bij gynaecologische en/of urologische tumoren, zowel distaal in hetbeen, als proximaal in de liezen. De kans is verhoogd na gecombineerde behandelingen met chirurgiegevolgd door radiotherapie. Ook bij patiënten met sarcomen in het kleine bekken of in extremiteiten kanzich postoperatief lymfoedeem ontwikkelen, zeker indien ook radiotherapie onderdeel van de behandelingvormde. De werkgroep is van mening dat lymfoedeemtherapie in deze gevallen afname van zwelling endaardoor ook pijn kan bewerkstelligen. Lymfeoedeemtherapie kan hierbij meer modaliteiten omvatten danalleen manuele lymfedrainage. Behandeling van lymfoedeem wordt toegepast door fysiotherapeuten enhuidtherapeuten. Voor verdere informatie over behandeling van lymfeoedeem wordt verwezen naar de02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 60

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)CBO richtlijn over dit onderwerp (Richtlijn Lymfeoedeem 2002).OverigAanbevelingen:BewegingstherapieDe werkgroep is van mening dat toepassen van oefentherapie kan worden overwogen bij de behandelingvan patiënten met pijn bij kanker.Hydrotherapie, TENS, warmte- en koudetherapieDe werkgroep is van mening dat hydrotherapie, TENS, warmte- en koudetherapie kunnen wordenoverwogen bij de behandeling van patiënten met pijn bij kanker.Literatuurbespreking:BewegingstherapieBewegingstherapie bestaat uit verschillende vormen van passief, geleid-actief en actief bewegen(oefentherapie), al dan niet direct uitgevoerd of ondersteund door een fysiotherapeut. Bewegingstherapiekan worden toegepast om pijn te verminderen, functiestoornissen te verminderen, en/of verbetering vanhouding en beweging te bewerkstelligen. Verbetering van houding en beweging kan worden bereikt doorvoorlichting betreffende houding en beweging gevolgd door het trainen van houding en beweging. Bij hettrainen kunnen middelen worden gebruikt zoal verschillende vormen van oefenmateriaal, of hulpmiddelenzoals een rollator of een rolstoel. Er zijn geen studies gevonden die het effect van bewegingstherapie bijpijn bij patiënten met kanker onderzocht hebben. Wel werden in een onderzoek van matige kwaliteitbeperkte aanwijzingen gevonden dat eenvoudige zelfhulp rekoefeningen een pijnmedicatie sparend effecthebben bij patiënten die geopereerd zijn als gevolg van schildklier kanker (Takamura 2005 488 ).HydrotherapieEr zijn geen specifieke onderzoeken betreffende hydrotherapie gerelateerd aan pijn bij patiënten metkanker. Het effect van hydrotherapie is met name onderzocht bij ouderen en patiënten met reumatoideartritis. Een systematische review (Geytenbeek 2002 195 ) geeft aan dat er een midden tot hoge mate vanbewijs bestaat voor het effect van hydrotherapie op pijn; daarnaast heeft hydrotherapie effect op debeweeglijkheid van de gewrichten, kracht en balans.Transcutane Elektrische NeuroStimulatie (TENS)In de RCT van Hamza (Hamza 1999 224 ) werden 100 vrouwen die een hysterectomie of myomectomieondergingen at random toebedeeld aan sham-TENS, laag frequente TENS (2 Hz), hoog frequente TENS(100 Hz) of mixed TENS (2/100 Hz) in gelijke groepen van 25 patiënten. Ten opzicht van de sham groepwerden significante verschillen gevonden in het voordeel van de overige 3 interventiegroepen op allemeettijdstippen voor PCA (Patiënt Controlled Analgesia) gebruik in de 1 e 24 uur, PCA dosering 1 e 24 uur,PCA morfine dosering totale periode en duur PCA behandeling. De mix-TENS groep scoorde beter tenopzichte van de laag- en hoogfrequente groep voor de totale PCA dosering 1 e 24 uur en totale PCAmorfine dosering 1 e 24 uur. Geen significante verschillen tussen de groepen werden gevonden voor deVAS-pijn op 24 en 48 uur.In een evaluatief onderzoek van matige kwaliteit (van der Weide 2003 541 ) bij 54 patiënten met het PostMastectomie Pijn Syndroom (PMPS) werd na behandeling met TENS een goed resultaat gevonden voor18 patiënten, een matig resultaat voor 23 patiënten en een slecht resultaat bij 13 patiënten.Toepassen van warmteWarmte kan worden toegepast bij oppervlakkige pijn en bij patiënten die aangeven dat warmte verlichtingvan pijn geeft. Verschillende typen warmtepakkingen (in gel vorm, paraffine of fango (een combinatietussen modder en paraffine) of warmtebaden staan daartoe ter beschikking. Er bestaat een matig bewijsdat oppervlakkige toepassing van warmte gedurende korte tijd vermindering bewerkstelligt bij rugpijn, diekorter dan 3 maanden bestaat (French 2006 185 ).Er zijn geen studies gevonden waarin de effecten van het toepassen van warmte bij pijn bij patiënten metkanker zijn onderzocht.Toepassen van koude02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 61

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Koude kan worden toegepast bij pijn in combinatie met een ontsteking, gewrichtspijn, met name bijpatiënten die aangeven dat koude een verlichting van de pijn geeft (Ernst 1994 163 ). Koudepakkingen of hetdirect aanbrengen van ijs op de pijnlijke plaats worden daartoe gebruikt.Er zijn geen studies gevonden waarin de effecten van het toepassen van koude bij pijn bij patiënten metkanker zijn onderzocht.Conclusies:BewegingstherapieEr zijn geen gegevens over het effect van bewegingstherapie bij de behandeling van patiënten met pijn bijkanker.HydrotherapieEr kan geen uitspraak worden gedaan over de waarde van hydrotherapie, TENS, warmte en koudetherapiebij de behandeling van patiënten met pijn bij kanker.Overwegingen:BewegingstherapieHoewel wetenschappelijk bewijs ontbreekt, is de werkgroep van mening dat oefentherapie(als onderdeelvan bewegingstherapie) bij kan dragen aan herstel (waaronder pijnvermindering) na operatie of bestraling.Tevens kan oefentherapie bijdragen aan de het in stand houden en verberen van fysiek functioneren enalgehele belastbaarheid van de patiënt, en bijdragen aan het fysiek welbevinden van de patiënt. Bijoefenen bij incidentiepijn is het te overwegen vooraf de pijnmedicatie aan te passen. Over de aard van detoe te passen oefentherapie kan geen uitspraak worden gedaan.Hydrotherapie, TENS, warmte- en koudetherapieIn de praktijk blijken patiënten met pijn bij kanker baat te ondervinden van hydrotherapie, TENS, warmteenkoudetherapie.Psychologische behandelingAanbevelingen:Relaxatie al dan niet in combinatie met geleide verbeelding en gespecialiseerde psychosocialeondersteuning kunnen worden overwogen als aanvulling op andere behandelingen van pijn bij patiëntenmet kanker.Literatuurbespreking:InleidingBij de multidimensionele behandeling van pijn bij patiënten met kanker is er een plaats voorpsychologische behandeling. Dit kan dienen om de mate van stress te verminderen, attitudes van depatiënt en zijn omgeving te veranderen of het gevoel van controle van de patiënt over zijn ziekte tevergroten. Als secundair effect kan het de effectiviteit van andere interventies versterken. Psychologischeinterventies kunnen ook tot doel hebben om pijn en pijnbeleving direct te verminderen.Als psychologische behandelingen zijn in dit overzicht opgenomen: ontspanningsoefeningen,hypnotherapie en gespecialiseerde psychosociale ondersteuning. Psychosociale basiszorg door artsen enverpleegkundigen is niet als interventie opgenomen in deze richtlijn. Hierover is geen literatuurvoorhanden; pijn blijkt in geen van de onderzoeken gedefinieerd te zijn als primaire uitkomstmaat. Aanpsycho-educatie wordt elders in deze richtlijn aandacht besteed (zie Voorlichting en Educatie).Wetenschappelijke onderbouwingIn de literatuur zijn diverse meta-analyses en systematische reviews verschenen over de effecten vanpsychologische behandeling ten aanzien van diverse eindpunten, waaronder pijn (Devine 2003 141 ,Luborsky 2004 310 , Luebbert 2001 311 , Newell 2002 359 , Rajasekaran 2005 402 , Tatrow 2006 491 , Wallace1997 527 ). De hierin beschreven studies hadden in het algemeen een matige tot redelijke kwaliteit. Vrijwelgeen enkele meta-analyse bevatte RCT's van goede kwaliteit. Daarnaast omvatten de meta-analyses vaakdiverse behandelingen die onder één noemer werden gerangschikt. Bovendien werden behandelingengecombineerd toegepast. Het was ook mogelijk dat patiënten reeds eerder behandeld waren met deonderzochte interventies; dit werd meestal niet apart vermeld. Controlegroepen bestonden meestal uit"usual care", waarbij vaak niet werd gedefinieerd wat dat inhield.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 62

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)De setting van de interventies varieerde van ziekenhuis tot hospice. Sommige behandelingen werden dooreen hulpverlener thuis gegeven; andere bestonden uit audio-cassettes die aan de patiënt werdenmeegegeven. Behandelingen konden gericht zijn op de pijn van een procedure, op de kankerpijn zelf of opde bijwerkingen van behandelingen.Er werd een grote diversiteit aan uitkomstmaten gebruikt. Naast de VAS-score werden zelf-ontwikkeldepijnscores gebruikt of werd pijnintensiteit als subscore van een gecombineerde uitkomstmaat beschreven.Vaak werd het behandeleffect uitgedrukt in standaarddeviaties.Bij de beschrijving van de meta-analyses zijn de studies zo nodig apart geanalyseerd en onderverdeeldnaar gebruikte techniek. Het doen van kwantitatieve uitspraken is niet altijd mogelijk. Er kan wordengesteld dat de kwaliteit van de studies vaak te wensen overlaat en behandeleffecten in het algemeen kleinzijn.Ontspanningsoefeningen (relaxatie en geleide verbeelding)Een meta-analyse uit 1997 (Wallace 1997 527 ) analyseerde het effect van diverse relaxatie- engeleide-verbeeldingstechnieken op pijn bij patiënten met kanker. Van de 8 studies hadden er 2 geencontrole-groep. Van de zes vergelijkende studies geven er drie een vermindering van pijn te zien als gevolgvan relaxatie (al dan niet in combinatie met geleide verbeelding); de overige studies vonden geen effect.De auteurs concludeerden dat de kwaliteit van de studies sterk te wensen overlaat en dat er slechtsgeringe aanwijzingen zijn voor de effectiviteit van relaxatie-technieken voor pijn bij patiënten met kanker.In een andere meta-analyse werden alleen RCT's met een redelijk of goed design geïncludeerd (Newell2002 359 ). Van de 7 studies die pijn als uitkomstmaat hadden, werden 4 studies met relaxatie-techniekenbesproken die nog niet elders waren geanalyseerd. Het ging hierbij om kleine groepen. In 3 studies was ereen effect van de interventie op de pijn. In 1 studie was de controle-groep beter af bij toepassing vanrelaxatie-oefeningen rond een operatie. De auteurs van de meta-analyse konden door de kwaliteit van destudies alleen voorzichtige conclusies trekken. Zij vonden dat van alle onderzochte interventies relaxatie engeleide verbeelding het meeste effect op de onderzochte uitkomstmaten (inclusief pijn) leken te hebben.Een latere meta-analyse analyseerde studies waarin ook relaxatie en geleide verbeelding werdentoegepast (Devine 2003 141 ). Twee studies over geleide verbeelding werden hier voor het eerst besproken.Beiden lieten een effect zien van ongeveer 0,3 SD afname van pijnintensiteit. In een andere studie uit dezemeta-analyse trad een toename van pijn op na beenmergtransplantatie, maar minder in de interventie- danin de controlegroep. De auteurs concludeerden ook hier dat interventies gebaseerd op ontspanningeffectief waren om pijn te verminderen op korte termijn, maar dat de methodologische kwaliteit van destudies matig was.In de meta-analyse van Tatrow (Tatrow 2006 491 ) werd nog één latere studie genoemd dieonspanningstechnieken gebruikte bij patiënten met borstkanker (Bordelau 2003 50 ). Deze studie liet geeneffect van ontspanning op de intensiteit van de pijn zien.Luebbert verrichtte een meta-analyse naar ontspanningsoefeningen, al dan niet in combinatie met geleideverbeelding (Luebbert 2001 311 ). Er werd alleen gekeken naar behandeling-gerelateerde symptomen. Zijvonden een positief, doch klein, effect op pijn door deze interventies met variabele intensiteit. In dezepublicatie vond geen kwalitatieve beoordeling van de 15 opgenomen studies plaats.Naast deze meta-analyses werden nog enkele studies gevonden. Kwekkeboom analyseerde voorspellersvoor succes van geleide verbeelding bij 67 patiënten met diverse tumoren en een pijnscore van tenminste3 (Kwekkeboom 2003 289 ). Een afname van de pijnscore met meer dan 2 punten direct na de interventietrad op bij 90% van de proefpersonen. Bij 10 % van de patiënten trad geen pijnreductie op. Er was geencontrolegroep.Haase vergeleek geleide verbeelding met ontspanning en geen interventie bij colorectale chirurgie. Erwerden geen verschillen in pijnscores en opioïdconsumptie tussen de drie groepen gevonden (Haase2005 218 ).Een studie waarin 4 groepen (afleiding, stemmingsbeïnvloeding, relaxatie, controle) werden vergelekentoonde wel een korte-termijn, maar geen lange-termijn effect van de verschillende interventies op pijn (na8-9 wk). In deze studie was slechts ongeveer 10% van de mogelijk te includeren patiënten geïncludeerd(Anderson 2006 15 ).HypnotherapieIn een meta-analyse naar het effect van hypnotherapie op symptomen bij patiënten met kanker in depalliatieve fase werden 27 studies opgenomen (Rajasekeran 2005 402 ). In 18 studies (één retrospectieveobservationele studie en 17 case series) was er vermindering van pijn na hypnotherapie. De auteursconcludeerden dat de matige kwaliteit van de artikelen een duidelijke aanbeveling verhinderde.Eén studie in de meta-analyse van Devine (Ali 1990 9 ) behandelde hypnose, welk een positief effect had oppijn, gemeten via de McGill Pain Questionnaire (MPQ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 63

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Ook in de meta-analyse van Tatrow (2006 491 ) komt één studie voor die een gering (0.04 SD)behandeleffect van hypnose vindt op pijn (Spiegel 1983 586 ).Gespecialiseerde psychosociale ondersteuningOngeveer 25% van de patiënten heeft behoefte aan gespecialiseerde psychosociale ondersteuning doorpsychologen, psychiaters, maatschappelijk werkenden of geestelijk verzorgers (Schrameijer 1992 441 ).Deze kunnen ondersteuning bieden op psychisch, sociaal levensbeschouwelijk en/of existentieel gebied.Er is geen systematisch onderzoek verricht naar het effect van gespecialiseerde psychosocialeondersteuning in het algemeen op pijn bij patiënten met kanker. De werkgroep acht het echter aannemelijkdat een dergelijke benadering kan helpen bij de behandeling van pijn, met name ten aanzien van deaffectieve en cognitieve dimensie daarvan.Soms wordt bij psychotherapie gebruik gemaakt van specifieke psychotherapeutische interventies zoalsbijv. cognitieve gedragstherapie of groepstherapie, maar veel vaker gaat het om een op het individutoegesneden interventie, die niet in een bepaalde categorie van psychotherapie onder te brengen is. Eenreview over psychotherapie, waarin dit begrip niet nader omschreven werd, maar waarin het met nameging om ondersteunende groepstherapie, toonde een vermindering van pijn in 4 studies bij oncologischepatiënten (Luborsky 2004 310 ). Over de kwaliteit van de studies in dit review kon geen uitspraak wordengedaan.Hoewel een review is gepubliceerd over cognitieve gedragstherapie bij patiënten met borstkanker (Tatrow2006 491 ) is deze hier niet opgenomen omdat bij de studies waarin pijn een uitkomstmaat was de cognitievegedragstherapie in alle gevallen gecombineerd werd met relaxatie of geleide verbeelding.Conclusies:OntspanningsoefeningenHet is aannemelijk dat ontspanningsoefeningen (relaxatie al dan niet in combinatie met geleideverbeelding) kunnen leiden tot vermindering van pijn bij patiënten met kanker. Het effect ervan is beperkten is niet in alle studies aantoonbaar.Niveau 2: B Anderson 2006 15 , Bordelau 2003 50 , Devine 2003 141 , Newell 2002 359 , Wallace 1997 527 , CKwekkeboom 2003 289 , Luebbert 2001 311HypnotherapieEr zijn aanwijzingen dat hypnotherapie kan leiden tot een vermindering van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 3: C Ali 1990 9 , Rajasekaran 2005 402 , Spiegel 1983 586Gespecialiseerde psychosociale ondersteuningEr zijn aanwijzingen dat ondersteunende groepstherapie pijn bij patiënten met kanker kan verminderen.Niveau 3: C Luborsky 2004 310De werkgroep is van mening dat gespecialiseerde psychosociale ondersteuning kan bijdragen aan heteffect van de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 4: D werkgroepOverwegingen:De in de meta-analyses beschreven effecten van psychologische behandeling op pijn blijken, voorzoveronderzocht, gering te zijn. Het effect van deze interventies is daarnaast met name op de korte termijnonderzocht. Slechts een enkele studie onderzocht de lange termijn effecten, maar kon deze niet aantonen.Diverse studies hebben interventies onderzocht bij patiënten met een enkele vorm van kanker. Dewerkgroep acht het aannemelijk dat deze resultaten extrapoleerbaar zijn naar andere vormen van kankeren doet dan ook geen aanbevelingen voor specifieke vormen van kanker.De overige effecten van de genoemde interventies op de kwaliteit van leven zijn niet in deze analysemeegenomen, maar spelen wel een rol bij de indicatiestelling voor een individuele patiënt. Evenmin isbeoordeeld wat de effecten zijn op de sociale context van een patiënt met kanker. Het is aannemelijk datde effecten van psychologische interventies zich ook op deze gebieden uitstrekken.Met betrekking tot de relaxatie (al dan niet in combinatie met geleide verbeelding) geldt dat deze interventieeen rol kan spelen als aanvulling op andere behandelingen, zeker als er sprake is van angst en spanning.De werkgroep acht de bewijsvoering voor de waarde van hypnotherapie onvoldoende bewezen om dezeinterventie aan te bevelen.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 64

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Epidureale en intrathecale techniekenAanbevelingen:De intrathecale en epidurale toediening van opioïden, zonodig in combinatie met een lokaal anestheticumen/of clonidine, moet overwogen worden voor de behandeling van patiënten met pijn bij kanker indien oraleen transdermale opioïden een onvoldoende pijnstillend effect of een teveel aan bijwerkingen geven.Literatuurbespreking:InleidingNa de ontdekking in de jaren '70 van de opioïd receptoren in het ruggenmerg en de hersenen wordenopioïden vanaf 1979 toegediend in de epidurale en intrathecale ruimte. Door de directe toediening in debuurt van de opioïd receptoren zou het analgetisch effect toenemen met minder kans op bijwerkingen. Hetopioïd wordt via een catheter in de liquor cerebrospinalis (intrathecaal) of buiten de dura mater (epiduraal)tegediend. Indien opioïden via systemische toediening onvoldoende pijnstillend effect hebben of leiden toternstige bijwerkingen kan tot deze methode worden overgegaan.Wetenschappelijke onderbouwingIn een Cochrane review uit 2005 kon Ballantyne slechts 1 RCT includeren die bij patiënten met pijn bijkanker de intrathecale morfinetoediening vergeleek met de conventionele aanpak van orale entransdermale opioïden. Het klinisch succes was respectievelijk 85% en 71%. De groep met intrathecalemorfine had minder pijn, minder bijwerkingen en leefde langer (Smith 2002 461 ). De overige studies warencohort studies van patiënten die uitsluitend met opioïden epiduraal of intrathecaal waren behandeld. Deeffectiviteit van epidurale toegediende opioïden is beschreven in 31 ongecontroleerde studies met eentotaal van 1343 patiënten. Toediening van intrathecale opioïden werd bestudeerd in 28 cohort studies meteen totaal van 722 patiënten. Het meest toegepaste opioïd was morfine. Het analgetisch effect was in deintrathecale en epidurale groepen goed tot uitstekend in respectievelijk 87% en 89%.Bijwerkingen zoals misselijkheid, urineretentie, jeuk en hoofdpijn kwamen in de beginfase vaker voor bij deintrathecaal behandelde groep. Infecties kwamen voor in 1% (epiduraal) respectievelijk 2% (intrathecaal).Vanwege complicaties met de catheter (o.a. fibrose) moest in de epiduraal groep in 16% de cathetergewisseld of verwijderd worden. In de intrathecale groep was dit 5%. Overige catheter gerelateerdecomplicaties zoals infecties en mechanische obstructies worden wisselend in incidentie gerapporteerd(1-44%) (Mercadante 1999 339 ).In een recente studie naar veiligheid en complicaties is er een relatie gevonden tussen het optreden vaneen ontstekingsmassa rondom een intrathecale catheter en de gebruikte concentratie en dosering vanmorfine (Yaksh 2003 564 ). Overige opioïden lieten dit niet zien. Eerder was er een al verband gelegd tussenhoge doses morfine intrathecaal en het ontstaan van myoclonieen en hyperpathie. Langdurig toegediendeintrathecale morfine geeft tevens hormonale veranderingen: hypogonadotroop hypogonadisme enhypocortisolisme (Abs 2000 3 ).Epidurale en intrathecale toevoegingenHet is mogelijk naast opioïden andere stoffen toe te voegen voor epidurale en intrathecale toediening.Ofschoon er met vele middelen onderzoeken gedaan zijn, dient men zich te realiseren dat voor de meestestoffen de veiligheid van met name intrathecale toediening niet is vastgesteld. Om deze redenen heeft dewerkgroep zich beperkt tot die toevoegingen waarmee ruime ervaring bestaat, namelijk lokaalanestheticaen clonidine. De toevoeging van een lokaal anestheticum is het meest onderzocht met bupivacaïne. In éénRCT en meerdere cohort studies blijkt de toevoeging van bupivacaïne effectief te zijn bij die patiënten dieonvoldoende effect hebben van intrathecaal en epiduraal toegediende morfine (Deer 2002 138 , Mironer2002 346 , Van Dongen 1999 511 ).De toevoeging van clonidine is onderzocht in één RCT en meerdere cohort studies. Clonidine bleekeffectiever dan placebo (56% respectievelijk 5%) met name bij patiënten met neuropathische pijnen(Eisenach 1995 152 ).Conclusies:Epidurale en intrathecale opioidenHet is aannemelijk dat intrathecale en epidurale toediening van opioïden (morfine) effectief is voor debehandeling van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 2: A2 Smith 2002 461 , B Ballantyne 2005 3202/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 65

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Het is aannemelijk dat intrathecale en epidurale toediening van opioïden (morfine) bij patiënten met kankerveilig is. Het kent echter wel bijwerkingen en catheter gerelateerde complicaties, die afhankelijk zijn van dedoses en de concentratie.Niveau 2: B Ballantyne 2005 32 , Mercadante 1999 339 , Yaksh 2003 564Epidurale en intrathecale toevoegingenHet is aannemelijk dat de toevoeging van bupivacaïne aan intrathecale en epidurale opioïden effectief enveilig is bij de pijnbehandeling van patiënten met kanker.Niveau 2: A2 Deer 2002 138 , B Mironer 2002 346 , van Dongen 1999 511Het is aannemelijk dat de toevoeging van clonidine aan intrathecale en epidurale opioïden effectief enveilig is, met name bij patiënten met neuropathische pijn.Niveau 2: A2 Eisenach 1995 152Overwegingen:Ondanks de vooruitgang in de inzichten van veiligheid, effectiviteit en bijwerkingen en de optimaliseringvan de logistiek rondom de patiënt om epidurale en intrathecale toediening van opioïden thuis toepasbaarte maken, heeft het niet geleid tot een toename van deze toepassing. De laatste jaren zijn er verschillendeandere opioïden op de markt gekomen en is de individuele dosering gemiddeld hoger geworden. Deoverstap naar epidurale en intrathecale opioïden kan hiermee worden uitgesteld. Ook het toenemendgebruik van subcutane opioïden in de thuissituatie heeft ertoe geleid dat thans minder frequent deintrathecale en epidurale toedieningsweg wordt gebruikt. De werkgroep is van mening dat de indicatie voorintrathecale en epidurale analgetica blijft bestaan, mits er optimaal gebruik gemaakt is van de orale entransdermaal toegediende opioïden.Invasieve behandelingenLiteratuurbespreking:Bij neurodestructieve behandelingen wordt een (deel van een) zenuwbaan onderbroken. Dit heeft tot doelom langdurige pijnstilling en/of een reductie van medicatiegebruik bij patiënten met kanker te bereiken. Deindicatiestelling ten aanzien van invasieve behandelingen dient plaats te vinden in overleg met debehandelend medisch specialist van deze technieken. De mogelijke bijwerkingen, de kans op het nalangere tijd ontstaan van neuropathische pijn en de kans op functieverlies bij enkele behandelingenbeperken de toepasbaarheid van invasieve behandelingen in de behandeling van pijn bij patiënten metkanker.Onder de behandelingen worden gerangschikt de plexus coeliacus- en plexus hypogastricus blokkade, dechordotomie, het lower-end block, perifere zenuwblokkades, neurolyses, rhizotomieën, Dorsal Root EntryZone (DREZ)-laesies en myelotomieën. Deze richtlijn zal zich beperken tot de eerste 5 modaliteiten, omdatde andere behandelingen in ons land niet of nauwelijks worden uitgevoerd. Daarnaast is de werkgroep vanmening dat de plaats van Spinal Cord Stimulation (ESES) en Deep Brain Stimulation bij de behandelingvan oncologische pijn (nog) te beperkt is om deze op te nemen in haar beoordeling.De invasieve pijnbehandelingen komen volgens de WHO-pijnladder in aanmerking als metmedicamenteuze therapie geen verdere winst te behalen valt. In dit hoofdstuk zal ook bekeken worden ofde behandeling een plaats vroeger in het traject verdient.Plexus coeliacus blokkadeAanbevelingen:Het is aan te bevelen om bij patiënten met bovenbuikspijn ten gevolge van een maligniteit een plexuscoeliacus blokkade uit te voeren ter vermindering van de pijn of het opioïdgebruik. Deze behandeling kanreeds worden overwogen zodra er sprake is van behandeling met opioïden.Een plexus coeliacusblokkade kan zo nodig herhaald worden.Literatuurbespreking:02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 66

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)(voor evidencetabellen zie bijlage 32)Wetenschappelijke onderbouwingDe plexus coeliacus is het netwerk van orthosympathische zenuwvezels dat zich bevindt aan de voorzijdevan de aorta, ter hoogte van de truncus coeliacus. Deze plexus wordt gevormd vanuit de nervi splanchnici,die voortkomen uit de thoracale sympathische grensstreng. Een blokkade van de plexus coeliacus is voorhet eerst beschreven door Cappis in 1914 ter behandeling van bovenbuikspijn na buikchirurgie. Thanswordt deze vooral toegepast bij patiënten met kanker, meestal ten gevolge van een pancreastumor.In een in 1995 verschenen meta-analyse (Eisenberg 1995 154 ) werd de effectiviteit van deze behandeling in24 studies beschreven. Deze studies bevatten 1145 patiënten met diverse soorten kanker. Slechts 2studies waren RCT's, met 71 patiënten. Eén hiervan betrof een vergelijking met medicamenteuze therapie,de andere een vergelijking tussen drie verschillende blokkade technieken. Uit de gecombineerde resultatenvan de studies kwam naar voren dat bij 89% van de patiënten na 2 weken een pijnreductie wasopgetreden. De grootte van deze pijnreductie werd niet vermeld. Bij 58% van de patiënten was sprake vaneen volledige pijnreductie. Na 3 maanden waren deze cijfers 90 resp. 56%. De resultaten van de RCTsbinnen deze analyse waren hiermee in overeenstemming.Sindsdien verschenen nog enkele studies, waaronder 3 dubbelblinde RCT's (Lillemoe 1993 305 , Polati1998 390 , Wong 2004 557 ) en andere niet-gerandomiseerde, gecontroleerde studies (De Oliveira 2004 128 ,Kawamata 1996 269 , Okuyama 2002 367 , Shulman, 2000 451 , Stefaniak 2005 475 ). Deze bevestigden het beelduit de meta-analyse, namelijk dat een plexus coeliacus blokkade leidt tot vermindering van pijnscores en/ofeen vermindering van opioïdgebruik. De effecten op kwaliteit van leven-scores waren wisselendEen recente meta-analyse analyseerde de grootte van de behandeleffecten aan de hand van de studiesvan Mercadante, Lillemoe, Kawamata, Polati en Wong ((Yan 2007 567 ). Het gewogen gemiddelde (metbetrouwbaarheidsintervallen) van de VAS-reductie was -0,34 (-1,03 - 0,34), -0,50 (-0,85 - ‐0,15)en -0,60(-0,82 - -0,37) na resp. 2, 4 en 8 weken. De reductie in opioïd-consumptie was resp. ‐40 (-60 - -19), -54(-80 - -28) en -80 (-135 - -26) milligram per dag. Men concludeerde dat een plexus coeliacus blokkade nietin staat was de plaats van medicamenteuze behandeling in te nemen.Conclusies:Het is aangetoond dat een plexus coeliacus blokkade bij patienten met kanker en bovenbuikspijn leidt toteen reductie van pijn en/of een reductie van opioïdconsumptie. Het type tumor lijkt hierbij niet van belang.Niveau 1: A1 Yan 2007 567 , A2 Eisenberg 1995 154 , Lillemoe 1993 305 , Polati 1998 390 , Wong 2004 556 , B deOliveira 2004 128 , Kawamata 1996 269 , Okuyama 2002 367 , Shulman 2000 451 , Stefaniak 2005 475Overwegingen:De plexus coeliacus blokkade lijkt een relatief veilige techniek te zijn. De behandelde patiënten haddenfrequent tijdelijke bijwerkingen, zoals lokale pijn, diarree en orthostatische hypotensie. Slechts in een kleinaantal gevallen traden ernstiger bijwerkingen als pareses, paresthesieën (1%), hematurie, pneumothoraxen schouderpijn (1%) op (Eisenberg 1995 154 ). Er zijn case reports van een dwarslaesie ten gevolge vaneen plexus coeliacus blokkade (Abdalla 1999 1 , Kumar 2001 286 ).Het wegnemen van abdominale pijn kan leiden tot het op de voorgrond treden van andere pijnklachten.Hierdoor is het vaak niet mogelijk analgetica volledig te staken; een belangrijke reductie in dosis behoortwel tot de mogelijkheden.Ten aanzien van de uitvoeringswijze van de blokkade kan worden opgemerkt dat zowel de plexuscoeliacus als de nervi splanchnici kunnen worden geblokkeerd. Ofschoon de benaderingswijze van deplexus zelf geen invloed lijkt te hebben op de resultaten (Ischia 1992 250 ), zijn er aanwijzingen dat eensplanchnicusblokkade effectiever is dan een plexusblokkade (Suleyman 2004 480 ). Ook de timing van deblokkade lijkt de resultaten niet te beïnvloeden (De Oliveira 2004 128 ). Omdat naast het analgetische effectde reductie in opioïdconsumptie ook kan leiden tot een vermindering van bijwerkingen, kan dan ookoverwogen worden een PCB reeds in een vroeg stadium van het palliatieve traject, dat wil zeggen zodrabehandeling met opioïden wordt overwogen bij deze patiënten uit te voeren. Uiteraard dienen hierbijvoordelen tegen de mogelijk ernstige bijwerkingen te worden afgewogen.Daarnaast kan een PCB, door de relatief eenvoudige uitvoering en de geringe bijwerkingen wordenherhaald als er sprake is van recidief of progressie van de pijn.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 67

Plexus hypogastricusblokkadeRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Aanbevelingen:Bij patiënten met viscerale pijn, veroorzaakt door tumoren in het bekken, kan uitvoering van een plexushypogastricusblokkade worden overwogen.Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 33)Wetenschappelijke onderbouwingDe plexus hypogastricus verzorgt de autonome innervatie van de organen in het bekken. Een onderbrekinghiervan kan leiden tot pijnvermindering indien de pijn afkomstig is uit een orgaan dat gelegen is in hetbekken. Door zijn ligging op de voorzijde van het wervellichaam L5 ter hoogte van het promotorium is deplexus hypogastricus voor percutane behandeling benaderbaar.Er werden slechts observationele studies gevonden in de vorm van case series of case reports over deplexus hypogastricusblokkade. Er is één vergeliijkende studie waarin de effecten vansympathicusblokkades vergeleken zijn met medicamenteuze behandeling (De Oliveira 2004 128 ). Dezetoont een gunstig resultaat van sympathicusblokkades op zowel de pijn als de opioïdconsumptie, maar deeffectiviteit van de plexus hypogastricusblokkade is hieruit niet apart te destilleren.Er zijn 6 case series gevonden waarin in het totaal 341 patiënten werden behandeld (Cariati 2002 77 , deLeon Casasola 1993 125 , Erdine 2003 161 Mercadante 2002 337 , Plancarte 1997 389 ). Zij haddden diversetumoren, grotendeels gynaecologisch. In alle studies met meer dan 10 patiënten had ten minste 60% eenbelangrijke pijnreductie na behandeling, waarbij tevens een vermindering van het medicatiegebruik konworden bereikt. In 3 studies werd tweemaal kort na elkaar een blokkade uitgevoerd indien de eersteblokkade onvoldoende effect had. Een herhaling van de behandeling werd daarna binnen de follow-upperiode in geen van de studies uitgevoerd.Geen van de case series vermeldde complicaties. Gezien de beperkte patiëntenaantallen van de studieskunnen hieraan geen conclusies verbonden worden.Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat een plexus hypogastricusblokkade bij viscerale pijn uitgaande van het bekken eengunstig effect kan hebben zowel op de pijn als op het medicatiegebruik bij patiënten met kanker.Niveau 3: C Cariati 2002 77 , de Leon Cassasola 1993 125 , Erdine 2003 161 , Mercadante 2002 337 , Plancarte1990 388 , Plancarte 1997 389ChordotomieAanbevelingen:Unilaterale chordotomie kan worden uitgevoerd bij eenzijdig gelokaliseerde pijn, onder het niveau van hetdermatoom C5.Gezien de onduidelijkheid over de toegevoegde waarde en het grotere complicatierisico verdient eenbilaterale chordotomie bij patiënten met kanker geen aanbeveling.Chordotomie moet alleen worden uitgevoerd bij patiënten met pijn bij kanker met een levensverwachtingvan ten hoogste 1-2 jaar.Chordotomie dient slechts verricht te worden in centra met ruime ervaring in deze behandeling.Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 34)Met het chirurgisch klieven van een deel van het ruggenmerg wordt beoogd met name eenzijdiggelokaliseerde pijn onder het niveau van dermatoom C5 te behandelen. De techniek werd voor het eerstbeschreven door Muller in 1963. Ofschoon de behandeling aanvankelijk is uitgevoerd voorniet-oncologische pijn, wordt deze thans inverbandmet de late bijwerkingen vrijwel alleen toegepast bijpatiënten met kanker bij wie de levensverwachting maximaal 1-2 jaar bedraagt (Boersma 1996 49. ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 68

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Er werden geen meta-analyses of systematische reviews over deze techniek gevonden. Er werden eenniet-gerandomiseerde trial en een aantal observationele studies gevonden die het effect van chordotomieop pijn bij patiënten met kanker beschreven.In een studie waarin chordotomie werd vergeleken met subarachnoïdale fenolisatie vertoonden beidetechnieken een vergelijkbare pijnreductie met een afname van opioïddosering. Bij 7 van de 10chordotomiepatiënten ontstond pijn aan de contralaterale lichaamszijde. Bij 4 van de 10 patiënten gaven decomplicaties aanleiding tot functionele verslechtering (Nagaro 1994 358 ).Sinds 1990 verschenen 6 case series waarin bij in het totaal 677 patiënten met kanker een unilateralechordotomie was uitgevoerd (Amano 1991 11 , Crul 2005 111 , Jackson 1999 252 , Sanders 1995 433 , Slavik2005 457 , Stuart 1993 479 ). Zij meldden een belangrijke tot volledige pijnreductie in 82-95% van de patiënten.De opioïdconsumptie kon gemiddeld gehalveerd worden (Crul, 2005 111 ) of gestaakt bij 40% (Jackson1999 252 ). De resultaten waren het beste bij de behandeling van unilaterale pijn.In een aantal gevallen (31-88%) kan opnieuw pijn optreden (Crul 2005 111 , Schrottner 1991 442 ), welke in hetalgemeen goed behandelbaar is met opioïden. In twee studies worden 3 patiënten beschreven met eenoverlevingsduur die aanmerkelijk langer is dan 2 jaar (Crul 2005 111 , Stuart 1993 479 ). Zij ontwikkelden geenneuropathische pijn ten gevolge van de procedure. Het aantal is echter te klein om hieraan conclusies teverbinden tenaanzienvan de lange-termijn veiligheid van de chordotomie.Over de waarde van bilateraal uitgevoerde chordotomieën voor pijn bij patiënten met kanker bestaantegenstrijdige berichten. Amano et al (Amano 1991 11 ) vonden bij 95% van de 60 patiënten bij wie eenbilaterale chordotomie was uitgevoerd een (vrijwel) volledige pijnreductie, versus 82% van de 161patiënten met een unilaterale chordotomie. Beide groepen hadden echter bilaterale pijn. In tegenstellingdaarmee vermeldde Sanders. geen voordeel van de bilateraal uitgevoerde chordotomie, terwijl de kans opcomplicaties wel leek toe te nemen (Sanders 1995 433 ).Conclusies:Er zijn aanwijzingen dat chordotomie resulteert in pijnvermindering bij een groot deel van de patiënten metkanker met unilateraal gelokaliseerde pijn.Niveau 3: C Amano 1991 11 , Crul 2005 111 , Jackson 1999 252 , Nagaro 1994 358 , Sanders 1995 433 , Slavik2005 457 , Stuart 1993 479Er kan geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van een bilaterale chordotomie ten opzichte vaneen unilaterale chordotomie.C Amano 2002 11 , Sanders 1995 433Overwegingen:Door de lokalisatie van de tractus spinothalamicus en de grootte van de thermolaesie in verhouding tot hetruggenmerg bestaat er een risico op beschadiging van aangrenzende banen. De vermelde complicatieszijn dan ook pareses (tot 10%), blaasdysfunctie (tot 15%) of ademdepressie (tot 10%) (Jones 2003 262 ),naast hoofd/nekpijn en dysestesieën. In een aantal gevallen bleken deze bijwerkingen permanent te zijn(Sanders 1995 433 ).Daarnaast dient men zich bewust te zijn van de "ontmaskering" van andere pijnen, die tevoren op deachtergrond stonden, of het optreden van spiegelpijn, dat wil zeggen pijn aan de contralaterale zijde van detevoren bestaande pijn. De incidentie van deze pijnbeelden bedraagt tussen de 9 en 63%(Jones 2003 262 ).Opvallend is dat geen van de studies melding maakt van neuropathische pijn ten gevolge van debehandeling. Desondanks is de werkgroep van mening dat een chordotomie niet moet worden uitgevoerdbij patiënten met een levensduur langer dan 1-2 jaar.Chordotomie heeft een specifiek indicatiegebied en vereist ruime technische vaardigheid van de uitvoerder.Door het geringe aantal van deze behandelingen zal niet elke behandelaar in staat zijn zich dezevaardigheid te verwerven.Lower end blockAanbevelingen:De werkgroep is van mening dat een lower end block overwogen kan worden bij perineale pijn bij patiëntenmet kanker indien andere behandelingen falen.Een lower end block moet slechts uitgevoerd worden bij patiënten die geen blaas- en rectumfunctie meerhebben.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 69

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Literatuurbespreking:Intrathecale injectie van fenol, met als doel het onderbreken van zenuwbanen om pijn te behandelen, wordtsinds de eerste helft van de 20e eeuw toegepast. Door de toegenomen mogelijkheden tot behandeling metopioïden wordt deze techniek alhans in Nederland alleen nog gebruikt voor destructie van de laagstezenuwwortels. Het is bekend als "lower end block" of "zadelblok" en wordt toegepast voor behandeling vanperineale pijn bij tumoren in het kleine bekken.Ofschoon in diverse leerboeken beschreven (Cousins 1998 109 , De Leon Casasola 2006 126 ) zijn hierover inde laatste 20 jaar geen studies van goede kwaliteit verschenen. Enkele case reports met resp. 4, 11 en 4patiënten meldden wisselende resultaten (Candido 2003 68 , Rodriguez-Bigas 1991 418 , Slatkin 2003 456 ). Hetanalgetisch effect leidde tot 60% reductie in de dosering van opioïden, maar herhaalde injecties warenvaak nodig, terwijl het effect een mediane duur had van 3 maanden (Candido 2003 68 , Rodriguez-Bigas1991 418 , Slatkin 2003 456 ).Conclusies:De werkgroep is van mening dat een lower end block effectief kan zijn bij de behandeling van perineale pijnten gevolge van tumoren van blaas en rectum.Niveau 4: D Candido 2003 68 , Rodriguez-Bigas 1991 418 , Slatkin 2003 456Overwegingen:Op basis van de ervaringen van de werkgroep kan een lower end block een bijdrage leveren bij debehandeling van perineale pijn ten gevolge van rectum- of blaastumoren.Complicaties van het lower end block bestaan uit blaas- en rectumdysfunctie alsmede (meestalvoorbijgaande) parese (Candido 2003 68 ). Om deze reden wordt geadviseerd de behandeling uit te voerenbij patiënten die geen blaas- en rectumfunctie meer hebben.Perifere zenuwblokkadesAanbevelingen:Er kan geen uitspraak worden gedaan met betrekking tot blokkades van zenuwwortels of perifere zenuwenvoor de behandeling van patiënten met pijn bij kanker.Literatuurbespreking:Wetenschappelijke onderbouwingBlokkades van perifere zenuwen, met name zenuwwortels, werden regelmatig toegepast ter behandelingvan pijn bij patiënten met kanker. Ofschoon blokkades van perifere zenuwen en zenuwplexus nog steedseen belangrijke plaats innemen bij de behandeling van acute en chronische pijn, worden deze, sinds debehandeling met opioïden een grote vlucht heeft genomen, in Nederland nog slechts beperkt uitgevoerd bijpatiënten met kanker. Het diffuse karakter van de pijn geeft een selectieve blokkade bovendien eenbeperkt indicatiegebied.Er zijn slechts 5 case series gevonden over perifere zenuwblokkades bij pijn ten gevolge van kanker,waarin 72 patiënten werden beschreven. Het betreft 3 ingrepen waarbij zenuwbanen fysisch of chemischwerden onderbroken (Antila 1998 18 , Arbit 1989 19 , Niv 1992 363 ) en 2 behandelingen met langdurigetoediening van lokaalanesthetica via catheters (Cooper 1994 106 , Vranken 2002 526 ).De resultaten van de 3 studies waarin een onderbreking van de zenuwwortel plaatsvond, zijn tegenstrijdig.Dit hangt mogelijk samen met de verschillen tussen de gebruikte technieken. Paravertebrale fenolisatie vanzenuwen leidde bij 3 van de 7 patiënten tot (niet gekwantificeerde) tevredenheid met een maximale duurvan 4 maanden (Antila 1998 18 ). De auteurs concludeerden dat de waarde van deze behandeling beperkt is.Chirurgische denervatie van intercostaalzenuwen leidde tot een volledig verdwijnen van pijn bij 9 van 14patiënten. Bij 7 van hen bleef dit effect aanwezig tot de dood (mediaan 22 weken) (Arbit 1989 19 ). Eenradiofrequente (RF) behandeling van het sensibele ganglion leidde tot pijnreductie bij 31 van 50 patiëntenin een studie van Niv. Ook na 12 maanden had 48% nog steeds een goede pijnreductie (Niv 1992 363 ).Toepassing van catheters waardoor lokaalanesthetica worden toegediend nabij zenuwweefsel is in 2 casereports beschreven, waarvan in 1 geval bij een kind. In beide gevallen trad een goede pijnstilling op, dieechter tijdelijk was (Cooper 1994 106 , Vranken 2002 526 ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 70

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Conclusies:Er zijn onvoldoende gegevens om uitspraken te doen over de effecten van selectieve blokkades vanzenuwwortels, plexus of zenuwen.Overwegingen:Chirurgisch uitgevoerde zenuwblokkades vormen een belasting voor de patiënt. Een percutanezenuwblokkade is in het algemeen een weinig belastende ingreep en lijkt dus de voorkeur te hebben opgrond van voornoemde studies. Echter, in een gerandomiseerde, geblindeeerde trial bij patiënten metchronische lage rugpijn werd geen verschil in effectiviteit na 3 maanden gevonden tussen deRF-behandeling en de controlebehandeling (Geurts 2003 585 ).Blokkades van perifere zenuwen met lokaalanesthetica kunnen effectief zijn bij de behandeling vanneuropathische pijn. Het inbrengen van een catheter voor langdurige behandeling vereist ruime ervaringvan de anesthesioloog. Bovendien bestaat het risico van dislocatie van de catheter en is is tachyfylaxievoor lokaalanesthetica beschreven (Kottenberg-Assenmacher 1999 282 ). In alle gevallen zal daarnaastspierzwakte optreden in het behandelde gebied. Deze factoren maken dat de toepassing van eendergelijke behandeling als een tijdelijke maatregel moet worden gezien.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 71

Speciale patiëntengroepenLiteratuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 36 )InleidingBij het opstellen van deze uitgangsvraag door de werkgroep is aangenomen dat de genoemdepatiëntengroepen (patiënten met kanker met nierfunctiestoornissen, oudere patiënten met kanker enpatiënten met kanker in de terminale fase) speciale aandacht zouden behoeven met betrekking tot debehandeling van pijn. Aanvullend literatuuronderzoek leverde geen andere patiëntengroepen danbovengenoemde op. Theoretisch hebben leverfunctiestoornissen net als nierfunctiestoornissen zekerinvloed op de klaring van pijnstillende medicatie, maar patiënten met leverfunctiestoornissen worden indeze richtlijn niet apart benoemd. De werkgroep heeft hiertoe besloten omdat leverfunctiestoornissen in depraktijk moeilijk te kwantificeren zijn. Daarnaast beschikt de lever over een grote functionele reservecapaciteit, waardoor pas in geval van zeer ernstige leverfunctiestoornissen gevaar voor overdosering vandoor de lever gemetaboliseerde pijnstillende medicatie kan worden verwacht. In de verschillende artikelenkwam wel zijdelings aan de orde dat depressie een belangrijke, ondergediagnostiseerde aandoening is bijpatiënten met kanker en pijn (Rao 2004 403 , Balducci 2003 31 ) en ook onafhankelijk van pijn aanwezig is(Bernabei 1998 42 ). De aanwezigheid van een depressie kan de pijnbeleving nadelig beïnvloeden. Inparagraaf Antidepressiva komt depressie bij patiënten met pijn bij kanker aan de orde. Kinderen met pijn bijkanker, ook een patiëntengroep die zeker speciale aandacht behoeft, worden in deze richtlijn buitenbeschouwing gelaten (zie Algemene inleiding).Er is onderzocht op welk gebied en op welke manier de door de werkgroep benoemde patiëntengroepenspeciale aandacht behoeven ten aanzien van het optreden van pijn en de behandeling ervan.NierfunctiestoornissenAanbevelingen:Bij milde pijn (stap 1 van de WHO ladder) bij patiënten met kanker en nierfunctiestoornissen is paracetamolhet middel van keus in een dosering van 3dd 500 mg bij een creatinine-klaring van

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)nierfunctiestoornissen stijgt met het toenemen van de leeftijd en ook de ernst ervan neemt toe met deleeftijd. Patiënten die chronisch gedialyseerd worden hebben een verhoogde kans op kanker (Vamvakas1998 506 ). Nierfunctiestoornissen bij patiënten met kanker treden vaak op als gevolg van eenafvloedbelemmering of hangen samen met (meestal pre-existente) comorbiditeit. Verder kunnen bijbehandeling van kanker (tijdelijk) nierfunctiestoornissen of verergering van bestaandenierfunctiestoornissen ontstaan, indirect door tumor-lyse of direct door nefrotoxiciteit van chemotherapie ofandere medicatie zoals bijvoorbeeld NSAID's. Ook kunnen in de terminale fase (laatste dagen tot wekenvan het leven) nierfunctiestoornissen ontstaan door dehydratie.Bij longkanker is onderzocht wat het beloop van de ziekte was bij patiënten met en zondernierfunctiestoornissen (Patel 2004 377 ). Dit bleek voor beide groepen vergelijkbaar te zijn. Delevensverwachting van patiënten met (long)kanker is dus niet extra verkort als er tevens sprake is van eennierfunctiestoornis en er zou geen reden moeten zijn de kanker niet te behandelen.Een nierfunctiestoornis kan consequenties hebben voor de medicamenteuze behandeling van pijn. Hetgaat bij patiënten met nierfunctiestoornissen voornamelijk om het zoeken naar geschikte pijnmedicatie endosering daarvan, rekening houdend met de vraag of het middel renaal geklaard wordt, nefrotoxisch isen/of bij dialyse verwijderd wordt (Dean 2004 136 , Launay-Vacher 2003 295 ).De ernst van de nierfunctiestoornissen is van belang. In de literatuur worden echter verschillende matenvoor nierfunctiestoornissen gehanteerd: vooral de glomerulaire filtratiesnelheid (meestal op basis van decreatinine-klaring), soms wordt alleen serum-ureum of -creatinine vermeld en soms wordt alleen globaal deaanwezigheid van nierfunctiestoornissen aangegeven. Waar relevant, bijvoorbeeld in geval vandosisaanpassing, zal in dit stuk gebruik gemaakt worden van de creatinine-klaring. Deze kan wordenberekend aan de hand van de Cockroft-Gold formule:voor vrouwen: Cl creat(ml/min) =voor mannen: Cl creat(ml/min) =1.045 x (140 - leeftijd [jaren]) xlichaamsgewicht [kg]Serum creatinine [µmol/L]1.23 x (140 - leeftijd [jaren]) xlichaamsgewicht [kg]Serum creatinine [µmol/L]Bij een creatinine-klaring van 50-80 ml/min wordt gesproken van lichte nierfunctiestoornissen, bij eencreatinine-klaring van 20-50 ml/min van matige nierfunctiestoornissen en bij een klaring van

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)bij gebruik van codeïne bij nierfunctiestoornissen.De meeste patiënten met pijn bij kanker hebben matige tot ernstige pijn en worden behandeld met sterkwerkende opioïden volgens trap 3 van de WHO pijnladder. Morfine wordt met name door de levergemetaboliseerd tot de metabolieten morfine-3-glucuronide (M3G, 55%), en morfine-6-glucuronide (M6G,10%), die renaal geklaard worden. Bij nierfunctiestoornissen accumuleren M6G en M3G. De metabolietenpasseren de bloed-hersen barrière en kunnen neurologische bijwerkingen veroorzaken. De auteursconcluderen dat in geval van matige tot ernstige nierfunctiestoornissen morfine niet het middel van eerstekeus is. Bij een creatinine-klaring van >50 ml/min kan morfine in de normale dosering gegeven worden (DeGraeff 2006 124 ).Fentanyl is een goed alternatief voor morfine. Het wordt gemetaboliseerd door de lever en het is nietnefrotoxisch.Dosisaanpassing is niet nodig. Fentanyl wordt nauwelijks gedialyseerd.Over oxycodon zijn geen data en adviezen beschikbaar over het gebruik bij nierfunctiestoornissen.Hydromorfon zou een alternatief kunnen zijn voor morfine bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Over dedialyseerbaarheid zijn geen gegevens bekend, maar op grond van de farmacokinetische eigenschappenzou hydromorfon theoretisch worden verwijderd bij dialyse.Methadon is eveneens geschikt als alternatief voor morfine bij patiënten met nierfunctiestoornissen.Theoretisch (op grond van farmakokinetiek) zou geen dosisaanpassing nodig zijn. Methadon wordt nietverwijderd bij dialyse.In een ander review (Dean 2004 136 ) werden alleen opioïden (stap 3 WHO pijnladder) beoordeeld waarbijgekeken werd naar metabolisme van opioïden, de activiteit van metabolieten en het effect van een ernstiggestoorde nierfunctie op de klaring van medicamenten en metabolieten. Ook het effect van dialyse isbeoordeeld. De auteurs concluderen dat morfine en codeïne vermeden moeten worden bij ernstigenierfunctiestoornissen en bij dialyse-patiënten. Oxycodon moet voorzichtig gebruikt worden omdatdaarover te weinig gegevens bekend zijn. Methadon en fentanyl zijn veilige pijnstillers, ook bijdialyse-patiënten. Bij methadon moeten de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen bij het voorschrijvengenomen worden. De door Dean aanbevolen medicijnen zijn tevens het minst dialyseerbaar.Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert voor paracetamol, tramadol, oxycodonen hydromorfon anders dan de genoemde review artikelen in geval van nierfunctiestoornissen. Voorparacetamol wordt voorzichtigheid geadviseerd in geval van nierfunctiestoornissen. Waaruit dezevoorzichtigheid bestaat wordt niet geëxpliciteerd. Voor tramadol wordt geadviseerd bij eencreatinine-klaring

OuderenRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Aanbevelingen:Bij ouderen met kanker moet actief gevraagd worden naar de aanwezigheid van pijn. Het gebruik van eenpijnmeetinstrument verdient de voorkeur.Bij ouderen met kanker moet, naast de beoordeling van pijn, een oordeel verkregen worden over decognitie met behulp van de Mini Mental Status Examination (MMSE).Bij ouderen met lichte tot matige cognitieve beperkingen zijn de Verbal Rating Scale (VRS) en NumericRating Scale (NRS) goed bruikbare schalen om pijn te meten.Bij ernstige dementie en ernstige communicatiestoornissen kan non-verbaal pijngedrag wordengeobserveerd met de Facial Action Coding System (FACS).Behandeling van pijn bij kanker bij ouderen dient in principe op dezelfde manier plaats te vinden als bijjongere patiënten, waarbij rekening gehouden moet worden met comorbiditeit, mogelijke bijwerkingen van(andere) medicatie en kwetsbaarheid. De kwetsbaarheid kan worden ingeschat met behulp vanComprehensive Geriatric Assessment (CGA).De medicamenteuze behandeling van ouderen met pijn bij kanker kan verlopen volgens de WHOpijnladder (zie ook niet-opioiden, opioiden, bijwerkingen), met de volgende kanttekeningen:Stap 1: paracetamol is eerste keus. Gebruik van NSAID's wordt niet aanbevolen.Stap 2: wordt geadviseerd over te slaanStap 3: Bij ouderen bestaat er op grond van farmacokinetische eigenschappen een voorkeur voor morfine,fentanyl en oxycodon. Bij gebruik van morfine moet de startdosis worden gehalveerd.Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 38)InleidingKanker komt vooral bij ouderen voor. Meer dan de helft van de patiënten met kanker in westerse landen isouder dan 60 jaar (Rao 2004 403 ). De prevalentie van kanker neemt toe met de leeftijd. In Nederland is deprevalentie van kanker het grootst in de leeftijdsgroep van 60-84 jaar, zowel bij mannen als bij vrouwen(bron: VIKC 1998-2003). De prevalentie van kanker bij patiënten > 75 jaar bedraagt 18% bij mannen en13% bij vrouwen. Boven de 85 jaar treedt weer een daling op, waarschijnlijk door toegenomen sterfte vanaf85 jaar en mogelijk door minder registratie van tumoren bij patiënten op hoge leeftijd (Hillen 2004 240 ).Met de toename van het aantal ouderen in Nederland, de te verwachten lichte stijging van de (voor leeftijdgecorrigeerde) incidentie van kanker en de toenemende levensverwachting van patiënten met kanker zalhet aantal ouderen met kanker in Nederland in de komende decennia aanzienlijk stijgen.In de beschikbare literatuur is gekeken waarin ouderen met pijn bij kanker zich onderscheiden vanjongeren. Aan de hand van de literatuur wordt geformuleerd op welke manier deze groep specialeaandacht behoeft.Wetenschappelijke onderbouwingIn de verschillende studies werden verschillende afkappunten voor ‘ouderen' gehanteerd. Een aantalstudies benoemde alleen ‘ouderen' als groep en vermeldde geen leeftijdsgrens. Als een leeftijdgrensgehanteerd werd, lag de grens voor ‘ouderen' in de meeste gevallen bij 65 jaar. Bij één studie werddaarboven nog een onderverdeling gemaakt in leeftijdsgroepen 65-74 en >75 jaar (Ingram 2002 249 ). Er waséén studie die alleen hoogbejaarden (80+) includeerde (Wasil 2000 536 ).De literatuur werd beoordeeld op de volgende onderwerpen:(a) de gewaarwording van pijn door ouderen,(b) het vóórkomen van pijn bij ouderen met kanker,(c) het meten van pijn bij ouderen, in het bijzonder in geval van cognitieve stoornissen,(d) de behandeling van pijn bij oudere patiënten met kanker.Ad a) Gewaarwording van pijn door ouderenOver de gewaarwording van pijn door ouderen zijn de meningen verdeeld.Volgens Gibson is de perceptie van pijn mogelijk veranderd bij ouderen (Gibson 2001 196 ). Dit heeft wellichtte maken met veranderde intensiteit van de pijnprikkel, maar waarschijnlijk ook met verminderdewaarneming door ouderen. Voorts is de rapportage van pijn door ouderen anders dan door jongeren. Het is02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 75

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)onduidelijk of het daarbij om veroudering op zich gaat of om leeftijdgerelateerde effecten zoalscomorbiditeit, culturele en psychosociale invloeden en wellicht cognitieve beperkingen.Volgens Winell is de perceptie van pijn echter niet verminderd bij ouderen, maar mogelijk de pijntolerantiewel, waardoor ouderen meer pijn ervaren (Winell 2005 554 ).Bij veroudering verandert bij de nociceptie de prikkeloverdracht op receptor of ruggenmerg niveau niet. Deperceptie van pijn op cerebraal niveau is mogelijk wel veranderd (Gloth 2000 201 ).Volgens Scherder ligt de pijndrempel bij ouderen waarschijnlijk hoger (Scherder 2005 439 ). Pijn alswaarschuwing voor weefselschade, de pijnprikkel, blijkt echter normaal te functioneren. De pijntolerantie,de mate waarin pijn verdragen kan worden, lijkt af te nemen bij het verouderen. Waarschijnlijk wordt pijn bijdementie en andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals M. Parkinson anders ervaren. Bij patiëntenmet M. Alzheimer zou minder pijn worden waargenomen dan bij patiënten met vasculaire dementie ofzonder dementie. Er zijn geen studies naar veranderde pijnbeleving bij ouderen die dit kunnen bevestigen.Op basis van de literatuur kan geen eenduidige uitspraak gedaan kan worden over de gewaarwording vanpijn door ouderen.Ad b) Het vóórkomen van pijn bij ouderen met kankerIn een groot multicenter onderzoek onder 13.625 patiënten met kanker ouder dan 65 jaar die ontslagenwerden vanuit het ziekenhuis naar een verpleeghuis ondervond 34% van de patiënten dagelijks pijn.Leeftijd was onafhankelijk van andere factoren geassocieerd met de aanwezigheid van pijn (Bernabei1998 42 ). Het percentage dat pijn aangaf bedroeg 24% bij de 85-plussers, 29% in de groep van 75-84 jaaren 37% bij de 65-74 jarigen.In een ander onderzoek bij patiënten met kanker ouder dan 65 jaar was geen relatie tussen de leeftijd ende prevalentie van pijn. Er bleek wel een significant verband te bestaan tussen de aanwezigheid van meerdan 3 bijkomende ziektes (comorbiditeit) en het vóórkomen van pijn (Given 2001 198 ).In een cohortstudie bij 114 patiënten met kanker waren geen verschillen in prevalentie van pijn tussenpersonen jonger en ouder dan 60 jaar, maar de ernst van pijn was significant hoger bij ouderen. Ouderenwaren meer bereid om pijn te verdragen (Yates 2002 569 ).In een systematic review, uitgevoerd om de prevalentie van pijn bij patiënten met kanker te inventariseren(zie Epidemiologie) bleek leeftijd niet significant geassocieerd met de prevalentie van pijn.Verschillende studies benoemen het feit dat pijn bij ouderen wordt ondergerapporteerd (Balducci 2003 31 ,Rao 2004 403 ). Als mogelijke verklaringen wordt door de auteurs genoemd dat pijn zich bij ouderenabnormaal kan presenteren of dat onderrapportage optreedt als gevolg van communicatieproblemen,omdat ouderen pijn niet willen melden vanwege bijvoorbeeld een aversie tegen pijnstillers of uit angst voormorfine (Balducci 2003 31 ).Ad c). Het meten van pijn bij ouderen met kanker (zie Signalering en diagnostiek van pijn bij patiënten metkanker)Er is overeenstemming in de literatuur dat de beste beoordeling van pijn van de patiënt zelf komt, metgebruikmaking van gestandaardiseerde vragenlijsten of meetmethoden. Ook bij ouderen is dit het geval,mits ze een goede cognitie hebben (Ingram 2002 249 , Pautex 2003 380 , Rao 2004 403 ).Pijn en de ernst van pijn zijn bij ouderen met cognitieve stoornissen minder goed vast te stellen. Ookdepressie, visus en gehoorstoornissen bemoeilijken het inschatten van de intensiteit van pijn (Balducci2003 31 , Winell 2005 554 ).In twee review artikelen zijn de beschikbare pijnschalen op bruikbaarheid bij ouderen beoordeeld (Balducci2003 31 , Sutton 2003 484 ). De Visual Analogue Scale (VAS) die abstract denken vereist, is bij ouderenminder bruikbaar, vooral bij ouderen met cognitieve stoornissen. De Verbal Rating Scale en de NumericalRating Scale zijn wel goed bruikbaar bij de meeste ouderen, ook bij ouderen met cognitieve stoornissen(Balducci 2003 31 ). Deze schalen zijn in de Nederlandse setting goed te gebruiken.In de review van Sutton worden verschillende multidimensionele pijnmeetinstrumenten bij ouderenvergeleken (Sutton 2003 484 ). De Six Item Pain Intensity Scale en de McGill pain questionnaire, die gebruikmaken van verbale interactie, zijn waardevol bij ouderen, maar niet bij ernstig dementen. Dezevragenlijsten zijn echter niet officieel in het Nederlands vertaald en gevalideerd. In geval van dementie offatische stoornissen kan de Facial Action Coding System (FACS) gebruikt worden (Sutton 2003 484 ,Yennurajalingam 2003 572 ).Momenteel worden in Nederland multidimensionele pijnmeetinstrumenten ontwikkeld voor ouderen metcognitieve en/of communicatieve beperkingen, die waarschijnlijk vanaf 2007 in Nederlandgeïmplementeerd kunnen worden (Zwakhalen 2006 580 ).Alle pijnmeetinstrumenten hebben voor- en nadelen en zijn in verschillende settingen geschikt. Eengedifferentieerde aanpak wordt geadviseerd, aangepast aan de situatie en de beschikbare tijd (Sutton2003 484 ).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 76

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Meerdere auteurs pleiten voor ‘dual assessment', beoordeling van cognitie (en delier) en pijn, niet alleenomdat pijnscorelijsten minder valide zijn bij cognitieve stoornissen (Mc Donald 1999 324 , Yennurajalingam2005 572 ) maar ook omdat er meerdere oorzaken kunnen bestaan voor pijn en verwardheid bij ouderen (McDonald 1999 324 ). Als screeningsinstrument voor cognitieve stoornissen wordt de Mini Mental StatusExamination (MMSE) van Folstein aanbevolen (Balducci 2000 30 ).Ad d) Behandeling van pijn bij ouderen met kankerNaast onderrapportage en beperkte signalering van pijn is er ook sprake van onderbehandeling van pijn bijkanker bij ouderen (Bernabei 1998 42 , Cleeland 1994 94 ). Cleeland rapporteerde dat bij 70-plusserssignificant vaker pijnstilling tekort schoot. Van de 65-plussers met pijn bij kanker uit de studie van Bernabeikreeg 26 % geen pijnstilling. Het percentage dat pijn had maar geen pijnstilling kreeg was het hoogst bij deoudste ouderen. 85-Plussers kregen minder vaak morfine/ morfinomimetica (13%) dan 65-74-jarigen (38%)(Bernabei 1998 42 ).In een onderzoek naar pijn bij zelfstandig wonende ouderen boven 65 jaar kreeg slechts een kwart van deouderen die dagelijks pijn ervoer pijnstilling. Dit was ook het geval bij de subgroep met kanker. Meestalkregen de patiënten medicatie uit stap 1 van de WHO pijnladder. 85-Plussers kregen de minste pijnstilling.Als er tevens sprake was van cognitieve stoornissen was er de kans dat er voldoende pijnstilling gegevenwerd nog 20% lager (Landi 2001 294 ).Het feit dat ouderen minder vaak opioïden gebruiken hangt (naast verminderde case-finding) ook samenmet kennis van ouderen over opioïden (Yates 2002) en de eigen houding ten opzichte van opioïden enangst voor afhankelijkheid (Cleary 1997 93 ).Naast medicatie kan radiotherapie bij ouderen met pijn bij kanker een goede aanvulling of alternatief zijn.Radiotherapie wordt door ouderen over het algemeen goed verdragen(Olmi 1997 370 ). In een cohortonderzoek bij 183 80-plussers kon de behandeling met radiotherapie bij 80% voltooid worden (Wasil2000 536 ).Conclusies:Er kan geen uitspraak worden gedaan over de relatie tussen leeftijd en prevalentie van pijn bij patiëntenmet kanker.Bernabei 1998 42 , Given 2001 198 , Yates 2002 569Er zijn aanwijzingen dat de ernst van de pijn bij ouderen met kanker groter is dan bij jongeren.Niveau 3: B Yates 2002 569Het is aannemelijk dat comorbiditeit leidt tot een hogere prevalentie van pijn bij ouderen met kanker.Niveau 2: A2 Given 2001 198Er zijn aanwijzingen dat pijn bij kanker bij ouderen wordt ondergerapporteerd.Niveau 3: C Balducci 2003 31 , Rao 2004 403Er zijn aanwijzingen dat ook bij ouderen met kanker pijn goed gemeten kan worden met behulp vangestandaardiseerde pijnmeetinstrumenten, mits er geen sprake is van (ernstige) cognitievefunctiestoornissen.Niveau 3: C Ingram 2002 249 , McDonald 1999 324 , Pautex 2003 380 , Rao 2004 403 , Yennurajalingam 2003 572 ,Zwakhalen 2006 580Er zijn aanwijzingen dat de Numerical Rating Scale (NRS) en de Verbal Rating Scale (VRS) bij ouderengeschikte unidimensionele pijnschalen zijn en beter bruikbaar dan de Visual Analogue Scale (VAS).Niveau 3: C Balducci 2003 31 , Sutton 2003 484Er zijn aanwijzingen dat pijn bij kanker bij ouderen onvoldoende wordt behandeld.Niveau 3: C Bernabei 1998 42 , Cleary 1997 93 , Cleeland 1994 94 , Landi 2001 294Overwegingen:De kans dat een oudere met kanker tevens aan een andere (chronische) aandoening lijdt is groot. Deaanwezigheid van bijkomende somatische ziekte of cognitieve stoornissen is echter niet altijd directduidelijk. In geval van behandeling van pijn bij kanker is het van belang oudere patiënten te detecteren diekwetsbaar zijn (engels: frail). Als er sprake is van ‘frailty' zijn de reserves verminderd. Bij deze ouderen is02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 77

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)de kans groot dat bij de behandeling van pijn complicaties optreden, zoals bijvoorbeeld een delier. De matevan frailty of kwetsbaarheid kan worden ingeschat door gebruik te maken van Comprehensive GeriatricAssessment (CGA) (Balducci 2003 31 , Gosney 2005 206 , Wedding 2003 539 ). Er wordt daarbij op eengestandaardiseerde manier gekeken naar de domeinen: gezondheid, fuctionele status, cognitie, emotie /stemming, sociale situatie, voeding en medicatie. Bij de behandeling van pijn bij kanker bij ouderen en hetvoorschrijven van medicatie moet speciaal aandacht worden besteed aan polyfarmacie waar bij ouderenmet comorbiditeit meestal sprake van is. Het risico op bijwerkingen neemt toe met het aantalmedicamenten. Bij veroudering neemt ook de kans op nierfunctiestoornissen toe. Ook daar moet rekeningmee worden gehouden met het voorschrijven van pijnstillende medicatie (zie Speciale patiëntengroepen).Waarschijnlijk geldt voor de oudste ouderen als aparte groep dat nog meer dan bij 65 plussers aandachtmoet worden besteed aan rapportage en beoordeling van pijn.Behandeling van pijn moet bij voorkeur geschieden op geleide van bestaande richtlijnen.De American Geriatric Society heeft voor de behandeling van pijn bij ouderen de WHO pijnladder als basisgenomen en waar nodig aangepast (AGS Panel on Persistent Pain in Older Patients 2002 5 ).Het basisprincipe is om te beginnen met een lage dosering van analgetica en te titreren op geleide vaneffect en bijwerkingen.Voor stap 1 van de WHO pijnladder is paracetamol veilig bij ouderen. NSAID's kunnen beter vermedenworden vanwege de kans op tractus digestivus-bloedingen en nierfunctiestoornissen.Stap 2 (tramadol en codeïne) kan ook bij ouderen beter worden overgeslagen, omdat de zwak werkendeopioïden dezelfde bijwerkingen hebben als de sterk werkende en meestal vaker per dag moeten wordentoegediend (Zie ook Opioïden).Bij stap 3 kan methadon beter niet worden gebruikt, tenzij de behandelaar ervaring heeft met hetvoorschrijven van methadon.Bij de behandeling van ouderen met pijn bij kanker moet rekening gehouden worden met de op oudereleeftijd tevens bestaande nierfunctiestoornissen (zie Nierfunctiestoornissen).Vaak moet de therapie bij kwetsbare ouderen individueel worden aangepast.Terminale faseAanbevelingen:In de laatste dagen van het leven van patiënten met pijn bij kanker die opioïden gebruiken moet overwogenworden of de dosering opioïden moet worden aangepast. Soms is dosisverhoging nodig, maar vaak kan dedosis worden verlaagd door afname van pijn of ten gevolge van verminderde klaring bij achteruitgang vande nierfunctie. Bij dosisverlaging vermindert de kans op bijwerkingen (vooral delier).Het is zinvol om bij patiënten met pijn bij kanker in de terminale fase aandacht te besteden aan begeleidingen ondersteuning van de naasten.Literatuurbespreking:(voor evidencetabellen zie bijlage 39)InleidingDe begrippen palliatieve fase en terminale fase worden soms door elkaar gebruikt. De palliatieve fase looptvanaf het moment dat duidelijk wordt dat genezing niet (meer) mogelijk is (Zylicz 2006 583 ). De terminalefase is de fase kort voor het overlijden en dus onderdeel van de palliatieve fase. De lengte hiervan wordtwisselend gedefinieerd (Georges 2005 192 , Grond 1991 214 , Higginson 2002 239 , Ingham 1998 248 , Mercadante1999 340 , Oi-Ling 2005 366 ) maar varieert meestal van dagen tot enkele weken voorafgaande aan hetoverlijden.Wetenschappelijke onderbouwingEr zijn 11 artikelen gevonden die handelen over patiënten met kanker in de terminale fase met pijn. Hetbetrof slechts drie review artikelen(Ingham 1998 248 , Yennurajalingam 2005 572 , Teunissen 2007 495 ). Er waséén vergelijkend onderzoek (Keefe 2005 271 ). De overige artikelen waren cohort-studies (Georges 2005 192 ,Grond 1991 213 , Higginson 2002 239 , Ingham 1998 248 , Lichter 1990 304 Mercadante 1999 340 , Oi-Ling 2005 366 ).De literatuur is beoordeeld met betrekking tot de volgende onderwerpen:a) Het vóórkomen van pijn bij patiënten met kanker in de terminale faseb) Opioïdbehoefte in de terminale fase02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 78

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)c) Communicatie en ondersteuning van de mantelzorg in de terminale faseAd a: Het vóórkomen van pijn bij patiënten met kanker in de terminale faseIn een systematische review over symptoomprevalentie bij patiënten met kanker in de palliatieve fase bleekdat pijn voorkomt bij 45% (95% betrouwbaarheidsinterval 32-59%) van de patiënten 1-2 weken voor hetoverlijden; dit percentage is significant lager dan in de periode daarvoor (71%; p

Voorlichting en educatieAanbevelingen:Patiënten met pijn bij kanker en hun naasten moeten adequaat worden voorgelicht en geïnstrueerd overpijn en de behandeling ervan. Afhankelijk van de situatie kunnen verpleegkundigen hierbij een belangrijkerol spelen.De gegeven informatie dient aangeboden of aangepast te worden aan het niveau van de patiënt, dienskennisniveau, de pijnbehandeling en de conditie van de patiënt. Wanneer mogelijk, en na akkoord van depatiënt zelf, dienen de naaste familieleden en/ of vrienden bij de voorlichting betrokken te worden.Literatuurbespreking:InleidingPijn bij patiënten met kanker is meer dan een lichamelijke stoornis. Het beïnvloedt ook het psychisch ensociaal functioneren. Omgekeerd hebben psychisch en sociaal functioneren invloed op pijn. Bij demultidimensionele behandeling van pijn is er daarom ook een plaats voor de psycho-educatie. Dit kandienen om de attitudes van de patiënt en zijn omgeving te veranderen, om stress te verminderen of hetgevoel van controle van de patiënt over zijn ziekte te vergroten. Onder psycho-educatie wordeninterventies verstaan, die gericht zijn op het geven van informatie en voorlichting aan hulpverleners of aanpatiënten en naasten en het aanleren van attitudes en verwerkingsstrategieën ten aanzien van pijn.Psycho-educatie bestaat uit vier onderdelen: informatie (gericht op de overdracht van feitelijke kennis),instructie (het geven van concrete richtlijnen of voorschriften), educatie (het leerproces dat gericht is opinzicht en streeft naar attitudeveranderingen, er wordt een activiteit van de patiënt verwacht) en begeleiding(het emotioneel ondersteunen) (CBO 2004 287 ). Zelfmanagement wordt gedefinieerd als de mate waarin depatiënt verantwoordelijkheid neemt voor zijn behandeling. Bij zelfmanagement gaat het om het geven vaninzicht en het aanleren van nieuw gedrag en het bestendigen hiervan: bijv. medicatie innemen op eenbepaalde manier, op bepaalde tijdstippen en onder bepaalde omstandigheden. Een interventie die tot doelheeft de patiënt zelfmanagement aan te leren dient technieken te bevatten die gedragsveranderingenveroorzaken (dat men het gaat doen) en bestendigen (dat men het blijft doen). Het gaat dus niet alleen omhet aanleren van een techniek, maar ook om motivatiebevordering (waarom zou ik het doen en blijvendoen?). In dit kader wordt onderstreept dat het kernaspect van zelfmanagement is dat de patiënt zelf deverantwoordelijkheid voor zijn behandeling neemt (CBO 2004 287 ).Over de inhoud van patiëntenvoorlichting bestaat zowel in de Nederlandse als in de internationale literatuureen grote mate van overeenstemming (Ferrell 1993 171 , de Wit 1997 135 , Lai 2004 293 , Miaskowski 2004 342 ).In Tabel 1 staan de onderwerpen samengevat waarover voorlichting en educatie aan patiënten met pijnzouden kunnen gaan. Voorlichting en educatie aan individuele patiënten en diens naasten dient telkens opmaat gegeven te worden. Ter aanvulling op wat is besproken, is het van belang ook schriftelijke informatiete verstrekken. Richtinggevend voor de keuze van de individuele onderwerpen zijn de vragen van depatiënt, de kennis en attitude van de patiënt en zijn naasten over pijn, omgaan met pijn en pijnmedicatie,en eventuele specifieke problemen.Tabel Onderwerpen van voorlichting bij pijna. pijn algemeen• Definities pijn• Oorzaken van pijn• Soort pijn• Invloed van pijn op het dagelijks functioneren en hoe hiermee om te gaan• Hoe pijnmetingsschalen te gebruiken ter bevordering van communicatie methulpverleners• Hoe pijnintensiteit zelf bij te houden in pijndagboek• Afspraken maken wie de pijn evalueertb. farmacologische pijnbehandeling• Doel voorgeschreven (co-)analgetica• Werking en werkingsduur van voorgeschreven (co-)analgetica• Doel, procedure en werkingsduur andere gebruikte pijnbestrijdingtechnieken02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 80

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)• Bijwerkingen als gevolg pijnbehandeling en hoe hiermee om te gaan• Misverstanden en vooroordelen met betrekking tot pijn en pijnbehandeling• Belang van goed gebruik van medicatie• Uitleg over de bijsluiters van de medicatiec. niet-farmacologische pijnbehandeling• Bevorderen van gebruik van niet-farmacologische technieken om de pijn te verlichtend. Bevorderen van zelfmanagement indien pijn niet meer adequaat behandeld wordt,door het stimuleren van hulpzoekgedrag van de patiënt.• Informatie over welke acties een patiënt kan nemen als pijn toeneemt of niet meerdraaglijk is.• Aanleren hoe met hulpverleners te communiceren over pijn.Wetenschappelijke onderbouwingEr is een groeiende belangstelling zowel bij hulpverleners als bij patiënten en daarmee ook eentoenemende hoeveelheid kennis over de effecten van voorlichting en educatie. Met name in de laatstejaren zijn er elf gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de hoofdinterventie bestond uiteducatie gericht op het omgaan met pijn en pijnmedicatie bij patiënten met kanker Ferrell 1993 171 ,Clotfelter 1999 97 , Ward 2000 534 , de Wit 1997 135 , Oliver 2001 369 , Chang 2002 83 , Kim 2004 273 , Lai 2004 293Miaskowski 2004 342 , Rimer 1987 412 , Yates 2004 570 , Lin 2006 306 ). Twee van deze artikelen gaan overdezelfde studie (Kim 2004 273 , Miaskowski 2004 342 ). De studieduur waarover men de uitkomsten heeftgerapporteerd wisselt van 5 dagen tot 8 weken.De effectiviteit van alle educatieprogramma's voor pijn bij patiënten met kanker is afgemeten aanuitkomstmaten vanuit het perspectief van de patiënt. Alle onderzoeken hebben als uitkomstmaat depijnintensiteit van de patiënt. De pijnintensiteit is in alle studies gemeten op een schaal van 0 tot 10,behalve in de studie van Clotfelter (1999 97 ) waarin ze een schaal van 0 tot 100 gebruikt hebben en in destudie van Rimer (1987 412 ) waarin een beschrijfende 6-puntsschaal gebruikt is. Echter de uitkomsten metbetrekking tot pijn zijn zeer divers weergegeven: twee studies definiëren niet van welke pijn ze deintensiteit vragen, twee studies vragen alleen naar de ergste pijn, in twee studies wordt naar degemiddelde pijn gevraagd en in twee andere studies naar de huidige pijn. Drie studies vermelden allevormen van pijnintensiteit (de Wit 1997 135 , Lai 2004 293 , Miaskowski 2004 342 ). Zeven van de elf studiesgeven ook de daadwerkelijke pijncijfers, zodat de lezer zelf de klinische relevantie van de resultaten kanbeoordelen (Clotfelter 1999 97 , Ward 2000 534 , de Wit 1997 135 , Chang 2002 83 , Lai 2004 293 Yates 2004 570 , Lin2006 306) . In zes studies wordt een significante afname van de pijn in de interventiegroep gezien (Ferrell1993 171 , de Wit 1997 135 , Oliver 2001 369 , Lai 2004 293 , Lin 2006 306 , Miaskowski 2004 342 . Het effect is hetgrootst op de korte termijn (tot zes weken).Tien van de elf studies evalueren naast de pijnintensiteit ook de kennis en attitude van de patiënten metbetrekking tot pijn en pijnbestrijding (Ferrell 1993 171 , Lai 2004 293 , Ward 2000 534 , de Wit 1997 135 , Oliver2001 369 , Chang 2002 83 , Kim 2007 273 , Kim 2004 273 , Yates 2004 570 , Lin 2006 306 , Rimer 1987 412 ). Hiervoorworden uiteenlopende meetinstrumenten gebruikt en worden ook verschillende termen gebruikt (barriers,kennis en vooroordelen). Het effect van de programma's is met name op korte termijn geëvalueerd. Achtvan de tien studies laten een statistisch significante verbetering zien in de kennis of een significanteafname van de vooroordelen (Rimer 1987 412 , Ferrell 1993 171 , de Wit 1997 135 , Chang 2002 83 , Kim 2007 273 ,Lai 2004 293 Yates 2004 570 , Lin 2006 306 ).De meta-analyse van Devine (Devine 2003 141 ) bevatte een zestal vergelijkende studies waarinpsycho-educatie van patiënten het belangrijkste element was. In de meta-analyse van deze zes studieswerd een gering tot matig effect (gemiddelde effect size 0,36 SD) van de interventies op de vanpijnklachten gevonden na de interventie, een effect dat sterker (effect size 0,4 SD) was in de studies vanbetere kwaliteit.De brochure van KWF Kankerbestrijding 'Pijnbestrijding bij kanker' is hier te downloaden.Conclusies:Het is aangetoond dat voorlichting en educatie van patiënten met pijn bij kanker leiden tot een reductie vande pijn op korte termijn.Niveau 1: A2 Lin 2006 306 , Miaskowski 2004 342 , Oliver 2001 369 , de Wit 1997 135 , B Ferrell 1993 171 , Lai2004 293 , Clotfelter 1999 9702/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 81

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Het is aangetoond dat voorlichting en educatie van patiënten met pijn bij kanker leiden tot een verbeteringvan de kennis en attitude van patiënten ten opzichte van pijn en pijnbestrijding op korte termijn.Niveau 1: A2 Lin 2006 306 , Kim 2004 273 , Yates 2004 570 , de Wit 1997 135 , Rimer 1987 412 , B Ferrell 1993 171 ,Chang 2002 83Overwegingen:Er is een aantal factoren die de interpretatie van de resultaten van deze onderzoeken bemoeilijkt.Allereerst is er een grote heterogeniteit in de gevonden interventies. Belangrijke verschillen zijn de omvangvan de interventies qua inhoud, intensiteit en duur. De interventie in enkele onderzoeken bevat alleenmondelinge informatie overdracht terwijl andere onderzoeken gebruik maken van samengesteldeprogramma's waarbij combinaties gebruikt worden van mondelinge, schriftelijke en audiovisueleinformatiematerialen. Daarnaast hebben de meeste studies standaardzorg als controle interventie, terwijldrie studies of extra aandacht of een andere voorlichtingsinterventie, bijvoorbeeld informatie over kanker inhet algemeen, aan de controlegroep geven (Lai 2004 293 , Miaskowski 2004 342 , Yates 2004 570 ).Bij de studies is er sprake van heterogeniteit ten aanzien van de sample size, de uitkomstmaten en defollow-up duur. In negen van de elf studies wordt geen informatie gegeven over de berekening van desample size of van welke uitkomstmaten men van tevoren is uitgegaan.Voor de pijneducatie programma's geldt dat korte programma's net zo effectief lijken als zeer uitgebreideprogramma's. Belangrijk bij de interpretatie van de diverse studies is dat de inhoud van de programma'sonderling zeer kunnen verschillen.Het effect van de educatieprogramma's is vooral op korte termijn merkbaar (tot 6 weken). Bij langdurigeprogramma's is te zien dat het effect na zes weken afneemt. Bij het geven van voorlichting moet men zichrealiseren dat de kracht van de informatie in de loop der tijd afneemt en herhaling noodzakelijk is.Indien verpleegkundigen mede betrokken zijn bij de begeleiding van patiënten met kanker en pijn, kunnendeze een belangrijke rol spelen bij de voorlichting en educatie aan patiënten met pijn bij kanker en hunfamilie omdat zij vaak goed aan kunnen sluiten op de belevingswereld van de patiënt.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 82

Organisatie van zorgAanbevelingen:DossiervoeringBij de behandeling van patiënten met pijn bij kanker wordt het gebruik (zowel in eerste als tweede lijn) vaneen door de patiënt zelf beheerd zorgdossier aanbevolen. Hierbij zou gebruik gemaakt kunnen worden vaneen aangepaste versie van het zorgdossier Intensieve Thuiszorg van de NHG.De bij de patiënt betrokken hulpverleners dienen het zorgdossier zorgvuldig bij te houden.Communicatie met de patiëntGoede communicatie tussen hulpverleners en patiënten met pijn bij kanker en diens naasten is essentieelvoor het effect van behandeling op pijnklachten.HoofdbehandelaarschapBij de behandeling van patiënten met pijn bij kanker moet er op ieder moment bij de patiënt en diensnaasten duidelijkheid bestaan wie de hoofdbehandelaar of de zorgcoördinator is.Teambehandeling van pijn bij patiënten met kankerZowel in de eerste als in de tweede lijn moet gestreefd worden naar multidisciplinair overleg bij debehandeling van patiënten met pijn bij kanker.Literatuurbespreking:InleidingDe behandeling van kanker kent diverse fasen waarin wisselende hulpverleners verantwoordelijk zijn. Bijde ziekte-gerichte behandeling zal het primaat, het hoofdbehandelaarschap, meestal bij de tweede lijnliggen, met name bij de medisch specialist; bij de symptoom-gerichte behandeling zal dit primaat meerliggen in de eerste lijn met name bij de (verpleeg)huisarts. In beide fasen, die overigens vaak geleidelijk inelkaar overgaan, zullen soms diverse andere hulpverleners vanwege hun specifieke deskundigheid op eenbepaald terrein ingeschakeld worden bij de behandeling.De richtlijn wil duidelijkheid bieden over een optimale taakverdeling tussen de hulpverleners uit eerste entweede lijn én de patiënt met zijn eventuele mantelzorger(s) bij de behandeling van de patiënt met pijn bijkanker. Hierbij wordt rekening gehouden met de psychosociale en existentiële factoren die, naast de directlichamelijke oorzaken van pijn, ook de pijnbeleving beïnvloeden. In de communicatie met de patiënt en zijnnaasten zal dit steeds een rol spelen.Bij de literatuursearch werden slechts een gering aantal publicaties gevonden die relevant waren voor despecifiek Nederlandse situatie.DossiervoeringIn elke fase van de behandeling en eigenlijk op elk moment moet voor de actuele hulpverlener duidelijk zijnwelke behandeling(en) de patiënt met kanker ondergaat , wie bij welke behandeling betrokken is en wie dehoofdbehandelaar is. Hiervoor kan gebruik gemaakt worden van een zorgdossier.Een al bestaand dossier dat ook voor de behandeling van patiënten met pijn en kanker gebruikt kanworden is het Zorgdossier Intensieve Thuiszorg van het NHG. Dit (schriftelijke) dossier wordt momenteeluitsluitend in de eerste lijn gebruikt en bevindt zich bij de patiënt (Teunissen 2002 494 ).Dit dossier heeft acht hoofdstukken:1. personalia van de patiënt, bereikbaarheid van betrokken hulpverleners.2. medische aspecten, zoals diagnose, voorgeschiedenis en behandelplan.3. medicatie, allergieën en dieet.4. communicatie tussen verschillende disciplines.5. rapportage van de huisarts.6. rapportage van de thuiszorg .7. rapportage van de overige betrokkenen.8. opbergmap voor brieven en dergelijke.Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar het effect van het gebruik van dit dossier op de kwaliteitvan de zorg. De werkgroep acht het waarschijnlijk, dat de coördinatie en daarmee de kwaliteit van de zorgvoor de patiënt met kanker hierdoor verbeterd wordt. Het is aannemelijk dat dit ook geldt voor debehandeling van pijn bij patiënten met kanker, zowel in de eerste als in de tweede lijn. In dat geval zouden02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 83

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)de volgende veranderingen in het zorgdossier aangebracht moeten worden:• aanpassing voor gebruik in eerste én tweede lijn• specifieke aandacht voor de huidige en eerdere pijnbehandelingen (waarbij zowel het effect als debijwerkingen daarvan beschreven worden)• toevoeging van een pijnscorelijst en een pijnanamnese (Schumacher 2002 444 )In de toekomst zal het schriftelijk zorgdossier vervangen kunnen en moeten worden door een elektronischevariant, waardoor er een betere communicatie wordt bereikt.Communicatie met de patiëntWat betreft de communicatie tussen hulpverlener en patiënt maakt de tweede nationale studie naar ziektenen verrichtingen in de huisartsenpraktijk (den Brink-Muinen 2004 58 ) in de communicatie tussen(professionele) hulpverlener en patiënt onderscheid tussen affectgerichte en taakgerichte communicatie.Affectgerichte communicatie bestaat uit persoonlijke opmerkingen, bezorgdheid of geruststelling,parafrases. Dit speelt zich af op gevoelsniveau.Taakgerichte communicatie bestaat uit vragen stellen, informatie geven of inwinnen, advisering overmedische, therapeutische en/of psychosociale problemen. Dit speelt zich af op rationeel niveau.De hulpverlener dient zich ervan te vergewissen op welk niveau de communicatie tussen hem en depatiënt gevoerd wordt.Bij de meerderheid van de patiënten bestaat behoefte aan informatie over ziekte enbehandelingsmethoden (zie Voorlichting en Educatie). Voor hulpverleners heeft patiëntenvoorlichtingechter niet alleen als doel het beantwoorden van vragen en het overdragen van kennis; de hulpverlenergeeft ook voorlichting om de patiënt in staat te stellen om sament met de hulpverlener keuzes te maken enbeslissingen te nemen (‘shared decision making'). Dit moet er toe leiden, dat de patiënt zoveel mogelijk zelfde regie blijft voeren.Er zijn een aantal algemene praktische adviezen, waardoor de communicatie tussen hulpverlener enpatiënt kan worden geoptimaliseerd (Stam 2001 467 ):• Zoek actief contact met de patiënt, nadat de diagnose is gesteld , maar vooral ook later tijdens debehandeling, ook over niet direct medisch inhoudelijke zaken.• Zorg voor een goede kennis van de ziekte, de prognose en de behandelmogelijkheden.• De "waarheid" voor de patiënt met kanker is niet zwart-wit. Tot op het laatst houden mensen hoop.Sluit daarbij aan als hulpverlener en sluit aan bij het taalgebruik van de patiënt en zijn familie.• Maak uw hulpaanbod concreet: wat kan men van u verwachten, wat zijn de mogelijkheden.• Wissel informatie uit met alle andere hulpverleners en verzorgers.Het is aannemelijk dat een goede communicatie met inachtneming van bovengenoemde adviezen zalleiden tot betere besluitvorming, meer compliance door de patiënt en uiteindelijk betere resultaten bij debehandeling van pijn bij patiënten met kanker. Dit geldt ook voor de communicatie tussen hulpverleners ende naasten van de patiënt (Keefe 2003 270 , Miaskowski 1997 341 , Yates 2004 568 ).TaakverdelingDe regierol van de patiëntDe patiënt met kanker heeft een centrale rol bij de behandeling van pijn. De patiënt kan echter de regiekwijt zijn door wat hem of haar is overkomen. Emoties en zelfvertrouwen spelen een belangrijke rol, maarde mate van inzicht in of overzicht over de situatie zijn ook van invloed. Gevoelens van verlies van controlespelen vaak een belangrijke rol. Gelijkwaardige communicatie, het gevoel dat de professional de patiëntziet als een individu dat eigen keuzes kan en mag maken is zeer belangrijk voor de tevredenheid van depatiënt en de mogelijkheid tot samenwerken. Indien de patiënt desondanks niet meer in staat is eencentrale regulerende rol te spelen, kan in overleg met de patiënt deze rol overgenomen worden door denaasten dan wel een van de professionele hulpverleners.Het hoofdbehandelaarschapIn de ziekenhuissituatie kan de specialist die de diagnostiek en primaire behandeling heeft ingesteldhoofdbehandelaar en dus coördinator van de zorg, blijven dan wel kan het hoofdbehandelaarschapovergedragen worden aan degene die later de behandeling overneemt, bijv. de medisch oncoloog. Deincidentele behandelaren, bijvoorbeeld de radiotherapeut in verband met de bestraling, de anesthesioloogin verband met een zenuwblokkade, maar ook de bij de behandeling betrokken verpleegkundigen zullensteeds terugrapporteren aan de hoofdbehandelaar. Het is wettelijk verplicht binnen een ziekenhuis het02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 84

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)hoofdbehandelaarschap en de rol van andere medisch specialisten vast te leggen (Joeloemsingh 2007 259 ).De hoofdbehandelaar zal globaal op de hoogte moeten zijn van de mogelijkheden tot pijnbehandeling danwel kunnen overleggen met een team waarin voldoende expertise voor wat betreft de pijnbehandelingaanwezig is (American Pain Society Quality of Care Committee 1995 12 ).Gedurende een specifieke pijnbehandeling (radiotherapie, perispinale medicatietoediening) zal directcontact tussen patiënt en de uitvoerende specialist over het effect en de eventuele neveneffectenplaatsvinden.Het moet duidelijk zijn voor de patiënt en de hulpverleners wie op een bepaald moment hoofdbehandelaaris en bij problemen het eerste aanspreekpunt is. Dit wordt vastgelegd in het zorgdossier. De huisarts zal,wanneer het hoofdbehandelaarschap bij de tweede lijn ligt, op de hoogte gehouden moeten worden vande voortgang van de behandeling.Het moet ook buiten kantooruren duidelijk zijn wie bij problemen benaderd kan worden. Een goedeoverdracht is zowel in eerste als tweede lijn essentieel voor een adequate zorgverlening.In de eerste lijn is uiteraard de huisarts hoofdbehandelaar en dus eerste aanspreekpunt voor de patiënt.Natuurlijk zal de huisarts ook in een eerdere fase van de behandeling daarbij betrokken zijn; ook in eeneerdere fase kan de (verpleeg)huisarts hoofdbehandelaar en eerste aanspreekpunt zijn, zulks inafstemming met de behandelende medisch specialist. Sommige patiënten voelen zich " in de steek"gelaten, wanneer na vaak een lange behandelrelatie het hoofdbehandelaarschap van medisch specialistnaar (verpleeg)huisarts overgaat. Het is de taak van de medisch specialist duidelijk te maken, dat zijnbehandeling op een gegeven moment geen meerwaarde heeft en de behandeling beter aan de(verpleeg)huisarts met diens specifieke deskundigheid kan worden overgedragen. De mogelijkheid totwederzijds overleg tussen de verschillende hulpverleners blijft natuurlijk bestaan (Barclay 2002 33 ).De LESA palliatieve zorg (Elzinga 2006 158 ) geeft aanbevelingen over samenwerken en taakverdelingtussen huisarts en verpleegkundige, over gedeelde zorg voor patiënten in de palliatieve fase. De patiënt enzijn mantelzorger(s) spelen hierin een prominente rol. Opmerkelijk in deze LESA is de aanbeveling van éénzorgcoördinator: één persoon is verantwoordelijk voor de communicatie tussen enerzijds de zorgverlenersen anderzijds de zorgverleners en de patiënt.Teambehandeling van pijn bij patiënten met kankerEr zijn, zoals uit de richtlijn blijkt, vele mogelijkheden, maar ook beperkingen voor de behandeling van pijnbij patiënten met kanker. Het zal daarom voor de hoofdbehandelaar soms moeilijk zijn te overzien welkebehandeling op welk moment de meest adequate is. Een multidisciplinair overleg kan in deze situatieuitkomst bieden.Jack (Jack 2003 251 ) onderzocht in een niet gerandomiseerd onderzoek de meerwaarde van een palliatiefteam in het ziekenhuis bij de symptoombehandeling van kanker. Twee groepen van 50 patiënten metkanker werden met behulp van de Palliative Care Assessment meting vergeleken voor wat betreft desymptomen pijn, anorexie, misselijkheid, obstipatie en slapeloosheid. De ene groep werd door een palliatiefteam bestaande uit gespecialiseerde verpleegkundigen en medisch specialisten behandeld, de anderegroep kreeg de op de afdelingen gebruikelijke behandeling. Meting vond plaats bij opname en narespectievelijk vier en zeven dagen. Bij de door het palliatief team behandelde groep was er eensignificante vermindering van pijn (twee punten op de NRS-schaal) ten opzichte van de uitgangssituatie ende controlegroep. Een significante verbetering trad ook op bij anorexie, maar niet bij de overigesymptomen.Peng beschrijft in een retrospectief onderzoek de behandeling van pijn door een multidisciplinair team van772 patiënten met kanker in het laatste half jaar van hun leven (Peng 2006 385 ). De meetpunten zijn zesmaanden, drie maanden, één maand, één week en één dag voor het overlijden. Gemeten op deNRS-schaal is het percentage met pijn groter dan vijf op deze schaal respectievelijk één, drie, acht, elf enzes. Dit is aanzienlijk lager dan de in het hoofdstuk over prevalentie beschreven percentages over de ernstvan pijn bij patiënten met kanker.Bij het overleg binnen een multidisciplinair team kan elke hulpverlener met zijn specifieke deskundigheidzijn inbreng hebben bij het opstellen van een behandelplan, waarbij ook direct afgesproken kan worden wiewelke behandeling op zich zal nemen. (Chapman 2005 84 ). De hoofdbehandelaar bespreekt dit plan met depatiënt en zijn mantelzorger(s), waarna de patiënt al of niet kan instemmen met dit plan.Gezien de bestaande mogelijkheden kunnen van een dergelijk behandelteam in de tweede lijn deeluitmaken een anesthesioloog, maatschappelijk werker, medisch oncoloog, neuroloog, een gespecialiseerdverpleegkundige, psychiater en/of psycholoog, radiotherapeut en ziekenhuisapotheker. Het is zeer gewenstde huisarts bij het overleg te betrekken. Uiteraard zullen ad hoc vertegenwoordigers van andere disciplinesbij het overleg aanwezig zijn. Het soms grillige beloop van pijn bij patiënten met kanker kan overleg opkorte termijn tussen leden van een dergelijk team noodzakelijk maken buiten de reguliere vergaderingen.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 85

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)In de eerste lijn zal interdisciplinair overleg op verschillende manieren plaats kunnen vinden:• de normale overlegstructuur tussen huisarts, apotheker en verpleegkundige.• consultatie vragen bij het regionale palliatieteam• de huisarts neemt deel aan het structurele overleg in het ziekenhuis waar de patiënt werdbehandeld.In de eerste lijn kan een gespecialiseerd verpleegkundige een voorname rol spelen bij de behandeling enbegeleiding van de patiënt met pijn bij kanker en eventueel de mantelzorger(s).Binnen de verpleeghuiszorg wordt pijn standaard behandeld vanuit een multidisciplinaire samenwerkingtussen artsen, verpleegkundigen, maatschappelijk werker, geestelijke verzorging, psycholoog enparamedici. Voor complexe pijnproblemen kan een beroep worden gedaan op meer gespecialiseerdehulpverleners (bijv. medisch specialisten, met name een anesthesioloog of een radiotherapeut of eenconsultatieteam palliatieve zorg).Conclusies:DossiervoeringDe werkgroep is van mening dat het gebruik van een bij de patiënt aanwezig schriftelijk zorgdossier, datdoor de hulpverleners adequaat wordt bijgehouden, de coördinatie en daardoor de kwaliteit van de zorgvoor de patiënt met pijn bij kanker verbetert.Niveau 4: D werkgroepCommunicatie met de patiëntDe werkgroep is van mening dat een goede communicatie tussen hulpverleners en patiënten met pijn bijkanker en hun naasten bijdraagt aan betere behandeling van pijn.Niveau 4: D werkgroepTaakverdelingDe werkgroep is van mening dat bevordering van (gevoelens van) autonomie en controle van patiëntenmet pijn bij kanker en hun naasten bijdraagt aan het welslagen van de behandeling van pijn.Niveau 4: D werkgroepHet hoofdbehandelaarschapDe werkgroep is van mening dat duidelijkheid over het hoofdbehandelaarschap c.q. de zorgcoördinatorbijdraagt aan het welslagen van de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.Niveau 4: D WerkgroepTeambehandeling van pijn bij patiënten met kankerEr zijn aanwijzigingen dat een multidisciplinaire benadering van patiënten met pijn bij kanker leidt tot beterebehandeling.Niveau 3: B Jack 2003 251 , C Peng 2006 385 , Chapman 2005 8402/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 86

Aanpak en behandelplanAanbevelingen:Bij de analyse en behandeling van pijn bij patiënten met kanker is een multidimensionele benaderingessentieel.Bij de analyse en behandeling van pijn bij patiënten met kanker moet systematisch aandacht wordenbesteed aan achtereenvolgens:1. Het in kaart brengen van de actuele problematiek (medische gegevens, levensverwachting,inventarisatie van pijn en andere symptomen, functionele capaciteit, mentale status,verwerkingsstrategieën, sociale steun).2. Het formuleren van uitgangspunten en uitvoering van het beleid.3. Evaluatie van het beleid.In het behandelplan moet aandacht worden besteed aan begeleiding en psycho-educatie, behandeling vande oorzaak van de pijn en symptomatische medicamenteuze, niet-medicamenteuze en/of invasievebehandeling.Er moet zorg worden gedragen voor goede documentatie, rapportage, overdracht en coördinatie van hetbeleid.Literatuurbespreking:InleidingIn dit stuk wordt in grote lijnen aangegeven hoe het plan voor diagnostiek en behandeling van pijn bijpatiënten met kanker er uit dient te zien. Omdat dit stuk deels op te vatten is als een samenvatting enintegratie van een aantal tevoren uitgewerkte hoofdstukken en deels een weergave is van de mening vande werkgroep, is voor dit hoofdstuk geen systematisch literatuuronderzoek verricht.Zoals in Signalering en diagnostiek is aangegeven, wordt in deze richtlijn uitgegaan van eenmultidimensioneel concept van pijn waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen een pathofysiologische(nociceptieve of neuropathische) dimensie, pijngewaarwording, pijnbeleving en pijngedrag. Dit impliceertdat er een multidimensionele pijnanalyse plaatsvindt, dat er bij het behandelplan aandacht wordt besteedaan alle genoemde dimensies van pijn en dat er meerdere disciplines betrokken (kunnen) zijn bijdiagnostiek en behandeling.De werkgroep acht een systematische benadering bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met pijnbij kanker van groot belang. De werkgroep is hierbij uitgegaan van de systematiek zoals die is beschrevenin de Introductie van het richtlijnenboek van de Vereniging van Integrale Kankercentra (Zylicz 2006 583 ). Hetis beschreven voor symptomen in het algemeen (en niet specifiek voor pijn) en alleen voor de palliatievefase van ziekte (en niet specifiek voor kanker). De werkgroep is echter van mening dat een enigszinsaangepaste versie van deze benadering ook goed bruikbaar is voor patiënten met kanker en pijn, zowel inde curatieve als in de palliatieve fase.De volgende fasen worden hierbij onderscheiden:Fase 1. Het in kaart brengen van de actuele problematiekHierbij komen de volgende zaken aan bod:• medische gegevens:♦ soort kanker♦ aan- of afwezigheid van metastasen♦ vroegere en/of huidige behandeling♦ co-morbiditeit♦ doelstelling van het medisch beleid (curatief of palliatief; indien palliatief: ziekte-gerichtepalliatie en/of symptoom-gerichte palliatie)♦ oorzaak van de pijn• indien palliatief beleid: levensverwachting• functionele capaciteit (performance status)• mentale status (aanwezigheid van angst en/of depressie; begrip en kennis van de situatie;geheugen en bewustzijn)02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 87

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)• inventarisatie van:♦ pijn (zie Signalering en diagnostiek) en eventuele andere symptomen♦ symptoombeleving en symptoomlijden♦ gebruikte medicatie en eventueel bijwerkingen♦ hulpvraag en wensen van patiënt en naasten♦ verwerkingsstrategieën♦ sociale steun♦ multidisciplinaire communicatie en coördinatieBij het in kaart brengen van de actuele problematiek kan, afhankelijk van de aard van de symptomen,werkplek en de ervaring van de betrokken hulpverleners, gebruik gemaakt worden van(gestandaardiseerde) meetinstrumenten van pijn (zie Signalering en diagnostiek) en eventueel aanwezigeandere symptomen.Fase 2. Het formuleren van uitgangspunten en uitvoering van het beleid• opstellen van een werkhypothese, waarin een korte analyse van de pijn wordt aan gegeveninclusief oorzakelijke en beïnvloedende factoren• het formuleren van het beleid met aandacht voor wenselijkheid, haalbaarheid en toetsbaarheid• informatie en rapportage over het voorgestelde beleid voor de patiënt, de naasten en allebetrokken hulpverlenersFase 3. Afspraken met betrekking tot evaluatie van het beleid• termijn• door wie (benoemen: meestal arts of verpleegkundige)• wijze• consequenties voor aanpassing van het beleidAan de hand van de evaluatie van het beleid vindt een voortdurende aanpassing plaats, waarbij debovengenoemde stappen steeds weer opnieuw worden doorlopen.Bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker spelen naast begeleiding en psycho-educatie (in allesituaties en voor alle patiënten) in wisselende mate causale (ziekte-gerichte) behandelingen ensymptomatische (medicamenteuze, niet-medicamenteuze en invasieve) behandelingen een rol, al dan nietin combinatie met elkaar.Ziekte-gerichte en symptomatische behandelingen richten zich met name op de pathofysiologischedimensie van pijn en op de pijngewaarwording. Begeleiding, psycho-educatie en adjuvantemedicamenteuze behandeling richten zich met name de pijnbeleving en het pijngedrag.Met betrekking tot de behandeling van pijn moet in het behandelplan specifiek aandacht worden besteedaan begeleiding en psycho-educatie, causale behandeling en symptomatische behandeling. Er is hierbijgeen hiërarchie aan te geven. De keuze uit de volgende interventies en de mogelijke combinatie envolgorde ervan afhankelijk is van de aard van de pijn, de voorkeur van de patiënt en de haalbaarheid enwenselijkheid van de desbetreffende interventie:• Voorlichting en educatie• Causale behandeling♦ Chemotherapie of hormonale therapie bij daarvoor potentieel gevoelige tumoren.♦ Radiotherapie bij gelokaliseerde pijnklachten ten gevolge van de primaire tumor (of eenrecidief daarvan) of metastasen.♦ Behandeling met radionucliden bij multifocale pijnklachten ten gevolge van osteoblastischebotmetastasen ten gevolge van diverse primaire tumoren.♦ Operatieve ingrepen bij pijn ten gevolge van de primaire tumor (of een recidief daarvan) ofpijnlijke metastasen in wervels (bij inzakking en/of neurologische uitval), langepijpbeenderen (bij pathologische fractuur of 'impending' lesion) of huid of subcutis.♦ Bisfosfonaten bij patiënten met de ziekte van Kahler, osteolytische botmetastasen van eenmammacarcinoom en eventueel bij botmetastasen van een prostaatcarcinoom.Behandeling met bisfosfonaten is met name op te vatten als preventieve therapie met alsdoel om skelet-gerelateerde morbiditeit (waaronder pijn) bij deze patiënten zoveel mogelijkte voorkomen.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 88

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Symptomatische behandeling wordt toegepast in afwachting van het effect van causalebehandeling of wanneer causale behandeling niet mogelijk of niet effectief is. Er is hierbij geenhiërarchie aan te geven. De keuze uit de volgende interventies en de mogelijke combinatie envolgorde ervan is afhankelijk van de aard van de pijn, de voorkeur van de patiënt en dehaalbaarheid en wenselijkheid van de desbetreffende interventie.♦ Medicamenteuze behandeling van nociceptieve pijn:◊ Niet-opioïden:⋅ Paracetamol (als eerste stap bij de behandeling van matig ernstige pijn ofin combinatie met sterk werkende opioïden).⋅ NSAID's in combinatie met paracetamol en/of sterk werkende opioïden (naafweging van risico's (met name maagschade) tegen de mogelijke baten).◊ Zwak werkende opioïden. Zie hiervoor ook Speciale patiëntgroepen. Hettoepassen van zwak werkende opioiden voor de behandeling van pijn bij patiëntenmet kanker wordt niet aanbevolen. Eventueel zijn deze enkel geïndiceerd bijbijzondere patientengroepen (zie hiervoor Speciale patiëntgroepen).◊ Sterk werkende opioïden bij matige tot ernstige pijn en onvoldoende reactie opparacetamol en/of een NSAID:Orale toediening van morfine, oxycodon of hydromorfon (preparaten metvertraagde afgifte) of transdermale toediening van fentanyl. Het effect hiervan kanna 24 uur (morfine, oxycodon, hydromorfon) of na 48 uur (fentanyl) wordenbeoordeeld. Bij onvoldoende effect wordt de dosis met 25-50% (matig ernstigepijn) of met 50-100% (ernstige pijn) opgehoogd.⋅ Alle bovengenoemde middelen worden in combinatie gegeven met eenkortwerkend middel voor doorbraakpijn (oromucosaal fentanyl of het kortwerkende preparaat van het opioïd dat als onderhoudsbehandeling wordtgebruikt).⋅ Indien een snel effect wordt gewenst: subcutane of intraveneuzetoediening van morfine.⋅ Bij onvoldoende effect en/of bijwerkingen: opioïdrotatie. Indienopioïdrotatie wordt toegepast vanwege bijwerkingen wordt geadviseerd75% van de equianalgetische dosering van het nieuw te gebruiken opioïdte geven; indien geroteerd wordt vanwege onvoldoende effect kan deequianalgetische dosis worden gegeven.♦ Medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn (zie Opioïden bij neuropatische pijn& Behandeling van neuropathische pijn):◊ Gabapentine, pregabaline of tricyclische antidepressiva, eventueel in combinatiemet opioïden (bij gemengd nociceptieve/neuropathische pijn of bij onvoldoendereactie op gabapentine c.q. pregabaline of tricyclische antidepressiva).◊ Bij onvoldoende reactie op bovengenoemde middelen: overleg met artsen, dieervaring hebben met de behandeling van neuropathische pijn.♦ Adjuvante medicamenteuze behandeling (zowel bij nociceptieve als neuropathische pijn)(zie Adjuvante analgetica):◊ Antidepressiva bij depressie◊ Anxiolytica en antipsychotica bij angst en spanning◊ Slaapmiddelen bij slaapstoornissen◊ Corticosteroïden (dexamethason of prednison) bij botpijn, neuropathische pijn doorinfiltratie of compressie van zenuwbanen, hoofdpijn door een verhoogdeintracraniële druk, arthralgie, pijn door obstructie van holle organen (darmen,urethra) of door uitzetting van organen (lever), en pijn door compressie van hetruggenmerg door metastasen. Vaak worden corticosteroïden hierbij medegegeven ter verlichting van andere symptomen, die naast de pijn aanwezig zijn,zoals anorexie, misselijkheid, vermoeidheid, neurologische uitval of algemenemalaise.♦ Niet-medicamenteuze behandeling (als enige behandeling of in combinatie metmedicamenteuze behandeling):◊ Multimodulair/multidisciplinair revalidatieprogramma, met name wanneer er tevensandere kanker gerelateerde problematiek op fysiek/mentaal gebied aanwezig is.◊ Fysiotherapeutische behandeling (klassieke massage, lymfedrainage,oefentherapie of acupunctuur).◊ Psychologische behandeling (gespecialiseerde psychosociale ondersteuning door02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 89

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)•maatschappelijk werkende, psycholoog of geestelijk verzorger;ontspanningsoefeningen, geleide verbeelding).♦ Invasieve pijnbehandeling (uit te voeren door anesthesioloog/pijnbestrijder):◊ Intrathecale en epidurale toediening van opioïden, zonodig in combinatie met eenlokaal anestheticum en/of clonidine, bij patiënten die bij optimaal gebruik van oraleen transdermale opioïden een onvoldoende pijnstillend effect of teveelbijwerkingen hebben.◊ Neuroablatieve en neurodestructieve behandeling:⋅ Plexus coelicacusblokkade bij bovenbuikspijn⋅ Plexus hypogastricusblokkade bij viscerale pijn⋅ Unilaterale chordotomie bij unilateraal gelokaliseerde pijn⋅ Lower end block bij perineale pijn, indien andere behandelingen falenDe werkgroep acht het essentieel dat er zorg gedragen wordt voor een goede documentatie en rapportagevan de analyse en het behandelplan. Voorts moet er gezorgd worden voor een goede overdracht enonderlinge afstemming en coördinatie van het beleid (zie Organisatie van zorg).02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 90

ImplementatieLiteratuurbespreking:Uit onderzoek blijkt dat richtlijnen die gemaakt en verspreid worden door erkende specialisten op hetonderwerp van de richtlijn, die recht doen aan de gangbare praktijk en die ‘interactief' verspreid wordenrelatief succesvol zijn. Uiteraard hebben ook vorm en inhoud van een richtlijn belangrijke invloed op deacceptatie en implementatie van de richtlijn.Ten behoeve van de implementatie van de richtlijn is het van belang een combinatie van strategieën &maatregelen vorm te geven en uit te voeren. Implementatie is niet pas aan de orde als de (concept) tekstgereed is, maar in een veel eerder stadium dient aandacht te zijn voor onder andere terugkoppeling naarde beroepsgroepen in de praktijk. De implementatie-activiteiten zijn in verschillende fasen op te delen:Gedurende de looptijd van het ontwikkelen van de richtlijn:• Individuele werkgroepleden hebben aan hun achterban teruggekoppeld wat de stand van zakenwas van de ontwikkeling van de richtlijn en opmerkingen vanuit hun achterban meegenomen naarwerkgroepvergaderingen.Tussen gereedkomen conceptrichtlijn en definitieve versie• Voorafgaand aan de richtlijnbijeenkomst is middels bijeenkomsten georganiseerd doorverschillende IKC's en fora op diverse websites van (wetenschappelijke) verenigingen reactiegevraagd op de conceptteksten.• 22 mei 2007 heeft er een richtlijnbijeenkomst plaatsgevonden waar ruim 100 betrokkenen bij pijnbij patiënten met kanker de richtlijn bediscussieerd hebben samen met de werkgroepleden.• De opmerkingen uit de IKC-bijeenkomsten en diverse fora zijn, samen met de discussiepuntenvoortgekomen uit de richtlijnbijeenkomst van 22 mei 2007, in stuurgroep en werkgroep besprokenen gewogen. Verscheidene tekstonderdelen zijn op basis hiervan aangepast. Het resultaat hiervanis de definitieve, maar nog niet formeel geautoriseerde, richtlijn.Definitieve, echter nog niet geautoriseerde, richtlijn• De definitieve richtlijn wordt ter autorisatie aangeboden aan de verschillende wetenschappelijkeverenigingen die een lid hebben afgevaardigd in de werkgroep. Dit proces zal waarschijnlijkplaatsvinden in het 3 e kwartaal van 2007.Definitieve èn geautoriseerde richtlijn• Er is sprake van digitale beschikbaarheid van de richtlijn via:♦ plaatsing op deVIKC-website Oncoline. Zorgverleners kunnen de richtlijnen printen endownloaden naar zakcomputers. De literatuur is altijd te raadplegen. De website wordtcontinu geëvalueerd en de gebruiksvriendelijkheid wordt op advies van professionalspermanent verbeterd.♦ plaatsing op de CBO-website♦ plaatsing op de NVA-website♦ plaatsing via Van Zuiden Communication/VZC• Naar aanleiding van de plaatsing van een nieuwe (of herziene) richtlijn op Oncoline wordt op eendoor elk IKC zelf te bepalen wijze de richtlijn onder de aandacht gebracht van relevante personenen verenigingen binnen het eigen netwerk. Bijvoorbeeld middels:♦ verspreiding van de richtlijn onder de oncologiecommissies en de staven van deziekenhuizen.het bespreken van richtlijnen in IKC-tumorwerkgroepen. Het gebruik vanrichtlijnen wordt bevorderd door het bespreken ervan.Ervaringen worden gedeeld en evaluaties vinden plaats.♦ De IKC-consulenten adviseren over toepassing van de richtlijnen.♦ bij-en nascholing; training en coaching♦ De integrale kankercentra ontwikkelen en organiseren na- en bijscholing op basis vanrichtlijnen in de vorm van symposia, themabijeenkomsten en cursussen voor zorgverlenersin de oncologie.♦ Het omzetten van delen van de richtlijn in protocollen of werkafspraken.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 91

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)• De richtlijn zal gedrukt worden (door VZC) en via de wetenschappelijke verenigingen verspreidworden onder hun leden en andere geïnteresseerden. De wetenschappelijke verenigingen zijnleidend hierin.• Naast deze algemene implementatie-activiteiten, raadt de werkgroep de individuele IKC's aan omde hen omringende organisaties een gestructureerd aanbod voor ondersteuning bij verdereimplementatie te doen. Hiervoor kan gebruikt gemaakt worden van een stappenplan:♦ Doelgroep en setting analyse: knelpunten in de feitelijke zorg en welke belemmerende enbevorderende factoren spelen een rol in de verandering (vragenlijst, interview)♦ Ontwikkeling en selectie van strategieën, zowel gericht op verspreiding als op behoud♦ Implementatieplan uitvoeren♦ Evaluatie• Willen organisaties of groepen geen ondersteuning, dan een hernieuwde versie van het reedsbestaande ‘draaiboek invoeren van richtlijnen' (IKO 2001) aanbieden en het houden bij de meergrootschalige strategieën, zoals:♦ regionale conferentie bij definitief worden van de richtlijn♦ artikel IKC-nieuwsbrief, vaktijdschriften (o.a. NTvG)♦ presentatie TWG-en♦ Zoals gebruikelijk, zal het KWF zal het voortouw nemen in de ontwikkeling van eenpatiëntenversie van de richtlijn.♦ Ook het ontwikkelen en gebruik maken van indicatoren kan een belangrijke rol spelen bijde implementatie van de richtlijn.Indicatoren zijn meetbare elementen van de zorgverlening die een aanwijzing geven overde mate van de kwaliteit van de geleverde zorg. Een indicator heeft een signaalfunctie: hetis geen directe maat voor kwaliteit, maar wijst op een bepaald aspect van het functionerenen kan aanleiding zijn tot nader onderzoek. Het betreft hier de kern van de kwaliteitszorg:het daadwerkelijk meten van een aspect van de kwaliteit van zorg en op grond van diemeting het eventueel invoeren van verbeteringen met als doel de kwaliteit van zorg gerichtte verbeteren. Wat betreft indicatoren-ontwikkeling voor de richtlijn ‘pijn bij patiënten metkanker' wordt momenteel gesproken over indicatoren op 2 niveaus:◊ Interne indicatoren: deze hebben als doel het inzichtelijk maken van hetzorgproces. De indicatoren kunnen worden gebruikt voor bijsturing enondersteuning van de dagelijkse praktijk. Op grond van meting van de indicatorenkunnen gerichte verbeteracties in gang gezet worden. Een subgroep van devoormalige richtlijnwerkgroep zal nagaan of deze indicatoren ontwikkeld kunnenworden en gemeten via de kankerregistratie (zgn. documentatieprojecten).◊ Externe indicatoren: dit zijn indicatoren welke gebruikt worden voor het afleggenvan verantwoording over het al dan niet gebruiken van de richtlijn.◊ De indicatoren dienen in samenspraak met de wetenschappelijke vereniging enandere beroepsgroepen worden opgesteld aan de hand van de aanbevelingen inde richtlijn.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 92

Referenties1 - Abdalla EKAbdalla EK, Schell SR. Paraplegia following intraoperative celiac plexus injection. J Gastrointest Surg1999;3:668-671.2 - Abratt RPAbratt RP, Brune D, Dimopoulos MA, et al. Randomised phase III study of intravenous vinorelbine plushormone therapy versus hormone therapy alone in hormone-refractory prostate cancer. Ann Oncol 2004;15: 1613-1621.3 - Abs RAbs R, Verhelst J, Maeyaert J, et al. Endocrine consequences of long-term intrathecal administration ofopioids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 2215–2222.4 - Acalovschi IAcalovschi I, Bodolea C, Slabu. Therapeutic effect of ondansetron and propofol on neuroaxialopioid-induced pruritus. Anesthesiology 1994;81:591-601.5 - AGS Panel on Persistent Pain in Older Patients.AGS Panel on Persistent Pain in Older Patients. The management of persistent pain in older persons. JAm Geriatr Soc 2002;50:S205-224.6 - Ahmedzai SAhmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:preference, efficacy, and quality of life. J Pain Symptom Manage 1997;13:254-261.7 - Ahonen AAhonen A, Joensuu H. Samarium-153-EDTMP in bone metastases. J Nucl Biol Med 1994;38(4 Suppl1):123-7.8 - Algan SAlgan S, Horowitz S. Surgical treatment of pathological hip lesion in patients with metastatic disease. ClinOrthop Relat Res 1996;332:223-231.9 - Ali FFAli FF. The effect of individual hypnosis on stress, anxiety, and intractable pain experienced by Lebanesecancer patients. Unpublished doctoral dissertation. San Diego, CA: United States International University;1990.10 - Allal AAllal A, Nicoucar K, Mach N. Quality of life in patients with oropharynx carcinomas: assesment afteraccelerated radiotherapy with or without chemotherapy versus radical surgery and postoperativeradiotherapy. Head Neck 2003;25:833-839.11 - Amano KAmano K, Kawamura H, Tanikawa T, Kawabatake H, Iseki H, Iwata Y, et al. Bilateral versus unilateralpercutaneous high cervical cordotomy as a surgical method of pain relief. Acta Neurochir Suppl (Wien)1991;52:143-145.12 - American Pain Society Quality of Care CommitteeAmerican Pain Society Quality of Care Committee. Quality improvement guidelines for the treatment ofacute pain and cancer pain (1995)02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 93

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)13 - Ampil FAmpil F, Sadasivan K. Prophylactic and therapeutic fixation of weight-bearing long bones with metastaticcancer. South Med J 2001;94:394-396.14 - Anderson HAnderson H, Hopwood P, Stephens RJ, et al. Gemcitabine plus best supportive care (BSC) vs BSC ininoperable non-small cell lung cancer – a randomized trial with quality of life as the primary outcome. Br JCancer 2000; 83: 447-453.15 - Anderson KOAnderson KO, Cohen MZ, Mendoza TR, Guo H, Harle MT, Cleeland CS. Brief cognitive-behavioralaudiotape interventions for cancer-related pain: Immediate but not long-term effectiveness. Cancer2006;107(1):207.16 - Anderson RAnderson R, Saiers JH, Abram S, Schlicht C. Accuracy in equianalgesic dosing: conversion dilemma’s. JPain and Symptom Manage 2001;21:397-406.17 - AnonAnon. For neuropathic pain, optimize opioids. J Support Oncol 2006;4:95-6.18 - Antila HAntila H, Kirvela O. Neurolytic thoracic paravertebral block in cancer pain. A clinical report. ActaAnaesthesiol Scand 1998;42:581-585.19 - Arbit EArbit E, Galicich JH, Burt M, Mallya K. Modified open thoracic rhizotomy for treatment of intractable chestwall pain of malignant etiology. Ann Thorac surg 1989;48:820-823.20 - Aronoff GMAronoff GM. Opioids in chronic pain management: is there a significant risk of addiction? Curr Rev Pain2000; 6: 305-314.21 - Ashamalla HAshamalla H, Zaki B, Mokthar B. Hyperfractionated radiotherapy and paclitaxel for locallyadvanced/unresectabel pancreatic cancer. Int J Rad Onc Biol Phys 2003;55:679-687.22 - Assal MAssal M, Zanone X. Osteosynthesis of metastatic lesions of the proximal femur with a solid femoral nailand interlocking spiral blade inserted without reaming. J Orthop Trauma 2000;14:394-397.23 - Assersohn LAssersohn L, Brown G, Cunningham D, et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin inpatients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol2004; 15: 64-69.24 - Atanasiu JAtanasiu J, Badatcheff F. Metastatic lesions of the cervical spine. A retrospective analysis of 20 cases.Spine 1993;18:1279-1284.25 - Athwal GAthwal G, Chin P. Coonrad-Morrey total elbow arthorplasty for tumours of the distal humerus and elbow. JBone Joint Surg Br 2005;87:1369-1374.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 94

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)26 - Au EAu E, Loprinzi CL, et al Regular use of a verbal pain scale improves the understanding of oncologyinpatient pain intensity. J Clin Oncol 1994;12:2751-5.27 - Axelsson BAxelsson B, Christensen SB. Is there an additive analgesic effect of paracetamol at step 3? A double-blindrandomised controlled study. Palliative Medicine 2003;17:724-725.28 - Azevedo Sao Leao Ferreira KAzevedo Sao Leao Ferreira K, Kimura M, Jacobsen Texeira M. The WHO analgesic ladder for cancer paincontrol, twenty years of use. How much pain relief does one get from using it? Supp Care Cancer 2006;14:1086-1093.29 - Babul NBabul N, Provencher L, Laberge F, Harsanyi Z, Moulin D. Comparative efficacy and safety ofcontrolled-release morphine suppositories and tablets in cancer pain. J Clin Pharmacol 1998;38:74-81.30 - Balducci LBalducci L, Beghe C. The application of the principles of geriatrics to the management of the older personwith cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2000;35:147-54.31 - Balducci LBalducci L. Management of cancer pain in geriatric patients. J Supp Oncology 2003;1:175-191.32 - Ballantyne JCBallantyne JC, Carwood CM. Comparative efficacy of epidural, subarachnoid, and intracerebroventricularopioids in patients with pain due to cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD005178.33 - Barclay SBarclay S, Todd C, Grande G, Lipscombe J. Controlling cancer pain in primary care: the prescribing habitsand knowledge base of general practitioners. J. Pain and Symptom Manage2002; 23: 383-392.34 - Barr JBarr J, Barr M. Percutaneous vertebroplasty for pain relief and spinal stabilization. Spine2000;25(8):923-928.35 - Bauman GBauman G, Charette M. Radiopharmaceuticals for the palliation of painful bone metastases-a systematicreview. Radiother Oncol 2005;75:258-270.36 - Beck SLBeck SL, Falkson G. Prevalence and management of cancer pain in South Africa. Pain 2001;94:75-84.37 - Beleidsgroep NPKBeleidsgroep NPK. Nationaal Programma Kankerbestrijding 2005-2010. Rapport. 2004.38 - Bell RBell R, Eccleston C, Kalso E. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane DatabaseSyst Rev 2003;(1):CD003351.39 - Berenson JRBerenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, et al. American Society of ClinicalOncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol2002;20:3719-3736.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 95

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)40 - Berger ABerger A, Hoffman DL, Goodman S, et al. Therapy switching in patients receiving long-acting opioids. AnnPharmacother 2004;38:389-395.41 - Bergmann JFBergmann JF, Chassany O, Gandiol J, et al. A randomised clinical trial of the effect of informed consent onthe analgesic activity of placebo and naproxen in cancer pain. Clin Trials Metaanal 1994; 29: 41-47.42 - Bernabei RBernabei R, Gambassi G, Lapane K, Landi F, Gatsonis C, Dunlop R, et al. Management of pain in elderlypatients with cancer. JAMA 1998;279:1877-1882.43 - Bezjak ABezjak A, Adam J. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases. EurJ Cancer 2002; 38:487-496.44 - Bickels JBickels J, Kollender Y. Function after resection of humeral metastases:analysis of 59 consecutive patients.Clin Orthop Relat Res 2005;437:201-208.45 - Bilsky MBilsky M, Boland P. Single-stage posterolateral transpedicle approach for spondylectomy, epiduraldecompression, and circumferential fusion of spinal metastases. Spine 2000;25:2240-2249.46 - Bjorkman RBjorkman R, Ullman A, Hedner J. Morphine-sparing effect of diclofenac in cancer pain. Eur J ClinPharmacol 1993; 44: 1-5.47 - Boccardo FBoccardo F, Decensi A, Guarneri D, et al. Zoladex with or without flutamide in the treatment of locallyadvanced or metastatic prostate cancer: interim analysis of an ongoing PONCAP study. Eur Urol 1990;18(Suppl 3): 48-53.48 - Boehme KBoehme K, Likar R. Efficacy and tolerability of a new opioid analgetica formulation, buprenorphinetransdermal therapeutisch systeem (TDS), in the treatment of patients with chronic pain. A randomiseddouble-blind, placebo-controlled study. Pain Clin 2003;18:193-202.49 - Boersma FPBoersma FP, Kleef Mv, Rohof OJJM, Stolker RJ, Touw PPJ, Zuurmond W. Richtlijnen AnesthesiologischePijnbestrijding: Sectie Pijnbestrijding N.V.A.; 1996.50 - Bordeleau LBordeleau L, Szalai JP, Ennis M, Leszcz M, Speca M, Sela R, et al. Quality of life in a randomized trial ofgroup psychosocial support in metastatic breast cancer: overall effects of the intervention and anexploration of missing data. J Clin Oncol 2003;21:1944-1951.51 - Borgeat ABorgeat A, Stirnemann HR. Ondansetron is effective to treat spinal or epidural morphine-induced pruritus.Anesthesiology 1999;90:432-426.52 - Bosek VBosek V, Cox CE. Comparison of analgesic effect of locally and systemically administered ketorolac in02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 96

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)mastectomy patients. Ann Surg Oncol 1996; 3: 62-66.53 - Bosek VBosek V, Miguel R. Comparison of morphine and ketorolac for intravenous patient-controlled analgesia inpostoperative cancer patients. Clin J Pain 1994; 10: 314-318.54 - Boureau FBoureau F, Saudubray F, d’Arnoux C, Vedrenne J, Esteve M, Roquefeuil B, Siou DK, Brunet R, RanchereJY, Roussel P et al. A comparative study of controlled-release morphine (CRM) suspension and CRMtablets in chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1992;7:393-399.55 - Bradley NBradley N, Davis L, Chow E. Symptom distress in patients attending an outpatient palliative radiotherapyclinic. J Pain Symptom Manage 2005;30:123-31.56 - Breivik HBreivik H. Stable long-term opioid medication per se does not always cause loss of driving ability: thedoctor and patiënt must consider additional risk factors for unsafe driving. Acta Anaesthesiol Scan 2006;50: 651-652.57 - Breul JBreul J, Jakse G, Forster G, et al. 5-Fluorouracil versus folinic acid and 5-fluorouracil in advanced,hormone-resistant prostate cancer: a prospective randomized pilot trial. Eur Urol 1997; 32: 280-283.58 - Brink-Muinen denBrink-Muinen den. Oog voor communicatie huisarts-patient : communicatie in Nederland. Nivel, Utrecht,2004.59 - Bruera EBruera E, Ripamonti C, Brenneis C, et al. A randomized double-blind crossover trial of intravenouslidocaine in the treatment of neuropathic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1992; 7: 138-140.60 - Bruera EBruera E, Fainsinger R, MacEachern, et al. The use of methylphenidate in patients with incident cancerpain receiving regular opiates: A preliminary report. Pain 1992;50:75-77.61 - Bruera EBruera E, Franco JJ, Maltoni M, et al. Changing pattern of agitated impaired mental status in patients withadvanced cancer: association with cognitive monitoring, hydration and opioid rotation. J Pain SymptomManage 1995;10:287-291.62 - Bruera EBruera E, Palmer JL, Bosnjak S, Rico MA, Moyano J, Sweeney C, Strasser F, Willey J, Bertolino M,Mathias C, Spruyt O, Fisch MJ. Methadone versus morphine as a first-line strong opioid for cancer pain: arandomized, double-blind study. J Clin Oncol 2004;22:185-192.63 - Bruera EBruera E, Roca E, Cedaro L, Carraro S, Chacon R. Action of oral methylprednisolone in terminal cancerpatients: a prospective randomised double-blind study. Cancer Treatm Rep 1985; 69: 751-754.64 - Burris HABurris HA, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvement in survival and clinical benefit with gemcitabine asfirst-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15:2403-2413.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 97

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)65 - Bydder SBydder S, Spry N, Christie D. A prospective trial of short-fractionation radiotherapy for the palliation of livermetastases. Australas Radiol 2003;47:284-288.66 - Callstrom MRCallstrom MR, Charboneau JW, Goetz MP. Image-guided ablation of painful metastatic bone tumors: anew and effective approach to a difficult problem. Skeletal Radiol 2006 ;35:1-15.67 - Campbell FACampbell FA, Tramèr MR, Carrol D, Reynolds JM, Moore RA, McQuay HJ. Are cannabinoids an effectiveand safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ2001;323:13-16.68 - Candido KCandido K, Stevens RA. Intrathecal neurolytic blocks for the relief of cancer pain. Best Pract Res ClinAnaesthesiol 2003;17:407-428.69 - Caraceni ACaraceni A, Brunelli C, et al. Cancer pain assessment in clinical trials. A review of the literature(1999-2002). J Pain Symptom Manage 2005;29:507-19.70 - Caraceni ACaraceni A, Cherny N, et al. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care:recommendations of an Expert Working Group of the European Association of Palliative Care. J PainSymptom Manage 2002;23:239-55.71 - Caraceni ACaraceni A, Mendoza TR, et al. A validation study of an Italian version of the Brief Pain Inventory (BreveQuestionario per la Valutazione del Dolore). Pain 1996;65:87-92.72 - Caraceni ACaraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain, characteristics and syndromes. Pain1999; 82: 263-274.73 - Caraceni ACaraceni A, Weinstein SM. Classification of cancer pain syndromes. Oncology 2001;15:1627-1642.74 - Caraceni ACaraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al, Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlledtrial from the gabapentin cancer pain study group. J Clin Oncol 2004;22:2909-2917.75 - Caraceni ACaraceni A, Zecca E, Marini C, et al. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathiccancer pain. J Pain Symptom Manage 1999;17:441-445.76 - Caraceni ACaraceni A, Evaluation and assessment of cancer pain and cancer pain treatment. Acta AnaesthesiolScand 2001;45:1067-75.77 - Cariati MCariati M, De Martini G, Pretolesi F, Roy MT. CT-guided superior hypogastric plexus block. J ComputAssist Tomogr 2002;26:428-431.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 98

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)78 - Carlson RWCarlson RW, Borrison RA, Sher HB, et al. A multiinstitutional evaluation of the analgesic efficacy andsafety of ketorolac tromethamine, acetaminophen plus codeine and placebo in cancer pain.Pharmacotherapy 1990; 10: 211-216.79 - Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBOCBO Richtlijn Ketenzorg COPD 2004.80 - Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBOCBO richtlijn Delirium 2005.81 - Centeno CCenteno C, Sanz A, Bruera E. Delirium in advanced cancer patients. Palliative Medicine 2004;18:184-194.82 - Challapalli VChallapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED, Lau J, Carr DB. Sustemic administration of local anestheticagents to relieve neuropathic pain. Cochrana Database Syst Rev 2005;4:CD003345.83 - ChangChang, M. C., Y. C. Chang, et al. (2002). \"Overcoming patient-related barriers to cancer painmanagement for home care patients. A pilot study.\" Cancer Nurs 25: 470-6.84 - Chapman EChapman E, Hughes D,Landy A, Whale J, Saunders M. Challenging the representations of cancer pain:experiences of a multidisciplinairy pain management group in a palliative care unit. Palliat Supp Care2005; 3 : 43-49.85 - Charuluxananan SCharuluxananan S, Somboonviboon W, Kyokong O, Nimcharoendee K. Ondansetron for treatment ofintrathecal morphine-induced pruritus after cesarean delivery. Regional Anesthesia and Pain Medicine2000;25:535-539.86 - Chary SChary S, Goughnour BR, Moulin DE, et al. The dose-response relationship of controlled release codeine(Codeine Contin) in chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1994; 9: 363-371.87 - Chen MLChen ML, Chang HK. Physical symptom profiles of depressed and nondepressed patients with cancer.Palliative Medicine 2004;18:712-718.88 - Cherny NCherny N, Ripamonti C, Pereira J, Davis C, Fallon M, McQuay H, Mercadante S, Pasternak G, VentafriddaV. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. Journal ofClinical Oncology 2001;19:2542-2554.89 - Cherny NJCherny NJ, Chang V, Frager G, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain: asurvey of strategies used by pain physicians for the selection of analgesic drugs and routes ofadministration. Cancer 1995;76:1293-1293.90 - Cheung GCheung G, Chow E. Percutaneous vertebroplasty in patients with intractable pain from osteoporotic ormetastatic fractures: A prospective study using quality-of-life assessment. Can Assoc Radiol J2006;57:13-21.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 99

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)91 - Christie JMChristie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanylcitrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl forpersistent pain. J Clin Oncol 1998;16:3238-3245.92 - Clark AJClark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K. Efficacy and safety oftransdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancerpain. Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1419-1428.93 - Cleary JFCleary JF, Carbone PP. Palliative medicine in the elderly. Cancer 1997;80:1335-1347.94 - Cleeland CSCleeland CS, Gonin R, Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA. Pain and its treatment inoutpatients with metastatic cancer. New Engl J Med1994; 330:592-596.95 - Cleeland CSCleeland CS, Mendoza TR, Wang XS, Chou C, Harle MT, Morrissey M, et al. Assessing symptom distressin cancer patients: the M.D. Anderson Symptom Inventory. Cancer 2000;89:1634-46.96 - Cleeland CSCleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad MedSingapore 1994;23:129-38.97 - Clotfelter CEClotfelter CE, (1999). \"The effect of an educational intervention on decreasing pain intensity in elderlypeople with cancer.\" Oncol Nurs Forum 26: 27-33.98 - Coates ACoates A, Gebski V, Stat M, et al. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breastcancer. New Engl J Med 1987; 317: 1490-1495.99 - Coebergh JWWCoebergh JWW, Poll-Franse van de L. V. Alers J. C. Berg van de F. A. Duijn van N. P. Kanker inNederland, Trends,prognoses en implicaties voor zorgvraag. 65-73. 2004.100 - Colak AColak A, Kutlay M. Two-staged operation on C2 neoplastic lesions: anterior excision and posteriorstabilisation. Neurosurg Rev 2004;27:189-193.101 - Coleman REColeman RE. Bisphosphonates: clinical experience. The Oncologist 2004;9(suppl 4):14-27.102 - Colleau SMColleau SM, Joranson DE. Tolerance, physical dependenc and addiction: definitions, clinical relevanceand misconceptions. Cancer Pain Release 1998;11:1-5.103 - College ter Beoordeling van GeneesmiddelenCollege ter Beoordeling van Geneesmiddelen CBG, 1-B teksten 2006.http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index/htm02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 100

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)104 - Coluzzi PHColuzzi PH, Schwartberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oraltransmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain2001;91:123-130.105 - Cooper JSCooper JS, Guo MD, Herskovic A. Chemotherapy of locally advanced esophageal cancer. JAMA1999;281:1623-1627.106 - Cooper MGCooper MG, Keneally JP, Kinchington D. Continuous brachial plexus neural blockade in a child withintractable cancer pain. J Pain Symptom Manage 1994;9:277-281.107 - Corli OCorli O, Cozzolino A, Scaricabarozzi I. Nimesulide and diclofenac in the control of cancer-related pain.Comparison between oral and rectal administration. Drugs 1993; 46 (Suppl 1): 152-155.108 - Corry JCorry J, Peters LJ, Costa ID. The \'QUAD SHOT\'--a phase II study of palliative radiotherapy for incurablehead and neck cancer. Radiother Oncol 2005;77:137-142.109 - Cousins MJCousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 3rd ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1998.110 - Crane CCrane C, Janjan N, Abbruzzese J. Effective pelvic symptom control using initial chemoradiation withoutcolostomy in metastatic rectal cancer. Int J Rad Onc Biol Phys 2001;49:107-116.111 - Crul BJPCrul BJP, Blok LM, van Egmond J, van Dongen RTM. The present role of percutaneous cervicalcordotomy for the treatment of cancer pain. Journal of Headache and Pain 2005;6:24-29.112 - Da Silva FCDa Silva FC. Quality of life in prostatic carcinoma. Eur Urol 1993; 24(Suppl 2): 113-117.113 - Daeninck PJDaeninck PJ, Bruera. Reduction in constipation and laxative requirements following opioid rotation tomethadone: A report of four cases. J Pain Symptom Manage 1999;18:303-309.114 - Dancey JDancey J, Shepherd FA, Gralla R, Kim YS. Quality of life assessment of second-line docetaxel versus bestsupportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-basedchemotherapy: results of a prospective, randomized phase III trial. Lung Cancer 2004; 43: 183-194.115 - Daut RLDaut RL, Cleeland CS. The prevalence and severity of pain in cancer. Cancer 1982;50:1913-1918116 - Davies ANDavies AN, Vriens J. Oral transmucosal fentanyl citrate and xerostomia. J Pain Symptom Manage2005;30:496-497.117 - Davis MPDavis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in pharmacotherapy of pain management.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 101

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Lancet Oncol. 2005;6:696-704.118 - Davis MPDavis MP, Weissman DE, Arnold RM. Opioid dose titration for severe cancer pain: a systematicevidence-based review. J Palliat Med 2004;7:462-468119 - De Conno FDe Conno F, Caraceni A, et al. Pain measurement in cancer patients: a comparison of six methods. Pain1994;57:161-6.120 - De Graeff ADe Graeff A, Krol RJA. Richtlijn obstipatie. In: De Graeff A, Hesselmann GM, Krol RJA, Kuyper MB,Verhagen EH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: Vereniging voor IntegraleKankercentra, 2006, pp 521-536.121 - De Graeff ADe Graeff A, Kuyper MB, Hesselmann GM. Richtlijn misselijkheid en braken. In: De Graeff A, HesselmannGM, Krol RJA, Kuyper MB, Verhagen EH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk.Utrecht: Vereniging voor Integrale Kankercentra, 2006, pp 461-485.122 - De Graeff ADe Graeff A, Taphoorn MJB, Lindeman E, Hesselmann GM. Richtlijn dwarslaesie. In: De Graeff A,Hesselmann GM, Krol RJA, Kuyper MB, Verhagen EH, Vollaard EJ (red).Palliatieve zorg: richtlijnen voorde praktijk. Utrecht: VIKC, januari 2006, p 235-251.123 - Vereniging van Integrale KankercentraPalliatieve zorg: richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: VIKC, januari 2006, p 235-251.124 - De Graeff ADe Graeff A, Verhagen EH, Besse TC, Crul BJP, Krol RJA. Richtlijn pijn. In: De Graeff A, Hesselmann GM,Krol RJA, Kuyper MB, Verhagen EH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht:Vereniging van Integrale Kankercentra, 2006:565-621.125 - de Leon Casasola OAde Leon Casasola OA, Kent E, Lema MJ. Neurolytic superior hypogastric plexus block for chronic pelvicpain associated with cancer. Pain 1993;54:145-151.126 - De Leon Casasola OADe Leon Casasola OA. Cancer pain. Pharmacologic, interventional, and palliative approaches. 1st ed.Philadelphia: Saunders Elsevier; 2006.127 - De Nijs EJMDe Nijs EJM, Verhagen EH. Richtlijn Klachten van de mond. In: De Graeff A, Hesselmann GM, Krol RJA,Kuyper MB, Verhagen EH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: Verenigingvoor Integrale Kankercentra, 2006, pp 485-520.128 - De Oliveira RDe Oliveira R, Dos Reis MP, Prado WA. The effects of early or late neurolytic sympathetic plexus block onthe management of abdominal or pelvic cancer pain. Pain 2004;110(1-2):400-408.129 - De Rond MDe Rond M, de Wit R, et al. Daily pain assessment: value for nurses and patients. J Adv Nurs1999;29:436-44.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 102

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)130 - De Rond MEde Rond ME, de Wit R, et al. A pain monitoring program for nurses: effects on communication,assessment and documentation of patients\' pain. J Pain Symptom Manage 2000b;20:424-39.131 - De Rond MEDe Rond ME, de Wit R, et al. A Pain Monitoring Program for nurses: effect on the administration ofanalgesics. Pain 2000a;89:25-38.132 - De Stoutz NDDe Stoutz ND, Bruera E, Suarez-Almazor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancerpatients. J. Pain Symptom Manage 1995;10:378-384.133 - De Stoutz NDDe Stoutz ND, Tapper M, Fainsinger RL. Reversible delirium in terminally ill patients. J Pain SymptomManage 1995;10:249-253.134 - De Wit Rde Wit R, van Dam F, et al. Evaluation of the use of a pain diary in chronic cancer pain patients at home.Pain 1999;79:89-99.135 - De Wit Rde Wit R, van Dam F, Zandbelt L, van Buuren A, van der Heijden K, Leenhouts G, et al. (1997). “A paineducation program for chronic cancer pain patients: follow-up results from a randomized controlled trial.”Pain 73:55-69.136 - Dean MDean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004; 28:497-504.137 - Dearnaly DPDearnaly DP, Sydes MR, Mason MD, Stott M, Powell CS, Robinson AC, et al. A double-blind,placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05Trial). J Natl Cancer Inst 2003;95:1300-1311.138 - Deer TRDeer TR, Caraway DL, Kim CK, et al. Clinical experience with intrathecal bupivacaine in combination withopioid for the treatment of chronic pain related to failed back surgery syndrome and metastatic cancer painof the spine. Spine J 2002;2:274–278.139 - Della Cuna GRDella Cuna GR, Pellegrini A, Piazzi M. Effect of methylprednisolone sodium succinate on quality of life inpreterminal cancer patients : a placebo-controlled, multicenter trial. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:1817-1821.140 - Dellemijn PLIDellemijn PL, Verbiest HBC, van Vliet JJ, et al. Medical therapy of malignant nerve pain. A randomiseddouble-blind explanatory trial with naproxen versus slow-release morphine. Eur J Cancer 1994; 30A:1244-1250.141 - Devine ECDevine EC. Meta-analysis of the effect of psychoeducational interventions on pain in adults with cancer.Oncol Nurs Forum 2003;30:75-89.142 - Devulder JDevulder J, Lambert J, Naeyaert JM. Gabapentin for pain control in cancer patients' wound dressing care.J Pain Symptom Manage 2001;22:622-626.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 103

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)143 - Dijkstra SDijkstra S, Wiggers T, van Geel BN, Boxma H. Impending and actual pathological fractures in patients withbone metastases of the long bones. A retrospective study of 233 surgically treated fractures. Eur J Surg1994; 160: 535-542.144 - Dimitriou VDimitriou V, Voyagis GS. Opioid-induced pruritus: repeated vs single dose ondansetron adminstration inpreventing pruritus after intrathecal morphine. Britisch Journal of Anaesthesiology 1999;83:822-823.145 - Djulbegovic BDjulbegovic B, Wheatly K, Ross J, Clark O, Bos G, Goldschmidt H, et al. Bisphosphonates in multiplemyeloma. Cochrane Database Syst Rev 2002, CD003188.146 - Donner BDonner B, Zenz M, Tryba M, et al. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl : Amulticenter study in patients with cancer pain. Pain 1996;64:527-534.147 - Drexel HDrexel H, Dzien A, Spiegel RW et al. Treatment of severe cancer pain by low-dose continuoussubcutaneous morphine. Pain 1989;36:169-716.148 - Dworkin RHDworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: arandomised, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1274-1283.149 - Dworkin RHDworkin RH, Turk DC, et al. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACTrecommendations. Pain 2005;113:9-19.150 - Eggermont AEggermont A, Schraffordt Koops H. Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor-alpha incombination with interferon-gamma and melphalan for non-resectable extremity soft tissue sarcomas; amulticentre trial. J Clin Oncol 1996;14:2653-2665.151 - Eifel PJEifel PJ. Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer. Semin Radiat Oncol. 2006;16:177-185.152 - Eisenach JCEisenach JC, Du Pen S, Dubois M, et al. Epidural clonidine analgesia for intractable cancer pain. TheEpidural Clonidine Study Group. Pain 1995;61:391–399.153 - Eisenberg EEisenberg E, Berkey CS, Carr DB, et al. Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs forcancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 2756-2765.154 - Eisenberg EEisenberg E, Carr DB, Chalmers TC. Neurolytic celiac plexus block for treatment of cancer pain: ameta-analysis. Anesth Analg 1995;80:290-295.155 - Eisenberg EEisenberg E, McNicol E, Carr DB. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database of SystematicReviews 2006, CD006146.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 104

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)156 - Eisenberg EEisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy of mu-opioids in the treatment of evoked neuropathic pain:systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pain 2006; 10: 667-676.157 - Elleman KElleman K, Sjögren P, Banning AM, et al. Trial of intravenous lidocaine on painful neuropathy in cancerpatients. Clin J Pain 1989; 5: 291-294.158 - Elzinga WHElzinga WH, De Bont M, Vriezen JA, et al. Landelijke eerstelijns samenwerkingsafspraak palliatieve zorg.Huisarts Wetenschap 2006; 49: 308-312.159 - Enting RHEnting RH, Van der Rijt CCD, Wilms EB, Lieverse PJ, De Wit R, Sillevis Smitt PAE. Behandeling van pijnbij kanker met systemisch toegediende opioïden. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:950-954.160 - Enzinger PCEnzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Eng J Med 2003;349:2241-2252.161 - Erdine SErdine S, Yucel A, Celik M, Talu GK. Transdiscal approach for hypogastric plexus block. Reg Anesth PainMed 2003;28:304-308.162 - Ernst DSErnst DS, Tannock IF, Winguist EW, Venner PM, Reyno L, Moore MJ, et al. Randomised, double-blind,controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisone and placebo inpatients with hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342.163 - Ernst EErnst E, Fialka V. Ice freezes pain? A review of the clinical effectiveness of analgesic cold therapy. J PainSymptom Manage 1994 Jan;9(1):56-9.164 - Erridge SErridge S, Gaze M, Price A. Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomisedtrial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2005;17:61-67.165 - Estape JEstape J, Vinolas N, Gonzales B, et al. Ketorolac, a new non-opioid analgesic: a double-blind trial versuspentazocine in cancer pain. J Int Med Res 1990; 18: 298-304.166 - Falkmer UFalkmer U, Jarhult J, Wersall P, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects inskeletal metastases. Acta Oncol 2003;42:620-633.167 - Farrar JTFarrar JT, Cleary J, Rauck R, Busch M, Nordbrock E. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomised,double-blinded placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl CancerInst 1998; 90: 611-618.168 - Farrar JTFarrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Clinical importance of changes in chronic painintensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001;94:149-58.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 105

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)169 - Fassoulaki AFassoulaki A, Sarantopoulos C, Melemeni A, Hogan Q. EMLA reduces acute and chronic pain after breastsurgery for cancer. Reg Anesth Pain Med 2002; 25: 350-355.170 - Fellowes DFellowes D, Barnes K, Wilkinson S. Aromatherapy and massage for symptom relief in patients with cancer.Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD002287.171 - Ferrell BRFerrell BR, M. Rhiner, et al. (1993). \"Development and implementation of a pain education program.\"Cancer 72(11 Suppl): 3426-32.172 - Ferrer-Brechner TFerrer-Brechner T, Ganz P. Combination therapy with ibuprofen and methadone for chronic cancer pain.Am J Med 1984; 77: 78-83.173 - Feuer DFeuer D, Broadley K. Surgery for the resolution of symptoms in malignant bowel obstruction in advancedgynaecological and gastrointestinal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, issue 3,Art.No: CD002764. DOI:10.1002/14651858. CD002764.174 - Fietkau RFietkau R, Sauer R. Future prospects of radiotherapy in pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol1991;17:201-210.175 - Finlay IFinlay I, Mason M, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematicreview. Lancet Oncol 2005;6:392-400.176 - Finnerup NBFinnerup NB, Otoo M, McQuay AJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain: an evidencebased proposal. Pain 2005; 118: 289-305.177 - Fishbain DAFishbain DA, Cutler RB, Rosomoff HL, Rosomoff RS. Are opioid-dependent/tolerant patients impaired indriving-related skills? A structured evidence-based review. J Pain Symptom Manage 2003;25:559-577.178 - Fisher BFisher B, Perera F, Kocha W. Analysis of the clinical benefit of 5-fluorouracil and radiation treatment inlocally advanced pancreatic cancer. Int J Rad Onc Biol Phys 1999;45:291-295.179 - Fjellner BFjellner B, Hagermark O. The influence of the opiate antagonist naloxone on experimental pruritus. ActaDerm Venerol 1984;64:73-75.180 - Fourney DFourney D, Abi-Said D. Use of pedicle screw fixation in the management of malignant spinal disease:experience in 100 consecutive procedures. J Neurosurg 2001;94(1 Suppl):25-37.181 - Fourney DFourney D, Schomer D. Percutaneous vertebroplasty and kyphoplasty for painful vertebral body fracturesin cancer patients. J Neurosurg. 2003;98(1 Suppl):21-30.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 106

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)182 - Fourney DFourney D, York J. Management of atlantoaxial metastases with posterior occipitocervical stabilization. JNeurosurg 2003;98(2 Suppl):165-170.183 - Frankel HLFrankel HL, Hancock DO, Hyslop G et al. The value of postual reduction in the initial management ofclosed injuries of the spine with paraplegia and tetraplegia. Paraplegia 1969;7:179-192.184 - Fraser AFraser A, Dobbs HJ, Ebbs SR, et al. Combination or mild single agent chemotherapy for advanced breastcancer? CMF vs epirubicin measuring quality of life. Br J Cancer 1993; 67: 402-406.185 - French SDFrench SD, Cameron M, Walker BF, Reggars JW, Esterman AJ. Superficial heat or cold for low back pain.Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004750.186 - Fuccella LMFuccella LM, Conti F, Corvi G, et al. Double-blind study of the analgesic effect of indoprofen (K 4277). ClinPharmacol Ther 1975; 17: 277-283.187 - Gaertner JGaertner J. Radbruch L, Giesecke T, Gerbershagen H, Petzke F, Ostgathe C, Elsner F, Sabatowski R.Assessing cognition and psychomotor function under long-term treatment with controlled releaseoxycodone in non-cancer pain patients. Acta Anaesth Scand 2006;54:664-672.188 - Gagliese LGagliese L, Melzack R. Age-related differences in the qualities but not the intensity of chronic pain. Pain2003;104:597-608.189 - Galluci MGallucci M, Toscani F, Mapelli A, et al. Nimesulide in the treatment of advanced cancer pain. Double-blindcomparison with naproxen. Arzneimittelforschung 1992; 42: 1028-1030.190 - Gammaitoni ARGammaitoni AR, Fine P, Alvarez N, McPherson ML, Bergmark S. Clinical application of opioidequianalgesic data. Clin J Pain 2003;19:286-297.191 - Geels PGeels P, Eisenhauer E, Bezjak A, et al. Palliative effect of chemotherapy: objective tumor response isassociated with symptom improvement in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18:2395-2405.192 - Georges JJGeorges JJ, Onwuteaka-Philipsen BD, Van der Heide A, Van der Wal G, Van der Maas PJ. Symptoms,treatment and ‘dying peacefully’ in terminal ill cancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2005; 13:160-168.193 - Ger LPGer LP, Ho ST, et al. Validation of the Brief Pain Inventory in a Taiwanese population. J Pain SymptomManage 1999;18:316-22.194 - Gerszten PGerszten P, Germanwala A. Combination kyphoplasty and spinal radiosurgery: a new treatment paradigmfor pathological fractures. J Neurosurg Spine 2005;3:296-301.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 107

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)195 - Geytenbeek JGeytenbeek J. Evidence for Effective Hydrotherapy. Physiotherapy 2002;88(9):514-29.196 - Gibson SJGibson SJ, Farrell M. A review of age differences in the neurophysiology of nociception and the perceptualexperience of pain. Clin J Pain 2004;20:227-39.197 - Gilron IGilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or theircombination for neuropathic pain. New Engl J Med 2005; 352: 1324-1334.198 - Given CWGiven CW, Given B, Azzouz F, Kozachik S, Stommel M. Predictors of pain and fatigue in the yearfollowing diagnosis among elderly cancer patients. J Pain and Symptom Manage 2001;21:456-466.199 - Glimelius BGlimelius B, Ekström K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus bestsupportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8: 163-168.200 - Glimelius BGlimelius B, Hoffmann K, Sjöden PO, et al. Chemotherapy improves quality of life in advance pancreaticand biliairy cancer. Ann Oncol 1996; 7: 593-600.201 - Gloth FMGloth FM, 3rd. Geriatric pain. Factors that limit pain relief and increase complications. Geriatrics2000;55:46-48,51-54.202 - Glover JGlover J, Dibble SL, Dodd MJ, Miaskowski C. Mood states of oncology outpatients: does pain make adifference? J Pain Symptom Manage 1995; 10: 120-128.203 - Goetz MPGoetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW. Percutaneous image-guided radiofrequency ablation of painfulmetastases involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 2004;22:300-306.204 - Golaskan ZGolaskan Z, York J. Transthoracic vertebrectomy for metastatic spinal tumors. J Neurosurg1998;89:599-609.205 - Gordon DRGordon DR, Stevenson KK, Griffie J, Muchka S, Rapp C, Ford-Roberts K. Opioid equianalgesiccalculations. J Palliat Med 1999;2:209-218.206 - Gosney MAGosney MA. Clinical assessment of elderly people with cancer. Lancet Oncol 2005;6:790-797.207 - Götrick BGötrick B, Akerman S, Ericson D, Torstenson R, Tobin G. Oral pilocarpine for treatment of opioid-inducedoral dryness in healthy adults. J Dent Res 2004;83:393-397.208 - Gracely RHGracely RH, McGrath P, et al. Validity and sensitivity of ratio scales of sensory and affective verbal paindescriptors: manipulation of affect by diazepam. Pain 1978;5:19-29.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 108

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)209 - Graham CGraham C, Bond SS, et al. Use of the McGill pain questionnaire in the assessment of cancer pain:replicability and consistency. Pain 1980;8:377-87.210 - Greenberg HSGreenberg HS, Kim JH, Posner JB. Epidural spinal cord compression from metastatic tumor: results with anew treatment protocol. Ann Neurology 1980; 8: 361-366.211 - Griessinger NGriessinger N, Sittl R, Likar R. Transdermal buprenorfine in clinical practice – a post-marketing suveillancestudy in 13179 patients. Curr Med Res Opin 2005;21:1147-1156.212 - Grol RTPMGrol RTPM, Wensing MJP (eds). Implementatie: effectiever verbetering van de patiëntenzorg, Maarssen:Elsevier Gezondheidszorg 2006213 - Grond SGrond S, Zech D, et al. Assessment of cancer pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patientsreferred to a pain service. Pain 1996;64:107-14.214 - Grond SGrond S, Zech D, Schug SA, Lynch J, Lehmann KA. Validation of World Health Organization guidelines forcancer pain relief during the last days and hours of life. J Pain Symptom Manage1991;6:411-422.215 - Grossman SAGrossman SA, Sheidler VR, et al. Correlation of patient and caregiver ratings of cancer pain. J PainSymptom Manage 1991;6:53-7.216 - Grunhagen DGrunhagen D, de Wilt J. Technology Insight: utility of TNF-based isolated limb perfusion to avoidamputation of irresectable tumors of the extremities. Nature Clinical Practice Oncology 2006;3:94-103.217 - Gurkan YGurkan Y, Toker K. Prophylactic ondansetron reduces the incidence of intrathecal fentanyl-inducedpruritus. Anesthesia and Analgesia 2002;95:1763-1766.218 - Haase OHaase O, Schwenk W, Hermann C, Muller JM. Guided imagery and relaxation in conventional colorectalresections: a randomized, controlled, partially blinded trial. Dis.Colon Rectum 2005;48(10):1955.219 - Hagen NHagen N, Swanson R. Strychnine-like multifocal myoclonus and seizures in extremely high-dose opioidadministration: Treatment strategies. J Pain Symptom Manage 1997;14:51-58.220 - Hagen NAHagen NA, Babul N. Comparative clinical efficacy and safety of a novel controlled-release oxycodoneformulation and controlled-release hydromorphone in the treatment of cancer pain. Cancer1997;79:1428-1437.221 - Hagen NAHagen NA, Fisher K, Victorino C, Farrar JT. A titration strategy is needed to manage breakthrough cancerpain effectively: observations from data pooled from three clinical trials. J Palliat Med 2007;10:47-5502/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 109

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)222 - Hagen NAHagen NA, Thirlwell M, Eisenhoffer J, Quigley P, Harsanyi Z, Darke A. Efficacy, safety, and steady-statepharmacokinetics of once-a-day controlled-release morphine (MS Contin XL) in cancer pain. J PainSymptom Manage 2005;29:80-90.223 - Hall WHall W, Christie M, Currow D. Cannabinoids and cancer: causation, remediation, and palliation. LancetOncol 2005;6:35-42.224 - Hamza MAHamza MA, White PF, Ahmed HE, Ghoname EA. Effect of the frequency of transcutaneous electricalnerve stimulation on the postoperative opioid analgesic requirement and recovery profile. Anesthesiology1999 Nov;91(5):1232-8.225 - Han SHan S, de Klerk J. The PLACORHEN study; a double-blind, placebo-controlled, randomized radionuclidestudey with (186)Re-etidronate in hormone-resistent prostate cancer patients with painful bonemetastases. Placebo Controlled Rhenium Study. J Nucl Med 2002;43:1150-1156.226 - Hanks GWHanks GW, De Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ, et al. Morphine and alternativeopioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84:587-593.227 - Hanks GWHanks GW, Nugent N, Higgs CM, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate in the management ofbreakthrough pain in cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term study. Palliat Med 2004;18: 698-704.228 - Hanks GWHanks GW, Trueman T, Twycross RG. Corticosteroids in terminal cancer. Postgraduate Med J 1983; 59::702-706.229 - Hardy JRHardy JR, Rees E, Ling J, et al. A prospective survey of the use of dexamethasone on a palliative careunit. Palliat Med 2001; 15: 3-8.230 - Hardy JHardy J, Daly S, McQuade B, et al. A double-blind, randomised, parallel group, multinational, multicentrestudy comparing a single dose of ondansetron 24 mg p.o. with placebo and metoclopramide 10 mg t.d.s.p.o. in the treatment of opioid-induced nausea and emesis in cancer patients. Supp Care Cancer2002;10:231-236.231 - Harrington KDHarrington KD. Metastatic disease of the spine. J Bone Joint Surg Am 1986;68:1110-115.232 - Harris JDHarris JD, Kotob F. Management of opioid-related side effects. In: De Leon-Casasola O. Cancer pain:Pharmacological, interventional and palliative care approaches – 1st ed. 2006:207-230.233 - Harris JTHarris JT, Suresh Kumar K, Rajagopal MR. Intravenous morphine for rapid control of severe cancer pain.Palliat Med 2003;17:248-256.234 - Harrison LBHarrison LB, Zelefsky MJ, Pfister DG, Carper E, Raben A, Kraus DH, Dtromg EW, Rao A, Thaler H,02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 110

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Polyak T, Portenoy R. Detailed quality of life assessment in patients treated with primary radiotherapy forsquamous cell cancer of the base of the tongue. Head Neck 1997;19:169-175235 - Hartsell WFHartsell WF, Konski AA, Scott CB et al. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy forpalliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 2005;97:798-804.236 - Hassenbusch SJHassenbusch SJ, Gunes S, Wachsman S, Willis KD. Intrathecal clonidine in the treatment of intractablepain: A phase I/II study. Pain Med 2002;3:85–91.237 - Hearn JHIHearn JHI. Cancer pain epidemiology: a systematic review. In: Bruera EPR ed. Cancer Pain. Cambridge:Cambridge University Press; 2003 p.19-37.238 - Hermens JMHermens JM, Ebertz JM, Hanifin JM. Comparison of histamine release in human skin mast cells inducedby morphine, fentanyl, and oxymorphone. Anesthesiology 1985;62:124-129.239 - Higginson IHigginson I, Wade A, McCarthy M. Palliative care: views of patients and their families. BMJ1990;301:277-281.240 - Hillen HFPHillen HFP, Schouten HC. Kanker bij ouderen. Breda: Amgen BV, 2004.241 - Hillner BEHillner BE, Ingle JN, Berenson JR Janjan CG, Albain KS, Lipton A, et al. American Society of ClinicalOncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer. J Clin Oncol 2000;18:1378-1391.242 - Hillner BEHillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, Gralow J, Yee G, Janjan CG, et al. American Society of ClinicalOncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breastcancer. J Clin Oncol 2003;21:4042-4057.243 - Hodson DIHodson DI, Bruera E, Eapen L. The role of palliative radiotherapy in advanced head and neck cancer. CanJ Oncol 1996;6 Suppl 1:54-60.244 - Hollingshead JHollingshead J, Dühmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathisc pain (Review). CochraneDatabase Syst Rev 2006;3:CD003726.245 - Holman PHolman P, Suki D. Surgical management of metastatic disease if the lumbar spine: experience with 139patients. J Neurosurg Spine 2005;2:550-563.246 - Homs MHoms M, Essink-Bot M, Borsboom GJ. Quality of life after palliative treatment for oesophageal cancer- aprospective comparison between stent placement and single dose brachytherapy. Eur J Cancer2004;40:1862-1871.247 - Homs MHoms M, Steyerberg EW, Eijkenboom WM. Single-dose brachytherapy versus metal stent placement for02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 111

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)the palliation of dysphagia from oesophageal cancer. Lancet 2004;364:1497-1504.248 - Ingham JMIngham JM, Foley KM. Pain and the barriers to its relief at the end of life: a lesson for improving end of lifehealth care. Hosp J 1998;13:89-100.249 - Ingram SSIngram SS, Seo PH, Martell RE, Clipp EC, Doyle ME, Montana GS et al. Comprehensive assessment ofthe elderlycancer patient : the feasibility of self-report methodology. J Clin Oncol 2002;20:770-775.250 - Ischia SIschia S, Ischia A, Polati E, Finco G. Three posterior percutaneous celiac plexus block techniques. Aprospective, randomized study in 61 patients with pancreatic cancer pain. Anesthesiology1992;76:534-540.251 - Jack BJack B, Hillier V, Williams A, Oldham J. Hospital based palliative care teams improve the symptoms ofcancer patients. Palliat. Med 2003; 17: 498-502.252 - Jackson MBJackson MB, Pounder D, Price C, Matthews AW, Neville E. Percutaneous cervical cordotomy for thecontrol of pain in patients with pleural mesothelioma. Thorax 1999;54(3):238-241.253 - Jackson RJackson R, Loh S. Metastatic renal cell carcinoma of the spine: surgical treatment and results. JNeurosurg 2001;94(1 Suppl):18-24.254 - Jadad ARJadad AR, Browman GP. The WHO analgesic ladder for cancer pain management. Stepping up the qualityof its evaluation. JAMA 1995;274:1870-1873.255 - Jameel AJameel A, Stein RC, Rawson NSB, et al. Comparative study of intramuscular ketorolac tromethamine andmorphine in patients experiencing cancer pain. Int J Oncol 1995; 6: 1307-1311.256 - Jenkins CAJenkins CA, Bruera E. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as adjuvant analgesics in cancer patients.Palliat Med 1999; 13: 183-186.257 - Jensen MPJensen MP. The validity and reliability of pain measures in adults with cancer. J Pain 2003;4:2-21.258 - Jochimsen PRJochimsen PR, Lawton RL, Versteeg K, Noyes R. Effect of benzopyranoperidine, a ?-9-THC congener, onpain. Clin Pharmacol Ther 1978;24:223-227.259 - Joeloemsingh SJoeloemsingh S. Heldere afspraken. Med.Contact 2007; 62: 204-206.260 - Johansson KJohansson K, Albertsson M, Ingvar C, Ekdahl C. Effects of compression bandaging with or without manuallymph drainage treatment in patients with postoperative arm lymphedema. Lymphology 1999Sep;32(3):103-10.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 112

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)261 - Johnson JRJohnson JR, Miller AJ. The efficay of choline magnesium trisalicylate (CMT) in the management ofmetastatic bone pain : a pilot study. Palliat Med 1994; 8: 129-135.262 - Jones BJones B, Finlay I, Ray A, Simpson B. Is there still a role for open cordotomy in cancer pain management?J Pain Symptom Manage 2003;25:179-184.263 - Jones RDJones RD, Miles W, Prankerd R, et al. Tenoxicam i.v. in major gynaecological surgery – pharmacokinetic,pain relief and haematological effects. Anaesth Intensive Care 2000; 28: 491-500.264 - Kaasaa SKaasaa S, Brenne E, Lund JA. Prospective randomised multicenter trial on single fraction radiotherapy(8Gy×1) versus multiple fractions (3Gy×10) in the treatment of painful bone metastases. Radiother Oncol2006;79:278-284.265 - Kalso EKalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: Systematic review ofefficacy and safety. Pain 2004;112:372-380.266 - Kamat AKamat A, Huang S. Total pelvic exenteration: effective palliation of perineal pain in patients with locallyrecurrent prostate cancer. J Urol. 2003;170:1868-1871.267 - Kaplan RKaplan R, Parris WC, Citron ML, Zhukovsky D, Reder RF, Buckley BJ, Kaiko RF. Comparison ofcontrolled-release and immediate-release oxycodone tablets in patients with cancer pain. J Clin Oncol1998;16:3230-3237.268 - Katcher JKatcher J, Walsh D. Opioid-induced itching: morphine sulfate and hydromorphone hydrochloride. J PainSymptom Manage 199;17:70-72.269 - Kawamata MKawamata M, Ishitani K, Ishikawa K, Sasaki H, Ota K, Omote K, et al. Comparison between celiac plexusblock and morphine treatment on quality of life in patients with pancreatic cancer pain. Pain1996;64:597-602.270 - Keefe FJKeefe FJ, Ahles TA, et al. The self-efficacy of family caregivers for helping cancer patients manage pain atend-of-life. Pain 2003; 103: 157-162.271 - Keefe FJKeefe FJ, Ahles TA, Sutton L, Dalton J, Baucom D, Pope MS, et al. Partner-guided cancer painmanagement at the end of life: a preliminary study. J Pain Symptom Manage 2005;29: 263-272.272 - Khojainova NKhojainova N, Santiago-Palma J, Kornick C, et al. Olanzapine in the management of cancer pain. J PainSymptom Manage 2002; 23: 346-350.273 - Kim JEKim JE, Dodd M, et al. (2004). \"The PRO-SELF pain control program improves patients\' knowledge ofcancer pain management.\" Oncol Nurs Forum 31: 1137-43.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 113

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)274 - Kiss IKiss I, Muller H, et al. The McGill Pain Questionnaire--German version. A study on cancer pain. Pain1987;29:195-207.275 - Kjellberg FKjellberg F, Tramer MR. Pharmacological control of opioid-induced pruritis: a quantitative systematicreview of randomized trials. European Journal of Anaesthesiology 2001;18:346-357.276 - Klepstad PKlepstad P, Kaasa S, Jystad A, Hval B, Borchgrevink PC. Immediate- or sustained-release morphine fordose finding during start of morphine to cancer patients: a randomized, double-blind trial. Pain2003;101:193-198.277 - Klepstad PKlepstad P, Loge JH, et al. The Norwegian brief pain inventory questionnaire: translation and validation incancer pain patients. J Pain Symptom Manage 2002;24:517-25.278 - Kloke MKloke M, Rapp M, Bosse B, Kloke O. Toxicity and/or insufficient analgesia by opioid therapy: risk factorsand the impact of changing the opioid. A retrospective analysis of 273 patients at a single center. SupportCare Cancer 2000;8:479-486.279 - Kolotas CKolotas C, Röddiger S, Strassmann G. Palliative interstital HDR brachytherapy for recurrent rectal cancer.Implantaion techniques and results. Strahlenther Onkol 2003;179:458-463.280 - Kose KCKose KC, Cebesoy O, Akan B, Altinel L, Dincer D, Yazar T. Functional results of vertebral augmetnationtechniques in pathological vertebral fractures of myelomatous patients. J Natl Med Assoc 2006; 98:1654-1658.281 - Koswig SKoswig S, Budach V. [Remineralization and pain relief in bone metastases after different radiotherapyfractions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study]. Strahlenther Onkol 1999October;175:500-508.282 - Kottenberg-Assenmacher EKottenberg-Assenmacher E, Peters J. [Mechanisms of tachyphylaxis in regional anesthesia of longduration]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1999;34:733-742.283 - Kramer GWKramer GW, Wanders SL, Noordijk EM. Results of the Dutch national study of the palliative effect ofirradiation using two different treatment schemes for non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol2005;22:2962-2970.284 - Kremer EFKremer EF, Atkinson JH Jr, et al. Pain measurement: the affective dimensional measure of the McGill painquestionnaire with a cancer pain population. Pain 1982;12:153-63.285 - Kress HGKress HG, Kraft B. Opioid medication and driving ability. Eur J Pain 2005;9:141-14402/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 114

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)286 - Kumar AKumar A, Tripathi SS, Dhar D, Bhattacharya A. A case of reversible paraparesis following celiac plexusblock. Reg Anesth Pain Med 2001;26:75-78.287 - Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBOKwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Lymfeoedeem. Alphen a/d Rijn: Van ZuidenCommunications; 2002.288 - Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBOKwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade,2003.289 - Kwekkeboom KLKwekkeboom KL, Kneip J, Pearson L. A pilot study to predict success with guided imagery for cancer pain.Pain Manag.Nurs 2003;4(3):112.290 - Kylmala TKylmala T, Tammela T, Risteli L, et al. Evaluation of the effect of oral clodronate on skeletal metastaseswith type I collagen metabolites. A controlled trial of the Finnish Prostate Cancer Group. Eur J Cancer1993; 29A: 821-825.291 - Kylmala TKylmala T, Taube T, Tammela TL. Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain : Adouble-blind placebo-controlled study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Cancer 1997; 94:1458-1468.292 - Kyriakides KKyriakides K, Hussain SK, Hobbs GJ, Management of opioid-induced pruritus: a role for 5-HT3antagonists? Br J of Anesthesiology 1999;82:439-441.293 - LaiLai, Y. H., S. L. Guo, et al. (2004). \"Effects of brief pain education on hospitalized cancer patients withmoderate to severe pain.\" Support Care Cancer 12: 645-52.294 - Landi FLandi F, Onder G, Cesari M, Gambassi G, Steel K, Russo A. Pain management in frail, community-livingelderly patients. Arch Intern Med 2001;161:2721-2724.295 - Launay-Vacher VLaunay-Vacher V, Karie S, Fau JB, Izzedine H, Deray G. Treatment of pain in patients with renalinsufficiency: the World Health Organization three-step ladder adapted. J Pain 2005;6:137-148.296 - Lawlor PGLawlor PG, Gagnon B, Mancini IL, Pereira JL, Hanson J, Suarez-Almazor ME, Bruera ED. Occurrence,causes, and outcome of delirium in patients with advanced cancer: a prospective study. Arch Intern Med2000;160:786-794.297 - Leboeuf-Yde CLeboeuf-Yde C, Lauritsen JM. The prevalence of low back pain in the literature. A structured review of 26Nordic studies from 1954 to 1993. Spine 1995;20:2112-2118.298 - Lefebvre JLLefebvre JL. Laryngeal preservation in head and neck cancer: multidisciplinary approach. Lancet Oncol.2006;7:747-755.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 115

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)299 - Legeby MLegeby M, Sandelin K, Wickman M, Olofsson C. Analgesic efficacy of diclofenac in combination withmorphine and paracetamol after mastectomy and immediate breast reconstruction. Acta AnaesthesiolScan 2005; 49: 1360-1366.300 - Lesser HLesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabeticneuropathy : a randomized controlled trial. Neurology 2004; 63: 2104-2110.301 - Levy MHLevy MH, Samuel TA. Management of cancer pain. Semin Oncol 2005;32:179-193.302 - Lewington VLewington V, McEwan A. A prospective, randomized double-blind crossover study to examine the efficacyof strontium-89 in pain palliaition in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. Eur JCancer 1991;27:954-958.303 - Li CLi C, Chao Y, Chi K. Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally advanced pancreatic cancer;gemcitabine versus 5-fluorouracil. Int J Rad Onc Biol Phys 2003;57:98-104.304 - Lichter ILichter I, Hunt E. The last 48 hours of life. J Palliat Care 1990;6:7-15.305 - Lillemoe KDLillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS, Yeo CJ, Pitt HA, Sauter PK. Chemical splanchnicectomy inpatients with unresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg 1993;217:447-455.306 - Lin CCLin CC, Chou PL, et al. (2006). \"Long-term effectiveness of a patient and family pain education programon overcoming barriers to management of cancer pain.\" Pain 122: 271-81.307 - Lingareddy VLingareddy V, Ahmad N, Mohiuddin M. Palliative reirradiation for recurrent rectal cancer. Int J Rad OncBiol Phys 1997;38:785-790.308 - Loeser JDALoeser JDA. Definitions of pain. Washington: Medicine; 1980.309 - Lomen PLLomen PL, Samal BA, Lamborn KR, et al. Flurbiprofen for the treatment of bone pain in patients withmetastatic breast cancer. Am J Med 1986; 80(3A): 83-87.310 - Luborsky LLuborsky L, German RE, Diguer L, Berman JS, Kirk D, Barrett MS, et al. Is psychotherapy good for yourhealth? Am. J. Psychotherapy 2004;58(4):386-405.311 - Luebbert KLuebbert K, Dahme B, Hasenbring M. The effectiveness of relaxation training in reducing treatment-relatedsymptoms and improving emotional adjustment in acute non-surgical cancer treatment: a meta-analyticalreview. Psychooncology. 2001;10:490-502.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 116

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)312 - Luo JLuo J, Wang H, Wang H, et al. Treatment of moderate and severe cancer pain by lornoxicam: 32 casesreport. Chin J Clin Rehab 2003; 7: 656-657.313 - Lussier DLussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. The Oncologist2004;9:571-91.314 - Macbeth FMacbeth F, Toy E, Coles B. Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. CochraneDatabase Syst Rev 2001;CD002143.315 - Maddocks IMaddocks I, Somogyi A, Abbott F et al. Attenuation of morphine-induced delirium in palliative care bysubstitution with infusion of oxycodone. J Pain Symptom Manage 1996;12:182-189.316 - Maltoni MMaltoni M, Scarpi E, Modonesi C et al. A validation study of the WHO analgesic ladder : a two-step vsthree-step strategy. Supp Care Cancer 2005;13:888-894.317 - Mannaerts GMannaerts G, Martijn H, Rutten H. Local tumor control and (disease-free) survival after surgery with preandintraoperative radiotherapy for primary non-resectable rectal cancer and local recurrence. NedTijdschr Geneeskd 2001;145:1460-1466.318 - Mannix KMannix K, Ahmedzai SH, Anderson H, Lloyd-Williams M, Wilcock A. Using bisphosphonates to control thepain of bone metastases: evidence-based guidelines for palliative care. Pall Med 2000;14:455-461.319 - Marinangeli FMarinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, Aloisio L, Mazzei A, Paladini A, Porzio G, Marchetti P, Varrassi G.Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage.2004;27:409-16.320 - Martino GMartino G, Emanueli A, Mandelli V, Ventafridda V. A controlled study of the analgetic effect of twonon-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer pain. Arzneimittelforschung 1978; 28: 1657-1659.321 - Martino GMartino G, Ventafridda V, Parini J, et al. A controlled study of the analgesic activity of indoprofen inpatients with cancer pain. In: Bonica JJ, Albe-Fessard D (eds). Pharmacological agents in chronic pain,Vol 1, Advances in pain research and therapy. New York: Raven Press, 1976, p 573-578.322 - Maxon HMaxon H, Schroder L. Rhenium-186(Sn)HEDP for treatment of painful osseous metastases: results of adouble-blind crossover comparison with placebo. J Nucl Med 1991;32:1877-1881.323 - McDonald AAMcDonald AA, Portenoy RK. How to use antidepressants and anticonvulsants as adjuvant analgesics inthe treatment of neuropathic cancer pain. J Support Oncol 2006;4:43-52.324 - McDonald MMcDonald M. Assessment and management of cancer pain in the cognitively impaired elderly. Geriatr nurs1999:20:249-54.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 117

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)325 - McDonald PMcDonald P, Graham P, Clayton M, et al. Regular subcutaneous bolus morphine via an indwelling cannulafor pain from advanced cancer. Palliat Med 1991;5:323-9.326 - McNicol EMcNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk R, Bennett K, Gialeli-Goudas M, Chew PW, Lau J, Carr D.Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. TheJournal of Pain 2003;4:231-256.327 - McNicol EMcNicol E, Strassels S, Goudas L, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs or paracetamol, alone orcombined with opioids for cancer pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005(2),CD005180.328 - McNicol EMcNicol E, Strassels S, Goudas L, Lau J, Carr D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, alone or combinedwith opioids, for cancer pain: a systematic review. J Clin Oncol 2004;22:1975-1992.329 - McQuay HJMcQuay HJ, Collins SL, Carroll D. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. CochraneDatabase Syst Rev 2000;CD001793.330 - McQuay HJMcQuay HJ, Edwards JE. Meta-analysis of single dose tramadol plus acetaminophen in acutepostoperative pain. Eur J Anaesthesiol Suppl 2003;28:19-22.331 - Medical Research Council Lung Cancer Working PartyMedical Research Council Lung Cancer Working Party. A randomized trial of three versus six courses ofetoposide, cyclophosphamide, methotrexate and vincristine or six courses of etoposide and ifosfamide insmall cell lung cancer II: quality of life. Br J Cancer 1993; 68: 1157-1166.332 - Meijler WJMeijler WJ. Ongefundeerd rijverbod bij chronisch gebruik van opioïden. Ned Tijdschr Geneesk 2000; 144:1644-1645.333 - Mercadante SMercadante S, Casuccio A, Agnello A, et al. Analgesic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs incancer pain due to somatic or visceral mechanisms. J Pain Symptom Manage 1999; 17: 351-356.334 - Mercadante SMercadante S, Casuccio A, Fulfaro F, et al. Switching from morphine to methadone to improve analgesiaand tolerability in cancer patients. A prospective study. J. Clin Oncol 2001;19:2898-2904.335 - Mercadante SMercadante S, Casuccio A, Pumo S, Fulfaro F. Factors influencing the opioid response in advancedcancer patients with pain followed at home: the effects of age and gender. Support.Care Cancer2000:123-130.336 - Mercadante SMercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomised controlled study on the use of anti-inflammatory drugsin patients with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoeconomicanalysis. Eur J Cancer 2002; 38: 1358-1363.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 118

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)337 - Mercadante SMercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. Pain mechanisms involved and outcome in advanced cancerpatients with possible indications for celiac plexus block and superior hypogastric plexus block. Tumori2002;88:243-245.338 - Mercadante SMercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al. Episodic breakthrough pain: consensus conference of anexpert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002;94:832-839.339 - Mercadante SMercadante S. Problems of long-term spinal opioid treatment in advanced cancer patients. Pain1999;79:1-13.340 - Mercandante SMercadante S. Pain treatment and outcomes for patients with advanced cancer who receive follow-up careat home. Cancer 1999;85:1849-1858 .341 - Miaskowski CMiaskowski C, Zimmer EF, Barrett KM, Dibble SL, Wallhagen M. Differences in patient’ and familycaregivers’ perceptions of the pain experience influence patient and caregiver outcomes. Pain 1997; 72:217-226.342 - Miaskowski CMiaskowski C, Dodd M, et al. (2004). \"Randomized clinical trial of the effectiveness of a self-careintervention to improve cancer pain management.\" J Clin Oncol 22: 1713-20.343 - Minotti VMinotti V, Betti M, Ciccarese G, et al. A double-blind study comparing two single dose regimens ofketorolac with diclofenac in pain due to cancer. Pharmacotherapy 1998; 18: 504-508.344 - Minotti VMinotti V, De Angelis V, Righetti E, et al. Double-blind evaluation of analgesic efficacy of orallyadministered diclofenac, diclofenac plus codeine and diclofenac plus imipramine in chronic cancer pain.Pain 1998; 74: 133-137.345 - Minotti VMinotti V, Patoia L, Roila F, et al. Double-blind evaluation of analgesic efficacy of orally administereddiclofenac, nefopam, and acetylsalicylic acid (ASA) plus codeine in chronic cancer pain. Pain 1989; 36:177-183.346 - Mironer YEMironer YE, Haasis JC, Chapple I, Brown C, Satterthwaite JR. Efficacy and safety of intrathecalopioid/bupivacaine mixture in chronic nonmalignant pain: A double blind, randomized, crossover,multicenter study by the National Forum of Independent Pain Clinicians (NFIPC). Neuromodulation2002;5:208–213.347 - Mithal NPMithal NP, Needham PR, Hoskin PJ. Retreatment with radiotherapy for painful bone metastases. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1994;29:1011-1014.348 - Moertel CGMoertel CG, Ahmann DL, Taylor WF, Schwartau N. Aspirin and pancreatic cancer pain. Gastroenterology1971; 60: 552-553.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 119

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)349 - Moertel CGMoertel CG, Ahmann DL, Taylor WF, Schwartau N. Relief of pain by oral medications. A controlledevaluation of analgesic combinations. JAMA 1974; 229: 55-59.350 - Mohanti BKMohanti BK, Umapathy H, Bahadur S. Short course palliative radiotherapy of 20 Gy in 5 fractions foradvanced and incurable head and neck cancer: AIIMS study. Radiother Oncol 2004;71:275-280.351 - Mohiuddin MMohiuddin M, Chen E, Ahmad N. Combined liver radiation and chemotherapy for palliation of hepaticmetastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):722-8.352 - Mondry TEMondry TE, Riffenburgh RH, Johnstone PA. Prospective trial of complete decongestive therapy for upperextremity lymphedema after breast cancer therapy. Cancer J 2004 Jan;10(1):42-8.353 - Moore RAMoore RA, McQuay H. Prevalence of opioid adverse events in chronic non-malignant pain: a systematicreview of randomised trials of oral opioids. Arthritis Research & Therapy 2005;7:1046-1051.354 - Morganti AMorganti A, Trodella L, Valentini V. Pain relief with short-term irradiation in locally-advanced carcinoma ofthe pancreas. J Palliat Care 2003;19:258-262.355 - Morita TMorita T, Takigawa C, Onishi H, et al. Opioid rotation from morphine to fentanyl in delirious cancer patients: an open-label trial. J Pain Symptom Mange 2005;30:96-103.356 - Muller-Busch HCMuller-Busch HC, Lindena G, Tietze K, Woskanjan S. Opioid switch in palliative care, opioid choice byclinical need and opioid availability. Eur J Pain 2005;9:571-579.357 - Mystakidou KMystakidou K, Mendoza T, et al. Greek brief pain inventory: validation and utility in cancer pain. Oncology2001;60:35-42.358 - Nagaro TNagaro T, Amakawa K, Yamauchi Y, Tabo E, Kimura S, Arai T. Percutaneous cervical cordotomy andsubarachnoid phenol block using fluoroscopy in pain control of costopleural syndrome. Pain1994;58:325-330.359 - Newell SANewell SA, Sanson-Fisher RW, N.J. S. Systematic review of psychological therapies for cancer patients:overview and recommendations for future research. J Natl Cancer Inst 2002;94(8):558-584.360 - Nguyen TNguyen T, Theobald S, Rougier P. Simultaneous high dose external irradiation and daily cisplatin inunresectable nonmetastatic adenocarcinoma of the pancreas; a phase I-II study. Radiother Oncol1997;45:129-132.361 - Nicholson ABNicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003971.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 120

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)362 - Nilsson SNilsson S, Strang P, Ginman C, et al. Palliation of bone pain in prostate cancer using chemotherapy andstrontium-89. A randomized phase II study. J Pain Symptom Manage 2005; 29: 352-357.363 - Niv DNiv D, Chayen MS. Reduction of localized cancer pain by percutaneous dorsal root ganglia lesions. PAINCLINIC 1992;5:229-234.364 - Noyes RNoyes R, Brunk SF, Avery DH, Canter A. The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol andcodeine. Clin Pharmacol Ther 1975;181:84-89.365 - Noyes RNoyes R, Brunk SF, Baram DA, Canter A. Analgesic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol. J ClinPharmacol 1975;15:139-143.366 - Ni-Ling KOi-Ling K, Man-Wah DTSE, Kam-hung DNG. Symptom distress as rated by advanced cancer patients,caregivers and physicians in the last week of life. Palliat Med 2005;19:228-233.367 - Okuyama MOkuyama M, Shibata T, Morita T, Kitada M, Tukahara Y, Fukushima Y, et al. A comparison ofintraoperative celiac plexus block with pharmacological therapy as a treatment for pain of unresectablepancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:372-375.368 - Oldenmenger WHOldenmenger WH, Stronks DL, et al. Naar een landelijke, uniforme verpleegkundige pijnanamnese.Nederlands Tijdschrift voor Pijn en Pijnbestrijding 2006;25:6-12.369 - Oliver JWOliver JW, Kravitz RL, et al. (2001). \"Individualized patient education and coaching to improve pain controlamong cancer outpatients.\" J Clin Oncol 19: 2206-12.370 - Olmi POlmi P, Cefaro GA, Balzi M, Becciolini A, Geinitz H. Radiotherapy in the aged. Clin Geriatr Med1997;13:143-168.371 - Oosterhof GOOosterhof GO, Roberts JT, de Reijke TM. Strontium(89) chloride versus palliative local field radiotherapyin patients with hormonal escaped prostate cancer: a phase III study of the European Organisation forResearch and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol 2003;44:519-526.372 - Osoba DOsoba D, Tannock IF, Ernst DS, Neville AJ. Health-related quality of life in men with metastatic prostatecancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol 1999; 17: 1654-1663.373 - Paice JAPaice JA,Cohen FL. Validity of a verbally administered numeric rating scale to measure cancer painintensity. Cancer Nurs 1997;20:88-93.374 - Panutti FPanutti F, Robustelli della Cuna GR, Ventafridda V, et al. A double-blind evaluation of the analgesicefficacy and toxicity or oral ketorolac and diclofenac in cancer pain. Tumori 1999; 85: 96-100.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 121

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)375 - Parris WCParris WC, Johnson BW Jr, Croghan MK, Moore RK, Khojasteh A, Reder RF, Kaiko RF, Buckley BJ. Theuse of controlled-release oxycodone for the treatment of chronic cancer pain: a randomized, double-blindstudy. J Pain Symptom Manage 1998;16:205-211.376 - Patchell RPatchell R, Tibbs PA, Regine WF, Payne R. Direct decompressive surgical resection in the treatment ofspinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005;366:643-648.377 - Patel PPatel P, Henry LL, Ganti AK, Potti A. Clinical course of lung cancer in patients with chronic kidney disease.Lung Cancer 2004;43:297-300.378 - Patt DBPatt DB, Proper G, Reddy S. The neuroleptics as adjuvant analgetics. J Pain Symptom Manage 1994; 9:446-453.379 - Paul SMPaul SM, Zelman DC, et al. Categorizing the severity of cancer pain: further exploration of theestablishment of cutpoints. Pain 2005;113:37-44.380 - Pautex SPautex S, Berger A, Chatelain C, Herrmann F, Zulian GB. Symptom assessment in elderly cancer patientsreceiving palliative care. Crit Rev Oncol Hematol 2003;47:281-286.381 - Pavlakis NPavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev2005, CD003474.382 - Payne RPayne R, Mathias SD, Pasta DJ, et al. Quality of life and cancer pain: Satisfaction and side effects withtransdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol 1998;16:1588-1593.383 - Peet van der EHPeet van der EH. Effectevaluatie Herstel en Balans 1997-2002 eindexamenscriptieGezondheidswetenschappen Universiteit Maastricht 2004384 - Pellegrini APellegrini A, Massidda B, Pellegrini P, et al. Effect of i.v. indoprofen on cancer pain and serum prolactinand growth hormone levels – a controlled pharmacological study vs i.m. morphine and placebo. Int J ClinPharmacol Ther Toxicol 1983; 21: 483-486.385 - Peng WLPeng WL,et al. Multidisciplinairy management of cancer pain: a longitudinal retrospective study on a cohortof end-stage cancer patients. J. Pain and Symptom Manage 2006: 32: 444-452386 - Pereira JPereira J, Lawlor P, Vigano A, Dorgan M, Bruera E. Equianalgesic dose ratios for opioids : a critical reviewand proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage 2001;22:672-687.387 - Piffanelli APiffanelli A, Dafermou A. Radionuclide therapy for painful bone metastases. An Italian multicentreobservational study. Writing Committee of an Ad Hoc Study Group. Q J Nucl Med 2001;45:100-107.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 122

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)388 - Plancarte RPlancarte R, Amescua C, Patt RB, Aldrete JA. Superior hypogastric plexus block for pelvic cancer pain.Anesthesiology 1990;73:236-239.389 - Plancarte RPlancarte R, de Leon Casasola OA, El Helaly M, Allende S, Lema MJ. Neurolytic superior hypogastricplexus block for chronic pelvic pain associated with cancer. Reg Anesth 1997;22:562-568.390 - Polati EPolati E, Finco G, Gottin L, Bassi C, Pederzoli P, Ischia S. Prospective randomized double-blind trial ofneurolytic coeliac plexus block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85:199-201.391 - Portenoy RKPortenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment ofbreakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999;79:303-312.392 - Porter ATPorter AT, McEwan AJ, Powe JE. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy ofstrontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistantmetastatic prostate cancer. Int J Rad Onc Biol Phys 1993;25:805-813.393 - Porter JPorter J, Jick H. Addiction rare in patients treated with narcotics. New Engl J Med 1980;302:123.394 - Post-White JPost-White J, Kinney ME, Savik K, Gau JB, Wilcox C, Lerner I. Therapeutic massage and healing touchimprove symptoms in cancer. Integr Cancer Ther 2003 Dec;2(4):332-44.395 - Potter JPotter J, Higginson IJ. Pain expererienced by lung cancer patients: a review of prevalence, causes andpathophysiology. Lung Cancer 2004;43:247-257396 - Puglisi GPuglisi G, Garaguiola U. Pirprofen and pentazocine in the treatment of cancer pain. A double-blind,placebo-controlled study. Curr Ther Res Clin Exp 1989; 45: 333-338.397 - Quigley CQuigley C. Hydromorphone for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev.2002;(1):CD003447.398 - Quigley CQuigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. The Cochrane Database ofSystematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD004847.399 - Quigley CQuigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005; 331: 825-829.400 - Quilty PMQuilty PM, Kirk D, Bolger JJ. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beamradiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994;31:33-40.401 - Raja SNRaja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen D, Royall RM, Max MB.Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomised, placebo-controlled trial.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 123

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Neurology 2002; 59: 1015-1021.402 - Rajasekaran MRajasekaran M, Edmonds PM, Higginson IL. Systematic review of hypnotherapy for treating symptoms interminally ill adult cancer patients. Palliat Med 2005;19(5):418-26.403 - Rao AVRao AV, Cohen HJ. Symptom management in the elderly cancer patient: fatigue, pain and depression. JNat Cancer Institute Monogr 2004;32:150-157.404 - Reddy SReddy S, Patt PB. The benzodiazepines as adjuvant analgetics. J Pain Symptom Manage 1994; 9:510-514.405 - Reid CMReid CM, Martin RM, Sterne JA, Davies AN, Hanks GW. Oxycodone for cancer-related pain:meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:837-843.406 - Reissig JEReissig JE, Rybarczyk AM. Pharmacological treatment of opioid-induced sedation in chronic pain. AnnPharmacother 2005;39:727-731.407 - Remy CRemy C, Marret E, Bonnet F. Effects of acetaminophen on morphine side-effects and consumption aftermajor surgery: meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Anesthesia 2005;94:505-513.408 - Reni MReni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabinein advanced pancreatic cancer: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2005; 6:369-376.409 - Resche IResche I, Chatal J. A dose-controlled study of 153Sm-ethylenediaminetetramethyl- enephosphoante(EDTMP) in the treatment of patients with painful bone metastases. Eur J Cancer 1997;33:1583-1591.410 - Reyes-Gibby CCReyes-Gibby CC, Ba Duc N, Phi Yen N, Hoai Nga N, Van Tran T, Guo H, et al. Status of cancer pain inHanoi, Vietnam: A hospital-wide survey in a tertiary cancer treatment center. J Pain Symptom Manage2006;31:431-9.411 - Riley JRiley J, Ross JR, Rutter D, Wells AU, Goller K, du Bois R, Welsh K. No pain relief from morphine?Individual variation in sensitivity to morphine and the need to switch to an alternative opioid in cancerpatients. Support Care Cancer 2006; 14: 56-64.412 - Rimer BRimer B, Levy MH, Keintz MK, Fox L, Engstrom PF, MacElwee N. (1987) “Enhancing cancer pain controlregimens through patient education.” Patient Educ Couns 10:267-77.413 - Rizzo MRizzo M, Mazzei T, Mini E, Bartoletti R, Periti P. Leuprorelin acetate depot in advanced prostatic cancer : aphase II multicentre trial. J Int Med Res 1990; 18 (Suppl 1): 114-125.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 124

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)414 - Robb KARobb KA, Williams JE, Duvivier V, Newham DJ. A pain management program for chroniccancer-treatment-related pain: a preliminary study. J Pain. 2006;7(2):82-90.415 - Robinson RRobinson R, Preston D. Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases. JAMA1995;274:420-424.416 - Rodriguez MRodriguez M, Barutell C, Rull M, et al. Efficacy and tolerance of oral dipyrone versus oral morphine forcancer pain. Eur J Cancer 1994; 30A: 584-587.417 - Rodriguez MJRodriguez MJ, Contreras D, Galvez R, et al. Double-blind evaluation of short-term analgesic efficacy oforally administered dexketoprofen trometamol and ketorolac in bone cancer pain. Pain 2003; 104:103-110.418 - Rodriguez-Bigas MRodriguez-Bigas M, Petrelli NJ, Herrera L, West C. Intrathecal phenol rhizotomy for management of painin recurrent unresectable carcinoma of the rectum. Surg Gynecol Obstet 1991;173:41-44.419 - Roos DERoos DE, Turner SL, O'Brien PC et al. Randomized trial of 8 Gy in 1 versus 20 Gy in 5 fractions ofradiotherapy for neuropathic pain due to bone metastases (Trans-Tasman Radiation Oncology Group,TROG 96.05). Radiother Oncol 2005;75:54-63.420 - Roque MRoque M, Martinez-Zapata M. Radioisotopes for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev2003;CD003347.421 - Rosen LSRosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsch V, Krzakowski M, et al. Long-term efficacyand safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lungcancer and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind placebo-controlled trial Cancer2004;100:2613-2621.422 - Rosen LSRosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsch V, Krzakowski M, et al. Zoledronic acidversus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors:a phase III, randomized trial – the zoledronic acid lung cancer and other solid tumors study group. J ClinOncol 2003;21:3150-3157.423 - Rosenstock JRosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabeticperipheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-638.424 - Ross JRRoss JR, Goller K, Hardy J, Riley J, Broadley K, A'Hern R, et al. Gabapentin is effective in the treatment ofcancer-related neuropathic pain: a prospective, open-label study. J Palliat Med 2005;8:1118-1126.425 - Ross JRRoss JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley K, Johnston SRD. Systematic review of role ofbisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ 2003;327:469-472.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 125

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)426 - Ross JRRoss JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Wonderling D, Normand C, Broadley K. A systematic reviewof the role of bisphosphonates in metastatic disease. Health Technol Assess 2004;8: 1-176.427 - Saad FSaad F, Gleason DM, Murray R, Hussain A, Gittelman MC, Bilhartz DL, Wynne C, et al. A randomized,placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer. JNatl Cancer Inst 2002;94:1458-1468.428 - Saad FSaad F, Gleason DM, Murray R, Hussain A, Gittelman MC, Bilhartz DL, Wynne C, et al. Long-term efficacyof zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with hormone-refractorymetastatic prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-882.429 - Saarto TSaarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Syst Rev 2005; 3: CD005454.430 - Sabatowski RSabatowski R, Galvez R, Cherry DA et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mooddisturbances in patients with post-herpetic neuralgia : results of a randomised, placebo-controlled trial Pain2004 ; 109: 26-35.431 - Sabatowski RSabatowski R, Schwalen S, Rettig K, Herberg KW, Kasper SM, Radbruch L. Driving ability under long-termtreatment with transdermal fentanyl. J Pain Symptom Manage 2003;25:38-47.432 - Sacchetti GSacchetti G, Camera P, Rossi AP, et al. Injectable ketoprofen vs acetylsalicylic acid for the relief of severecancer pain : a double-blind crossover trial. Drug Intell Clin Pharm 1984; 18: 403-406.433 - Sanders MSanders M, Zuurmond W. Safety of unilateral and bilateral percutaneous cervical cordotomy in 80terminally ill cancer patients. J Clin Oncol 1995;13:1509-1512.434 - Santiago-Palma JSantiago-Palma J, Fischberg D, Kornick C, Khjainova N, Gonzales G. Diphenhydramine as an analgesicadjuvant in refractory cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001;22:699-703.435 - Sartor OSartor O, Reid R. Samarium-153-Lexidronam complex for treatment of painful bone metastases inhormone-refractory prostate cancer. Urology 2004;63:940-945.436 - Saunders CSaunders C, Sykes N. The Management of terminal malignant disease. London: Uitgeverij; 1993.437 - Saxena ASaxena A, Andley M, Gnanasekaran N. Comparison of piroxicam and acetylsalicylic acid for pain in headand neck cancers: a double-blind study. Palliat Med 1994; 8: 223-229.438 - Saxena ASaxena A, Mendoza T, et al. The assessment of cancer pain in north India: the validation of the Hindi BriefPain Inventory--BPI-H. J Pain Symptom Manage 1999;17:27-41.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 126

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)439 - Scherder EJAScherder EJA, Oosterman JM, Ooms ME, Ribbe MW, Swaab DF. Chronische pijn bij dementie en bijaandoeningen met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang Tijdschr Gerontol Geriatr2005;36:116-121.440 - Schoeggl ASchoeggl A, Reddy M. Neurological outcome following laminectomy in spinal metastases. Spinal Cord2002;40:363-366.441 - Schrameijer FSchrameijer F en Brunenberg W (1992). Psychosociale zorg bij kanker: patiënten en hulpverleners overproblemen en hulpaanbod. Utrecht: Nederlands Centrum voor Geestelijke Volksgezondheid.442 - Schrottner OSchrottner O. Results of percutaneous cordotomy in lung and breast cancer. A comparative study withstrong support for a multidimensional nature of pain. Pain Clinic 1991;4:217-222.443 - Schug SASchug SA, Zech D, Grond S, Jung H, Meuser T, Stobbe B. A long-term survey of morphine in cancer painpatients. J Pain Stmptom Manage 1992;7:259-266.444 - Schumacher KLSchumacher KL, Koresawa S. The usefulness of a daily pain management diary for outpatients withcancer-related pain. Oncol Nurs. Forum 2002; 29: 1304-1313.445 - Sciuto RSciuto R, Festa A. Effects of low-dose cisplatin on 89Sr therapy for painful boen metastases from prostatecancer: a randomized clinical trial. J Nucl Med 2002;43:79-86.446 - Sciuto RSciuto R, Festa A. Metastatic bone pain palliation with 89-Sr and 186-Re-HEDP in breast cancer patients.Breast Cancer Res Treat 2001;66:101-109.447 - Sciuto RSciuto R, Maini C. Radiosensitization with low-dose carboplatin enhances pain palliation in radioisotopetherapy with strontium-89. Nucl Med Commun 1996;17:799-804.448 - Serafini ASerafini A, Houston S. Palliation of pain assocated with metastatic bone cancer using Samarium-153lexidronam: a double-blind placebo-controlled clinical trial. J Clin Oncol 1998;16:1574-1781.449 - Serlin RCSerlin RC, Mendoza TR, et al. When is cancer pain mild, moderate or severe? Grading pain severity by itsinterference with function. Pain 1995;61:277-84.450 - Shannon MMShannon MM, Ryan MA, et al. Assessment of pain in advanced cancer patients. J Pain Symptom Manage1995;10:274-8.451 - Shulman MShulman M, Harris JE, Lubenow TR, Nath HA, Ivankovich AD. Comparison of epidural butamben to celiacplexus neurolytic block for the treatment of the pain of pancreatic cancer. Clin J Pain 2000;16:304-309.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 127

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)452 - Simmonds MASimmonds MA. Management of breakthrough pain due to cancer. Oncology 1999;13:1103-1108.453 - Sittl RSittl R, Griessinger N, Likar R. Analgesic efficachy and tolerability of transdermal buprenorphine in patientswith inadquately controlled chronic pain related to cancer and other disorders: a multicenter, randomised,double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2003; 23: 150-168.454 - Sjogren PSjogren P, Banning A. Pain, sedation and reaction time during long-term treatment of cancer patients withoral and epidural opioids. Pain 1989;39:5-11.455 - Sjogren PSjogren P, Thunedborg LP, Christup L, Hansen SH, Franks J. Is development of hyperalgesia, allodyniaand myoclonus related to morphine metabolism during long-term adminstration? Six case histories. ActaAnaesthesiol Scand 1998;42:1070-1075.456 - Slatkin NESlatkin NE, Rhiner M. Phenol saddle blocks for intractable pain at end of life: report of four cases andliterature review. Am J Hosp Palliat Care 2003;20:62-66.457 - Slavik ESlavik E, Ivanovic S, Grujicic D, Djurovic B, Nikolic I. Microsurgical spinothalamic chordotomy in thetreatment of cancer pain. J B U On 2005;10:223-226.458 - Small EJSmall EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone S, Kowalski MO. Combined analysis of two multicenter,randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men withmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.459 - Smeland SSmeland S, Erikstein B, Aas M. Role of strontium-89 as adjuvant to palliative external beam radiotherapyis questionable: results of a double-blind randomized study. Int J Rad Onc Biol Phys 2003;56:1397-1404.460 - Smith MCSmith MC, Kemp J, Hemphill L, Vojir CP. Outcomes of therapeutic massage for hospitalized cancerpatients. J Nurs Scholarsh 2002;34(3):257-62.461 - Smith TJSmith TJ, Staats PS, Deer T, Stearns LJ, Rauck RL, Boortz-Marx RL et al. Randomized clinical trial of animplantable drug delivery system compared with comprehensive medical management for refractorycancer pain: impact on pain, drug-related toxicity, and survival. Journal of Clinical Oncology2002;20:4040-4049.462 - Soden KSoden K, Vincent K, Craske S, Lucas C, Ashley S. A randomized controlled trial of aromatherapy massagein a hospice setting. Palliat Med 2004 Mar;18(2):87-92.463 - Sorge JSorge J, Sittl R. Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: results of a phase III,multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2004;26:1808-1820.464 - Spiegel DSpiegel D, Moore R. Imagery and hypnosis in the treatment of cancer patients. Oncology (Williston.Park)1997;11(8):1179.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 128

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)465 - Spiegel DSpiegel D, Sands, Koopman C. Pain and depression in patients with cancer. Cancer 1994; 74: 2570-2578.466 - Spreeuwenberg CSpreeuwenberg C, Bakker DJ, Dillmann RJM. Handboek palliatieve zorg. Maarssen: ElsevierGezondheidszorg, 2002.467 - Stam JStam J, Veld, K in ‘t. Het einde is in zicht. Over begeleiding naar het levenseinde. Cahiers overcommunicatie en attitude. NHG, 2001468 - Stambaugh JStambaugh J, Drew J. A double-blind parallel evaluation of the efficacy and safety of a single dose ofketoprofen in cancer pain. J Clin Pharmacol 1988; 28(Suppl 12): S34-S39.469 - Stambaugh JEStambaugh JE, Drew J. The combination of ibuprofen and oxycodone/acetaminophen in the managementof chronic cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 665-669.470 - Stambaugh JEStambaugh JE, Sarajian C. Analgesic effect of zomepirac sodium in patients with pain due to cancer. JClin Pharmacol 1981; 21: 501-507.471 - Stambaugh JEStambaugh JE. Additive analgesia of oral butorfanol/acetaminophen in patients with pain due to metastaticcarcinoma. Curr Ther Res Clin Exp 1982;31:386-392.472 - Staquet MStaquet M, Gantt C, Machin D. Effect of a nitrogen analog of tetrahydrocannabinol on cancer pain. ClinPharmacol Ther 1978;23:397-401.473 - Staquet MStaquet M, Renaud A. Double-blind, randomized trial of piroxicam and codeine in cancer pain. Curr TherRes 1993; 53: 435-440474 - Staquet MJStaquet MJ. A double-blind study with placebo control of intramuscular ketorolac tromethamine in thetreatment of cancer pain. J Clin Pharmacol 1989; 29: 1031-1036.475 - Stefaniak TStefaniak T, Basinski A, Vingerhoets A, Makarewicz W, Connor S, Kaska L, et al. A comparison of twoinvasive techniques in the management of intractable pain due to inoperable pancreatic cancer: neurolyticceliac plexus block and videothoracoscopic splanchnicectomy. Eur J Surg Oncol 2005;31:768-773.476 - Stockler MStockler M, Vardy J, Pillai A, Warr D. Acetaminophen (paracetamol) improves pain and well-being inpeople with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: a randomised, double-blind,placebo-controlled cross-over trial. J Clin Oncol 2004;16:3389-3394.477 - Stockler MRStockler MR, Osoba D, Goodwin P, Corey P, Tannock IF. Responsiveness to change in health-relatedquality of life in a randomized clinical trial: a comparison of the prostate cancer specific quality of lifeinstrument (PROSQOLI) with analogous scales from the EORTC QLQ-C30 and a trial specific module. J02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 129

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Clin Epidem 1998; 51: 137-145.478 - Strobel EStrobel E. Drug therapy in severe tumor pain. Comparative study of a new combination preparation versusdiclofenac-Na. Fortschr Med 1992; 110: 411-414.479 - Stuart GStuart G, Cramond T. Role of percutaneous cervical cordotomy for pain of malignant origin. Med J Aust1993;158:667-670.480 - Suleyman Ozyalcin NSuleyman Ozyalcin N, Talu GK, Camlica H, Erdine S. Efficacy of coeliac plexus and splanchnic nerveblockades in body and tail located pancreatic cancer pain. Eur J Pain 2004; 8:539-545481 - Sullivan BASullivan BA, McKinnis R, Laufman LR. Quality of life in patients with metastatic colorectal cancer receivingchemotherapy: a randomized, double-blind trial comparing 5-FU versus 5-FU with leucovorin.Pharmacother 1995; 15: 600-607.482 - Sunshine ASunshine A, Olson NZ. Analgesic efficacy of ketoprofen in postpartum, general surgery, and chroniccancer pain. J Clin Pharmacol 1988; 28 (Suppl 12): S47-S50.483 - Sussman GSussman G, Shurman J, Creed MR, et al. Intravenous ondansetron for the control of opioid-inducednausea and vomiting. International S3AA3013 Study Group. Clin Ther 1999;21:1216-1227.484 - Sutton LMSutton LM, Demark-Wahnefried W, Clipp EC. Management of terminal cancer in elderly patients. LancetOncol 2003;4:149-157.485 - Svendsen KBSvendsen KB, Andersen S, Arnason S, et al. Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases:a review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 2005;9:195-206486 - Sze WMSze WM, Mike S, Ines H, Malcolm M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifractionradiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev2004;CD004721.487 - Sze WMSze WM, Shelley MD, Held I, Wilt TJ, Mason MD. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versusmulifraction radiotherapy. A systematic review of randomised trials. Clin Oncol (R Coll Radiol )2003;15:345-352.488 - Takamura YTakamura Y, Miyauchi A, Tomoda C, Uruno T, Ito Y, Miya A, et al. Stretching exercises to reducesymptoms of postoperative neck discomfort after thyroid surgery: prospective randomized study. World JSurg 2005 Jun;29(6):775-9.489 - Talbot MTalbot M, Turcotte R. Function and health status in surgically treated bone metastases. Clin Orthop RelatRes 2005;438:215-220.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 130

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)490 - Tannock IFTannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone foradvanced prostate cancer. New Engl J Med 2004; 351: 1502-1512.491 - Tatrow KTatrow K, Montgomery GH. Cognitive behavioral therapy techniques for distress and pain in breast cancerpatients: a meta-analysis. J Behav.Med. 2006;29(1):17.492 - Taylor AGTaylor AG, Galper DI, Taylor P, Rice LW, Andersen W, Irvin W, et al. Effects of adjunctive Swedishmassage and vibration therapy on short-term postoperative outcomes: a randomized, controlled trial. JAltern Complement Med 2003 Feb;9(1):77-89.493 - Taylor RTaylor R, Taylor R. Balloon kyphoplasty and vertebroplasty for vertebral compression fractures: acomparative systematic review of efficacy and safety. Spine. 2006;31:2747-2755.494 - Teunissen STeunissen S, Witteveen E. Organisatie van palliatieve zorg. In : C.Spreeuwenberg et al. Handboekpalliatieve zorg. Elsevier Gezondheidszorg, 2002, Maarssen.495 - Teunissen SCCMTeunissen SCCM, Wesker W, Kruitwagen C, de Haes HC, Voest EE, de Graeff A. Symptom prevalence inpatients with incurable cancer. J Pain Symptom Manage 2007 (in press).496 - Tian JTian J, Zhang J. Multicentre trial on the efficacy and toxicity of single-dosesamarium-153-ethylenediaminetetramethylene phosphonate as a palliative treatment for painful skeletalmetastases in China. Eur J Nucl Med 1999;26:2-7.497 - Tonachella RTonachella R, Curcio CG, Grossi E. Diclofenac sodium in cancer pain: a double-blind within-patientscomparison with pentazocine. Curr Ther Res Clin Exp 1985; 37: 1130-1133.498 - Toscani FToscani F, Gallucci M, Scaricabarozzi I. Nimesulide in the treatment of advanced cancer pain.Double-blind comparison with naproxen. Drugs 1993; 46 (Suppl 1): 156-158.499 - Toscani FToscani F, Piva L, Gallucci M, et al. Ketorolac versus diclofenac sodium in cancer pain.Arzneimittelforschung 1994; 44: 550-554.500 - Toy EToy E, Macbeth F, Coles B. Palliative thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer: a systematicreview. Am J Clin Oncol 2003;26:112-120.501 - Tu STu S, Millikan R. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: arandomized phase II trial. Lancet 2001;357(9253):336-341.502 - Tuncer STuncer S, Pirbudak L, Balat O, Capar M. Adding ketoprofen to intravenous patient-controlled analgesiawith tramadol after major gynaecological cancer surgery: a double-blinded, randomised,placebo-controlled clinical trial. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 181-184.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 131

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)503 - Turnbull RTurnbull R, Hills LJ. Naproxen versus aspirin as analgesics in advanced malignant disease. J Palliat Care1986; 1: 25-28.504 - Uhle EIUhle EI, Becker R, Gatscher S, Bertalanffy H. Continuous intrathecal clonidine administration for thetreatment of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2000;75:167–175.505 - Uki JUki J, Mendoza T, et al. A brief cancer pain assessment tool in Japanese: the utility of the Japanese BriefPain Inventory--BPI-J. J Pain Symptom Manage 1998;16:364-73.506 - Vamvakas SVamvakas S, Bahner U, Heidland A. Cancer in end-stage renal disease: potential factors involved. Am JNephrol 1998;18:89-95.507 - van der Linden YMvan der Linden YM, Dijkstra PD, Kroon HM et al. Comparative analysis of risk factors for pathologicalfracture with femoral metastases. Results based on a randomised trial of radiotherapy. J Bone Joint SurgBr 2004;86-B:5665-5673.508 - van der Linden YMvan der Linden YM, Dijkstra SP. Prediction of survival in patients with metastases in the spinal column:results based on a randomized trial of radiotherapy. Cancer 2005;103:320-328.509 - Van der Linden YMvan der Linden YM, Kroon HM, Dijkstra PD et al. Simple radiographic parameter predicts fracturing inmetastatic femoral bone lesions: results from a randomized trial. Radiother Oncol 2003;69:21-31.510 - Van der Linden YMvan der Linden YM, Lok JJ, Steenland E. Single fraction radiotherapy is efficacious: a further analysis ofthe Dutch Bone Metastasis Study controlling for the influence of retreatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys2004;59:528-537.511 - Van Dongen RTMvan Dongen RTM, Crul BJP, von Egmond J. Intrathecal coadministration of bupivacaine diminishesmorphine dose progression during longterm intrathecal infusion in cancer patients. Clin J Pain1999;15:166–172.512 - Van Loenen ACVan Loenen AC, Zuurmond WWA, Boddaert MSA, Gootjes JRG, Van Tol-Verhagen C, Perez RSGM.Toedienings- en omrekeningsschema’s opiaten. Nederlands Tijdschrift voor Palliatieve Zorg 2004;5:11-14.513 - Vansteenkiste JVansteenkiste J, Vandebroek J, Nackaerts K, et al. Influence of cisplatin-use, age, performance status andduration of chemotherapy on symptom control in advanced non-small cell lung cancer: detailed symptomanalysis of a randomised study comparing cisplatin-vindesine to gemcitabine. Lung Cancer 2003; 40:191-199.514 - Vecht CJVecht CJ, Haaxma-Reiche H, van Putten WL, de Visser M, Vries EP, Twijnstra A. Initial bolus ofconventional versus high-dose dexamethasone in metastatic spinal cord compression. Neurology 1989;39: 1255-1257.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 132

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)515 - Vecht CJVecht CJ. Cancer pain: a neurological perspective. Curr Opin Neurol 2000;13:649-653.516 - Vella-Brincat VVella-Brincat J, MacLeod AD. Haloperidol in palliative care. Palliative Medicine 2004;18:195-201.517 - Ventafridda VVentafridda V, De Conno F, Panerai AE, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as the first step incancer pain therapy: double-blind within-patient study comparing nine drugs. J Int Med Res 1990; 18:21-29.518 - Ventafridda VVentafridda V, Martino G, Mandelli V, Emanueli A. Indoprofen, a new analgesic and anti-inflammatory drugin cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1975; 17: 284-289.519 - Ventafridda VVentafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, Naldi F. A validation study of the WHO method forpain relief. Cancer 1987;59: 850-856.520 - Ventafridda VVentafridda V, Toscani F, Tamburini M, et al. Sodium naproxen versus sodium diclofenac in cancer paincontrol. Arzneimittelforschung 1990; 40: 1132-1134.521 - Verhagen EHVerhagen EH, Bannink M, Krol RJA.. Richtlijn delier. In: De Graeff A, Hesselmann GM, Krol RJA, KuyperMB, Verhagen EH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: Vereniging voorIntegrale Kankercentra, 2006, pp 167-194.522 - Verhagen EHVerhagen EH, Taphoorn MJB, Krol RJA. Richtlijn hersenmetastasen. In: De Graeff A, Hesselmann GM,Krol RJA, Kuyper MB, Verhagen EH, Vollaard EJ. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht:Vereniging voor Inegrale Kankercentra, 2006, pp343-359.523 - Verrees JVerrees J, Fernandez-Trigo V. Rectal cancer recurrence after prior resection and radiotherapy: palliationfollowing additional surgery. Int J Colorectal Dis 1996;11:211-216.524 - Vielvoye-Kerkmeer AVielvoye-Kerkmeer A, van Tinteren H, Mattern C, Schuller J, Farnell A. Sustained release morphine incancer pain. Eur J Pall Care 2002;9:137-140.525 - Visser OVisser O, Noord van K. J. Feiten en Fabels over kanker in Nederland. 8-9. 2005.526 - Vranken JHVranken JH, Van Der Vegt MH, Ubags LH, Pijl AJ, Dzoljic M. Continuous sacral nerve root block in themanagement of neuropathic cancer pain. Anesth Analg 2002;95:1724-1725.527 - Wallace KGWallace KG. Analysis of recent literature concernong relaxation and imagery interventions for cancer pain.Cancer Nurs 1997;20(2):79-88.528 - Wallenstein SLWallenstein SL, Rogers A, Kaiko RF, et al. Relative analgesic potency of oral zomepirac and intramuscular02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 133

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)morphine in cancer patients with postoperative pain. J Clin Pharmacol 1980; 20: 250-258.529 - Walsh DWalsh D. Pharmacological management of cancer pain. Semin Oncol. 2000 Feb;27(1):45-63.530 - Wang JWang J, Boland P. Single-stage posterolateral transpedicular approach for resection of epidural metastaticspine tumors involving the vertebral body with circumferential reconstruction: results in 140 patients. JNeurosurg Spine 2004;1:287-298.531 - Wang XSWang XS, Mendoza TR, et al. The Chinese version of the Brief Pain Inventory (BPI-C): its developmentand use in a study of cancer pain. Pain 1996;67:407-16.532 - Wanrooij BSWanrooij BS, Koelewijn M, de Graeff A. Het gebruik van corticosteroïden in de palliatieve zorg. Huisarts enWetenschap 2006; 49: 466-471.533 - Ward WWard W, Holsenbeck S. Metastatic disease of the femur: surgical treatment. Clin Orthop Relat Res2003;415 Suppl.:S230-S244.534 - Ward SWard S, Donovan HS, et al. (2000). \"An individualized intervention to overcome patient-related barriers topain management in women with gynecologic cancers.\" Res Nurs Health 23: 393-405.535 - Warner MAWarner MA, Hosking MP, Gray JR, et al. Narcotic-induced histamine release: A comparison of morphine,oxymorphone, and fentanyl infusions. J Cardiothorac Vasc Anesth 1991;5:481-484.536 - Wasil TWasil T, Lichtman SM, Gupta V, Rush S. Radiation therapy in cancer patients 80 years of age and older.Am J Clin Oncol 2000;23:526-530.537 - Watanabe SWatanabe S, Bruera E. Corticosteroids as adjuvant analgetics. J Pain Symptom Manage 1994; 9:442-445.538 - Webster LWebster L, Andrews M, Stoddard G. Modafinil treatment of opioid-induced sedation. Pain Medicine2003;4:135-40.539 - Wedding UWedding U, Höffken K. Care of breast cancer in the elderly woman-what does comprehensive geriatricassessment (CGA) help? Support Care Cancer 2003;11:769-774.540 - Weert van Evan Weert E, Hoekstra-Weebers J, Grol B, Otter R, Arendzen HJ, Postema K, Sanderman R, Schans vander C. A multidimensional cancer rehabilitation program for cancer survivors; effectiveness onhealth-related quality of life. J Psychosom Res. 2005;58:485-496.541 - Weide van der Mvan der Weide M, Vielvoye-Kerkmeer, Verkerk N. Mastectomie Pijn Syndroom (PMPS), een vroegebehandeling voor een betere kwaliteit van leven. NTPP 2003;22(14):20-3.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 134

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)542 - Weill AWeill A, Chiras J, Simon JM, Rose M, Sola-Martinez T, Enkaoua E. Spinal metastases : indications for andresults of percutaneous injection of acrylic surgical cement. Radiology 1996; 199: 241-247.543 - Weingart WAWeingart WA, Sorkness CA, Earhart RH. Analgesia with oral narcotics and added ibuprofen in cancerpatients. Clin Pharm 1985; 4: 53-58.544 - Wells NWells N, Murphy B, Douglas S, Yelton N. Establishing the safety and efficacy of an opioid titration protocol.Am J Hosp Palliat Care 2004;21:373-380.545 - Wernicke JFWernicke JF, Pritchett YL, D’Souze DN, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabeticperipheral neuropathic pain. Neurology 2006; 67: 1411-1420.546 - Wiffen PWiffen P, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain.Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD001133.547 - Wiffen PWiffen P, McQuay HJ, Edwards JE, Moore A. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane DatabaseSyst Rev 2005;3:CD005452.548 - Wiffen PWiffen P, McQuay HJ, Moore A. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev2005;3:CD005451.549 - Wiffen PJWiffen PJ, Edwards JE, Barden J, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database SystRev. 2003;(4):CD003868.550 - Wilkinson TJWilkinson TJ, Robinson BA, Begg EJ, Duffull SB, Ravenscroft PJ, Schneider JJ. Pharmocokinetics andefficacy of rectal versus oral sustained-release morphine in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol1992;31:251-254.551 - Williams AFWilliams AF, Vadgama A, Franks PJ, Mortimer PS. A randomized controlled crossover study of manuallymphatic drainage therapy in women with breast cancer-related lymphoedema. Eur J Cancer Care (Engl )2002 Dec;11(4):254-61.552 - Williamson AWilliamson A, Hoggart B. Pain: a review of three commonly used pain rating scales. J Clin Nurs2005;14:798-804.553 - Wilwerding MBWilwerding MB, Loprinzi CL, Mailliard JA, et al. A randomized, crossover evaluation of methylphenidate incancer patients receiving strong narcotics. Support Care Cancer 1995;3:135-138.554 - Winell JWinell J, Roth AJ. Psychiatric assessment and symptom management in elderly cancer patients. Oncology2005;19:1479-1490.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 135

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)555 - Wirz SWirz S, Klaschik E. Management of constipation in palliative care patients undergoing opioid therapy: ispolyethylene glycol an option? Am J Hosp Palliat Care 2005;22:375-381.556 - Wong GYWong GY, Schroeder DR, Carns PE, Wilson JL, Martin DP, Kinney MO, et al. Effect of neurolytic celiacplexus block on pain relief, quality of life, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer: arandomized controlled trial. JAMA 2004;291):1092-1099.557 - Wong JOWong JO, Chiu GL, Tsao CJ, Chang CL. Comparison of oral controlled-release morphine with transdermalfentanyl in terminal cancer pain. Acta Anaesthesiol Sin 1997;35:25-32.558 - Wong RWong R, Malthaner R. Esophageal cancer: a systematic review. Curr Probl Cancer 2000;24(6):297-373.559 - Wong RWong R, Thomas G, Cummings B. The role of radiotherapy in the management of pelvic recurrence ofrectal cancer. Can J Oncol 1996;6 Suppl 1:39-47.560 - Wong RWong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. CochraneDatabase Syst Rev 2002, CD002068.561 - Wool CWool C, Prandoni P, Polistena P, Ruol A. Ketorolac suppositories in the treatment of neoplastic pain: arandomised clinical trial versus diclofenac. Curr Ther Res Clin Exp 1991; 49: 854-861.562 - Wu JSWu JS, Wong R, Johnston M, Bezjak A, Whelan T. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trialsfor the palliation of painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:594-605.563 - Wunder JWunder J, Ferguson P. Acetabular metastases: planning for reconstruction and review of results. ClinOrthop Relat Res. 2003;415 (Suppl):S187-197.564 - Yaksh TLYaksh TL, Horais KA, Tozier NA, Allen JW, Rathbun M, Rossi SS, Sommer C, Meschter C, Richter PJ,Hildebrand KR. Chronically infused intrathecal morphine in dogs. Anesthesiology 2003; 99:174–187.565 - Yalçn SYalçin S, Güllü IH, Tekuzman G, et al. A comparison of two nonsteroidal antiinflammatory drugs (diflunisalversus dipyrone) in the treatment of moderate to severe cancer pain: a randomized crossover study. Am JClin Oncol 1998; 21: 185-188.566 - Yalçn SYalçin S, Güllü IH, Tekuzman G, Savas C. Ketorolac tromethamine in cancer pain. Acta Oncol 1997; 36:232-232.567 - Yan BMYan BM, Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am JGastroenterol 2007; 102: 430-438.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 136

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)568 - Yates PYates P, Aranda S, Edwards H, Nash R, Skerman H, McCarthy A. Family caregivers’experiences andinvolvement with cancer pain management. J Palliat Care 2004; 20: 287-296.569 - Yates PMYates PM, Edwards HE, Nash RE, Walsh AM, Fentiman BJ, Skerman HM, et al. Barriers to effectivecancer pain management: a survey of hospitalized cancer patients in Australia. J Pain Symptom Manage2002;23:393-405.570 - Yates PYates P, Edwards H, et al. (2004). \"A randomized controlled trial of a nurse-administered educationalintervention for improving cancer pain management in ambulatory settings.\" Patient Educ Couns 53:227-37.571 - Yen KKYuen KK, Shelley M, Sze WM, Mason MD. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. CochraneDatabase Syst Rev 2006, CD006250.572 - Yennurajalingam SYennurajalingam S, Braiteh F, Bruera E. Pain and terminal delirium research in the elderly. Clin GeriatrMed 2005;21:93-119.573 - Yeung RYeung R, Moffat F. Pelvic exenteration for recurrent and extensive primary colorectal adenocarcinoma.Cancer. 1993;15;72:1853-1858.574 - Yuan CSYuan CS, Foss JF, O’Connor M, et al. Effects of intravenous methylnaltrexone on opioid-induced gutmotility and transit time changes in subjects receiving chronic methadone therapy : a pilot study. Pain1999;83:631-635.575 - Yuan CSYuan CS, Foss JF, O’Connor M, et al. Methylnaltexone for reversal of constipation due to chronicmethadone use : A randomized controlled trial. JAMA 2000;283:367-372.576 - Zaza CZaza C, Baine N. Cancer pain and psychosocial factors: a critical review of the literature. J Pain SymptomManage 2002;24:526-542.577 - Zech DFZech DF, Grond S, Lynch J, Hertel D, Lehmann KA. Validation of the World health Organization guidelinesfor cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 1995;63:65-76.578 - Zeppetella GZeppetella G, Ribeiro MDC. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancerpatients. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004311.579 - Zeppetella GZeppetella G, Ribeiro MDC. Pharmacotherapy of cancer-related episodic pain. Expert Opin Pharmacother2003;4:493-502.580 - Zwakhalen SMZwakhalen SM, Hamers JP, Berger MP. The psychometric quality and clinical usefulness of three painassessment tools for elderly patients with dementia. Pain 2006; 126: 210-220.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 137

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)581 - Zylicz ZZylicz Z, Krajnik M, Sorge AA, Costantini M. Paroxetine in the treatment of severe non-dermatologicalpruritus: a randomized, controlled trial. Journal of Pain and Symptom Management 2003;26:1105-1112.582 - Zylicz ZZylicz Z, Smits C, Krajnik M. Paroxetine for pruritus in advanced cancer. Journal of Pain and SymptomManagement 1998;16:121-124.583 - Zylicz ZZylicz Z, Teunissen SCCM, De Graeff A. Inleiding. In: De Graeff A, Hesselmann GM, Krol RJA, KuyperMB, Verhagen EH, Vollaard EJ (red). Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: Vereniging vanIntegrale Kankercentra, 2006, pp. 13-32.584 - Codex Medicus:Feenstra L, Meinders AE, Van Schil P, Vandenbroucke JP, editors. Codex Medicus. Maarssen: Elsevier;2005.585 - GeurtsGeurts JW, van Wijk RM, Wynne HJ, Hammink E, Buskens E, Lousberg R, Knape JT, Groen GJ.:Radiofrequency lesioning of dorsal root ganglia for chronic lumbosacral radicular pain: a randomised,double-blind, controlled trial. Lancet. 2003 Jan 4;361(9351):21-6.586 - SpiegelSpiegel D, Bloom JR. Group therapy and hypnosis reduce metastatic breast carcinoma pain. PsychosomMed 1983; 45: 333-339587 - EllisonEllison N, Loprinzi CL, Kugler J, Hatfield AK, Miser A, Sloan JA, Wender DB, Rowland KM, Molina R,Cascino TL, Vukov AM, Dhaliwal HS, Ghosh C.Phase III placebo-controlled trial of capsaicin cream in themanagement of surgical neuropathic pain in cancer patients. J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2974-8588 - McQuay HJMcQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressantsin neuropathic pain. Pain 1996; 68: 217-227.589 - Lossignol DLossignol D. Gabapentine and neuropathic cancer pain. Opinions on topics in supportive care inconcology, 2005; pag 7-9.590 - ForrestForrest et al.Dextroamphetamine with morphine for the treatment of postoperative pain. N Engl J Med.1977 Mar 31;296(13):712-5.591 - Scottish Intercollegiate Guidelines NetworkScottish Intercollegiate Guidelines Network. A guideline developers' handbook. 2004. beschikbaar viawww.sign.ac.uk592 - Schünemann HJSchünemann HJ, Fretheim A, Oxman AD. Improving the use of research evidence in guidelinedevelopment: 10. Integrating values and consumer involvement. Health Res Policy Syst 2006;4:2202/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 138

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)593 - Van VeenendaalVan Veenendaal H, Franx GC, Grol MH, Van Vuuren J, Versluijs MM, Dekhuijzen PNR.Ptientenparticipatie in richtlijnontwikkeling. In: Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, SwinkelsJA, Van Barneveld TA, Van de Klundert JLM, editors. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Een leidraadvoor de praktijk. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; 2004. p. 48-6202/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 139

Bijlagen1. UitgangsvragenUITGANGSVRAGENEpidemiologie / Etiologie- Wat is de incidentie en prevalentie van pijn bij patiënten met kanker?- Wat is de verwachting voor de komende 5-10 jaar?Signalering en Diagnostiek- Wanneer en door wie moet pijn bij patiënten met kanker worden geëvalueerd?.- Hoe wordt pijn bij patiënten met kanker gemeten?Behandeling van pijn bij patiënten met kanker, wat is de rol van:- Chemotherapie en hormonale therapie- Radiotherapie- Radionucliden- Chirurgie- Bisfosfonaten- Niet-opioïden- Opioïden- Adjuvante analgeticaWaaraan dient het behandelingsplan minimaal te voldoenNiet-farmacologische behandeling van pijn bij patiënten met kanker- Wat is de rol van revalidatie, incl. fysiotherapie, relaxatietherapie?- Wat is de rol van psychologische begeleiding?Invasieve behandeling van pijn bij patiënten met kanker- Wat is de rol van neuroablatieve en neurodestructieve behandelingen?- Wat is de rol van intrathecale en epidurale technieken?Welke patiëntengroepen (ouderen, patiënten met nierinsuffientie, patiënten in de terminale fase)met pijn bij patiënten met kanker vereisen speciale aandacht?Organisatie van zorg- Welke hulpverleners binnen de 1e en 2e lijn zijn betrokken bij de behandeling van de kankerpatiënt metpijn ?- Wat is de taakverdeling tussen deze hulpverleners onderling en tussen de hulpverleners en de patiënt ?- Wat is de gewenste samenstelling van en minimale expertise voor een multidisciplinair team voorpatiënten met pijn bij kanker?- Hoe kan een optimale communicatie tot stand komen tussen alle bij de patiënt betrokken zorgverlenersen tussen zorgverleners en patiënt en/of zijn omgeving?Wat is de rol van de patiënt en zijn omgeving in het zorgprocesHoe stellen hulpverleners de patiënt in staat de pijn zo zelfstandig mogelijk te managen?Hoe is de voorlichting en educatie (pijninstructie, omgaan met pijn) van de patiënt georganiseerd?2. Samenstelling en leden werkgroepVoor het ontwikkelen van deze richtlijn is in 2005 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld,bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met pijn bijkanker betrokken medische en paramedische disciplines, de Nederlandse Federatie vanKankerpatiëntenorganisaties en medewerkers van de Vereniging van Integrale Kankercentra VIKC en hetKwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Samenstelling van de werkgroep'). Bij hetsamenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van dewerkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen eninstanties, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. De werkgroepledenhebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Er zijn geen voor dezerichtlijn relevante relaties van werkgroepleden met farmaceutische en/of hulpmiddelenindustrie gemeld.Kernredactie• Prof. dr. K.C.P. Vissers, hoogleraar pijn & palliatieve zorg, Universitair Medisch Centrum St.Radboud, Nijmegen• Drs. T.C. Besse, anesthesioloog, Mesos Medisch Centrum, Utrecht• Mw. dr. C.M. Groot, onderzoeker/projectmedewerker, Integraal Kankercentrum Oost, Nijmegen02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 140

Werkgroep• Mw. dr. C.J.I. Raats, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht• Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, senioradviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO,Utrecht• Mw. drs. S.Y. Vonk-Okhuijsen, sectorhoofd oncologische zorg, Integraal Kankercentrum Oost,Nijmegen• Mw. M.J.W. Huibers, projectsecretaresse, Integraal Kankercentrum Oost, Nijmegen• Mw. drs. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, Academisch ziekenhuis Maastricht• Mw. drs. K.S. Beuning, apotheker, Noordwijk• Mw. C.E.I.M. van Dierendonck-Ferwerda, Nederlandse Federatie vanKankerpatiëntenorganisaties, Utrecht• Mw. drs. N.I. Eikelboom, beleidsmedewerker, Nederlandse Federatie vanKankerpatiëntenorganisaties, Utrecht (vanaf 1 januari 2007)• Dr. M.J.M.M. Giezeman, anesthesioloog, Diakonessenhuis, Utrecht/Zeist• Drs. J.R.G. Gootjes, zorgmanager, Hospice Kuria, Amsterdam• Dr. A. de Graeff, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht• Dr. F.G.A. Jansman, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Isala klinieken, Zwolle• Mw. drs. A.E. Hermans, beleidsadviseur Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties,Utrecht (tot 1 januari 2007)• Mw. drs. C.A. Leijdens-Arendse, consulent palliatieve zorg, Ede• Mw. dr. Y.M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Radiotherapeutisch Instituut Friesland,Leeuwarden• Mw. drs. W.H. Oldenmenger, verplegingswetenschapper, Erasmus MC, Rotterdam• Mw. drs. M.J. Oortman, huisarts, Kloetinge• Dr. J. Patijn, neuroloog, Academisch ziekenhuis Maastricht• Dr. R.S.G.M. Perez, coördinator onderzoek pijn, pijnbestrijding en palliatieve zorg VU MedischCentrum, Amsterdam• Mw. drs. C. van Rees, klinisch geriater, Tergooiziekenhuizen, Blaricum• Drs. S.J. Swart, verpleeghuisarts, Laurens Antonius IJsselmonde, Rotterdam• H.P.M. Verdonk, fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht• Dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, Reinier de Graaf Groep, Delft• Mw. drs. C.G.M. Warmerdam, revalidatiearts, het Roessingh, EnschedeGeraadpleegde deskundigenRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)• Dr. J.M.H. de Klerk, nucleair geneeskundige, Meander Medisch Centrum locatie Lichtenberg,Amersfoort• Prof. dr. J.S. Rietman, revalidatiearts, Medisch Spectrum Twente, Enschede• Dr. J. van Zundert, diensthoofd multidisciplinair pijncentrum, Genk; namens de VlaamseAnesthesiologie Vereniging voor Pijnbestrijding3. WerkwijzeWerkwijze van de werkgroepGezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers vanrelevante disciplines. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitters, de adviseur vanhet CBO en de procesbegeleider van het VIKC, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van desubgroepen. De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer anderhalf jaar gewerkt aan detekst voor de conceptrichtlijn. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten dietijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werdengeaccordeerd. De voltallige werkgroep is 14 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen inonderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegden op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op 22 mei 2007 op eenlandelijke richtlijnbijeenkomst gepresenteerd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is derichtlijn (op 28 juni 2007) door de voltallige werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevanteberoepsverenigingen gestuurd.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 141

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)4. Wetenschappelijke bewijsvoering en onderbouwingWetenschappelijke bewijsvoering De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerdop bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door hetverrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase, Cinahl en Psychinfo.Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Engels, Duits, Frans en Nederlands. Daarnaast werden handmatigezoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1989 tot en met mei 2006. In enkele gevallen werd gezochtvanaf 1976 en/of tot maart 2007. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden gebruikt: neoplasmsals MESH (Medical Subject Heading) term en als vrij tekstwoord; cancer, tumor, tumour, oncology,carcinoma, malignancy, allen als vrij tekstwoord. Verder werd gezocht met pain als vrij tekstwoord en metde volgende MESH termen: pain, pain-measurement, palliative-care.Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht zoalsmeta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT's) en controlled trials (CT's).Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkendepatiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek.De kwaliteit van deze artikelen werd door de werkgroepleden beoordeeld aan de hand van‘evidence-based richtlijnontwikkeling' (EBRO) -beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechtekwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij deverschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgensgegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. De mate van bewijskrachten niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. Debelangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskrachtDe beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder hetkopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing'. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie',waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.5. Patienteninbreng in richtlijnontwikkelingPatiënteninbreng in richtlijnontwikkelingPatiënteninbreng is ‘de actieve deelname van patiënten en patiëntenvertegenwoordigers als partners in dete verlenen zorg en in de planning, bewaking en ontwikkeling van zorgfaciliteiten'. Om diverse redenen isdeze inbreng bij het ontwikkelen van richtlijnen van belang.Patiënten kunnen een ander perspectief hebben op zorgprocessen en prioriteiten en uitkomsten van zorgdan zorgverleners. De betrokkenheid van patiënten bij richtlijnontwikkeling is van belang om ervoor tezorgen dat richtlijnen hun wensen en behoeften weerspiegelen. Patiënten kunnen thema's aandragen diemogelijk over het hoofd worden gezien door zorgverleners of thema's accentueren waarover zij andereopvattingen hebben dan zorgverleners.Patiënten die deel uitmaken van een richtlijnwerkgroep kunnen andere werkgroepleden - meestal medicien paramedici - herinneren aan de beperkingen van wetenschappelijk bewijs uit de literatuur metbetrekking tot verschillende leeftijdsgroepen, gender, etniciteit, kwaliteit van leven, levensomstandighedenin termen van toegankelijkheid en mobiliteit.Patiënten kunnen de overige leden van een richtlijnwerkgroep wijzen op hun behoefte aan tijdigeinformatie, aan een communicatief vaardige zorgverlener en aan keuzemogelijkheden. Patiënten kunnende overige leden van een richtlijnwerkgroep ook helpen in het hanteren van heldere taal in een richtlijn(Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2004 591 , Schünemann 2006 592 , van Veenendaal 2004 593 ).6. Totstandkoming van de aanbevelingenTotstandkoming van de aanbevelingenVoor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten vanbelang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise,organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besprokenna de ‘Conclusie' in de ‘Overige overwegingen'. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in decontext van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van deverschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbarebewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van derichtlijn in dit ‘format' heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor eenefficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor degebruiker van de richtlijn.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 142

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)7. Implementatie en evaluatieImplementatie en evaluatieIn de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekeninggehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van deaanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid naar de Raden van Bestuur van alle ziekenhuizen, alleoncologiecommissies, participerende wetenschappelijke verenigingen en Integrale Kankercentra. Ookwordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voorGeneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan derichtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn samengevat op www.oncoline.nl en wordt de integrale tekst op deCBO-website geplaatst. Zie ook Implementatie8. Juridische betekenis van richtlijnenJuridische betekenis van richtlijnenRichtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedrageninzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg teverlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuelegevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatievan de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet ditechter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan9. HerzieningHerzieningDe richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door een in 2007 samente stellen multidisciplinaire commissie. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie zal alseerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie.De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen teverrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan erbesloten worden in overleg met CBO en VIKC om tussentijdse elektronische amendementen te maken endeze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroepgeïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2011 zal de commissie, indien nodig, eennieuwe multidisciplinaire werkgroep installeren voor een volledig herziene versie van de richtlijn.10. Colofon© Copyright 2007 [Nederlandse Vereniging voor Anesthesie)Postbus 200633502 LB UTRECHTTel : (030) 282 33 85 Fax : (030) 282 38 56Website : www.anesthesiologie.nlDe richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker' is mede tot stand gekomen doorhet programma Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) van de Orde van Medisch Specialisten.Alle rechten voorbehouden.De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerdgegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanischdoor fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van deuitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bijde uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.Doelstelling van de negen integrale Kankercentra (IKC) is ervoor te zorgen dat iedere patiënt met kankeren/of een patiënt die palliatieve zorg nodig heeft in Nederland de meest optimale zorg ontvangt, zo dichtmogelijk bij huis. Hiertoe richten de Integrale Kankercentra zich op de zorgverleners en beleidsmakers inde oncologie. Op landelijk niveau werken de IKC's samen onder de regie van de Vereniging van IKC(VIKC). Zo leveren zij een bijdrage aan goede palliatieve zorg, het voorkomen van kanker en hetterugdringen van de sterfte aan kanker. Eén speerpunt van het landelijke programma isrichtlijnontwikkeling voor de oncologische zorg. Naast de ontwikkeling van richtlijnen faciliteren deintegrale kankercentra ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van dezerichtlijnen.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 143

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individueleberoepsbeoefenaren, hun beroepsverenigingen en zorginstellingen te ondersteunen bij het verbeteren vande patiëntenzorg. Het CBO biedt via programma's en projecten ondersteuning en begeleiding bijsystematisch en gestructureerd meten, verbeteren en borgen van kwaliteit van de patiëntenzorg.De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) is een vereniging van en voor anestesiologen, zijbehartigt de belangen van haar leden en draagt bij aan een positief imago van de anesthesiologie en deanesthesiologen in ons land. De NVA staat voor een kwalitatief goede en doelmatige uitvoering van deanesthesiologie door het ontwikkelen en uitvoeren van beleid op het gebied van wetenschappelijkonderzoek, medische technologie, kwaliteitszorg en visitatie.11. Participerende verenigingenInitiatiefNederlandse Vereniging voor AnesthesiologieOrganisatieVereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBOMandaterende Verenigingen / InstantiesNederlandse Vereniging voor AnesthesiologieKoninklijk Nederlands Genootschap Fysiotherapie*Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie*Nederlandse Associatie Palliatief arts ConsulentenNederlandse Federatie van KankerpatiëntenorganisatiesNederlandse Internisten VereenigingNederlandse Vereniging voor Klinische GeriatrieNederlandse Vereniging voor Medische OncologieNederlandse Vereniging voor NeurologieNederlandse Vereniging voor Psychosociale OncologieNederlandse Vereniging voor Radiotherapie en OncologieNederlandse Vereniging van RevalidatieartsenNederlandse Vereniging voor Verpleeghuis ArtsenNederlandse Vereniging van Ziekenhuis ApothekersVerpleegkundigen en Verzorgenden Nederland afdelingen oncologie en palliatieve zorg* Deze verenigingen moeten de richtlijn nog autoriseren (deze opmerking is geplaatst op 5 februari 2008)SamenwerkingNederlands Huisartsen Genootschap12. Bewijsklassetabel chemotherapieStudie MatevanbewijsTypeStudiePopulatieOsoba 1999 A2 Gerandomiseerd 161 pat.Stockler 1998Anderson2000A2 Gerandomiseerd 300 pat.Dancey 2004 A2 Gerandomiseerd 204 pat.GlimeliusA2 Gerandomiseerd 90 pat.1996InclusiecriteriaGemetastaseerdprostaatca.Niet-kleincelligbroncusca.Niet-kleincelligbronchusca.Inoperabel pancreas- ofgalwegca.Mitoxantrone +hormonaletherapie(prednison)Gemcitabine +Best SupportiveCare (BSC)Tweedelijnschemotherapie(docetaxel) +BSCChemotherapie(5-FU,leucovorin,etoposide) +HormonaletherapiepPrednison)BSCBSCBSCSignificanteverbetering vanpijnscore bijchemotherapie, nietbij prednisonSignificant vakerverbetering vanpijnscore bijchemotherapieSignificante dalingvan pijnscore bijchemotherapie;verslechtering vanpijnscore bij BSCSignificant lagerepijn-scores na 2 en 4mnd. inchemotherapie-groepInterventie Controle Resultaat OpmerkingenQuality of life(QoL) primaireindpuntQoL primaireindpuntQoL secundaireindpuntOverleving enQoL primaireeindpunten02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 144

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Abratt 2004 B Gerandomiseerd 414 pat.Glimelius1997Gemetastaseerdprostaatca.B Gerandomiseerd 61 pat. Inoperabel maagca.Burris 1997 C Gerandomiseerd 126 pat.Reni2005/2006C Gerandomiseerd 99 pat.Coates 1987 C Gerandomiseerd 305 pat.Fraser1993C Gerandomiseerd 40 pat.Geels 2000 C Gerandomiseerd 300 pat.Inoperabel ofgemetastaseerdpancreasca.Inoperabel ofgemetastaseerdpancreasca.Gemetas-taseerdmammaca.Gemetastaseerdmammaca.Gemetastaseerdmammaca.Vansteen-kisteC Gerandomiseerd 169 pat. Stadium2003111 of IVMRC LungCancerC Gerandomiseerd 458 pat.Working Party1993Assersohn2004C Fase II studie 40 pat.Tannock 2004 C Gerandomiseerd 1006 patBerry 2006 C Gerandomiseerd 674 pat.Breul 1997 C Gerandomiseerd 49 pat.Nilsson 2005 C Gerandomiseerd 35 pat.niet-kleincelligbronchusca.Niet-kleincelligbronchusca.Inoperabel adeno- ofplaveiselcel-carcinoomvan oesofagus of maagGemetastaseerdprostaatca.Gemetastaseerdprostaatca.Gemetastaseerdprostaatca.Gemetastaseerdprostaatca.BSCVinorelbine +hormonaletherapieChemotherapie+ BSCGemcitabineCisplatin,5-FUepirubicine,gemcitabineIntermitterendechemotherapieWekelijksepirubicineDoxorubicine +vinorelbineGemcitabine3 kurenetoposide,cyclofosfamide,methotrexaat,vincristine6 kurenetoposide enifosfamideDocetaxel +prednisonDocetaxel +estramustine5-FU +leucovorinStrontium-89Hormonaletherapie(hydrocortison)BSC5-FUGemcitabineContinuechemotherapieCyclofosfamide,methotrexaat,5-FU (CMF)DoxorubicineCisplatine +vindesine6 kurenetoposide,cyclofosfamide,methotrexaat,vincristineIrinotecan,5-FU enleucovorinMitoxantrone +prednisonMitoxantrone +prednison5-FU5-FU,epirubicine,mitomycineSignificant meerclinical benefitresponse bijchemotherapieSignificante afnamevan pijnscore bijchemotherapie, nietbij BSCMeer afname vanpijnscore enanalgetica-gebruik ingemcitabine-groepVerbetering vanpijnklachten bij 64resp. 41%Significante afnamevan pijnscores na 3kuren in totale groepQoL secundaireindpunt.Onduidelijkeformuleringt.a.v. verschillenin pijnscoresOverleving enQoL primaireeindpunten.Verschil inuitgangsscorevoor pijn tussenbeide groepenClinical BenefitRatio primaireindpuntQoL secundaireindpuntQoL primaireindpuntLagere pijnscore na 2 QoL secundairmnd bij CMFVerbetering vanpijnscores bij 63%Verbetering vanpijnscores bij 44% en37% van patVerbetering vanthoracale pijn bij86%, 87% en 82%van de patiëntenAfname vanpijnklachten bij 55%eindpuntAnalyse relatietumor-responseen afnamesymptomenQoL secundaireindpuntQoL secundaireindpuntGradering vanthoracale pijndoor artsQoL secundaireindpuntReductie in pijnscore QoL secundairbij 35% en 22%eindpuntPijnresponse bij 21% QoL secundairresp. 24%70% pijnresponse inbeide groepenSignificanteverbetering vanpijnscores na 3, 6, en9 weken nachemotherapieeindpuntQoL secundaireindpuntQoL primaireindpunt13. Bewijsklassetabel hormonale therapieStudieBoccardo1990MatevanbewijsTypeStudiePopulatie InclusiecriteriaC Gerandomiseerd 373 pat. Gemetastaseerdprostaatca.Interventie Controle Resultaat OpmerkingenZoladex +flutamideZoladexSnellereverbetering02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 145

Da Silva1996Rizzo1990Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)C Gerandomiseerd 49 pat. Gemetastaseerdprostaatca.C Fase II studie 47 pat. Gemetastaseerdprostaatca.Zoladex +flutamidevan pijn bijcombinatieZoladex Significanteverbeteringvanpijnscoresin beidegroepenLeuproreline Verbeteringvan botpijnbij 63%14. Bewijsklassetabel radiotherapie: botmetastasenStudieWaiCochrane2003McQuayCochrane1999FalkmerActa Oncol2003SzeClin.Oncol2003WuIJROBP2003RatanatharathornIJROBP1999Ben-JozefIJROBP1999Hartsell2005JNCIPorterIJROBP 1993MatevanbewijsTypeStudiePopulatieA1 Syst.review 11 RTA1Syst.reviewRCT'sN= 343512 RT8 nuclidenN= 1580A1 Syst. Review N= 805116 RCT, 20pros. 5 retro,22 otherInclusiecriteriaSF vs MFvoor pijnpijnpijnInterventie Controle Resultaat OpmerkingenRT verschillende doses SF vs MFOverall response60% vs 59%, CR34% vs 32%1. RT verschillende 1. CR 1mnd in1. NNT 4.2doses25%2. nucliden (bijgegeneraliseerdepijn)50% relief in41%RT verschillende dosesSF of MF=2. response =aan RTA1 Syst. Review N= 3621 pijn RT verschillende doses SF vs MFA1A1A1Syst. ReviewPooled analysisReviewSyst.analysisPooled dataresponseanalysisN= 3260 pijn12 RCT'sN= 2641pijnRT verschillende doses SF vs SF,SF vs MF, MF vs MFRT verschillende dosesN= 1007 pijn BED < 14.4 GyBED 19.5 -51.4 GyA2 RCT N= 898 pijn 8 Gy SF 30 Gy / 10fr.A2 RCT N= pijn RT RT + 89SrSmeland A2 RCT N= pijn RT RT + 89Sr =Oosterhof RCT RT 89Sr =Quilty A2 RCT RT 89Sr =Response > 80%,in 50% van depatienten > 6mnd.Retreatment 21.5%vs 7.4%, na SFmeer pathologischefracturen, SCC =ITT -> Overall Evaluable patientsresponse 60% SF, alone -> geen50% MF (p=0.04) verschil !CR 34% SF, 32%MFOverall response62% vs. 59%, CRNPR beter nahogere dosesLate CR OR2.29-3.32Overall response66%CR 15% vs 16%,PR 50% vs 48%Sign afname inpijnmedicatie 3mnd. Echter =pijn reductieIncompletefollow-up, responsedefinities nietgelijk.Duidelijk doseresponeGeen verschil in #.Retreatment 18%vs 9% (p

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)15. Bewijsklassetabel radiotherapie: levermetastasenStudieBydderAustralas.Radiol2003Mohiuddin MJCO1996MatevanbewijsTypeStudiePopulatieC prospectief N= 28 Symptomatic metsInterventie Controle Resultaat OpmerkingenPartial of whole liver RT 10Gy/ 2dg.B retrospectief N= 54 Symptomatic mets C-RT1. N= 31 whole liver 8-31 Gy2. N= 12 whole liver 20-30 +boost total 33-60 GyPR of CR in 54%overall, 53-66%na 2 weken.1. Pain respons71%2. Pain respons100%Pre-RT, 2, 6, 10wekenOS 4 vs 14 maanden(p= 0.01)16. Bewijsklassetabel radiotherapie: oesophagusStudieWongCurr.Probl.Cancer2000HomsEur.J. Cancer2004MatevanbewijsSyst.reviewTypeStudiePopulatieInclusiecriteriaInclusiecriteriaA1 43 studies inoperable 1. +/- EBRTA2 RCT N= 209inoperabeloesphaguscarcinoomInterventie Controle Resultaat Opmerkingen2. +/- brachy3. RT4. RT1. stent2. laser3. +/- CStent brachytherapie =m.n. dysphagie,pijn niet apart•1. RTverbetering benoemdsymptomenenPFD•2.combilijktietsbeter•3.toxisch,uitkomstennieteenduidig•4.verbeteringdysphagiescoreChest/abdominalpainDysphagie snellerna stent, effectlanger na brachy17. Bewijsklassetabel radiotherapie: rectumStudieWongCan.J.Oncol1996MatevanbewijsSyst.ReviewTypeStudieC- alleenretrospectiefPopulatie Inclusiecriteria? IrresectabelrecidiefInterventie Controle Resultaat OpmerkingenRT, lage versus hogedosis (cesuur 45-50Gy)70-90%, = Pain, bleeding,mucousdischargeCraneIJROBP2001KolotasRadOnc.2003LingareddyIJROBP1997MannaertsNTvGC Retrospectief N= 80 Synchronemeta;sC Prospectief N= 38 RecurrentcaC Retrospectief N= 52 RecurrentcaC Retrospectief N= 96 RecurrentcaC-RT +/- S94% CRpelvicsymptomsBrachy HDR interstital 89.5%pain reliefRe-irradiatie: initieel50.4 Gy, hierna 30.6Gy.90% icm 5FUPre-op RT, S + IORTPain reliefin 65%LocalcontrolPain, bleeding,mucousdischargeMerendeelrespons totaan overlijdenPijn niet apartgenoemd02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 147

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)2001 Locallyadvancedca64-74 %18. bewijsklassetabel radiotherapie: hoofdhalsStudieHodson 1996Can J OncolAllal 2003, Headand NeckCorry JRadiother.Oncol.2005Mohanti BKRadiother.Oncol.2004Erkal 2001RadOncMatevanbewijsCCCCCTypestudieSyst. ReviewN=retrospectiefN= 60ProspectiefN= 30RetrospectiefN= 505RetrospectiefN=40PopulatieOropharyngealcancerSt IVinoperabelpalliatieSt IVinoperabelpalliatiepalliatveInclusiecriteriaInterventie Controle Resultaat OpmerkingenRtverschillendeschema'sRT 70 Gy ofSRTshortcourse14 Gy 4fr.RTshortcourse20 Gy/ 5fr.30 Gy/10fr.@0 Gy/2fr.Geenuitspraakover besteschemaIn T3-4 RTtrendvoordeelQOL, sign.pijnsymptomenVerlichtingpijnsymptomen56%VerbeteringQOL 67%Verlichting >50% pijnsymptomenin 57%77%verminderingklachtenCorry J, Peters LJ, Costa ID et al. The 'QUAD SHOT'--a phase II study of palliative radiotherapy forincurablehead and neck cancer. Radiother.Oncol. 2005;77:137-142.Mohanti BK, Umapathy H, Bahadur S, Thakar A, Pathy S. Short course palliative radiotherapy of 20 Gy in5 fractions for advanced and incurable head and neck cancer: AIIMS study. Radiother.Oncol.2004;71:275-280.19. Bewijsklassetabel radiotherapie: long NSCLCStudieMatevanbewijsTypestudiePopulatie InclusiecriteriaInterventie Controle Resultaat OpmerkingenMacbethCochrane2001ToyAm.J.Clin.Oncol2003A1A1Syst.reviewSyst.reviewN=10 RCT'sN=12 RCT'sPalliativestage, nocure possiblePalliativestage, nocure possibleNo poolingpossibleNarrativesynthesisNo majordifferencein RTschedulesNo majordifferencein RTvoorkeur 1-2 fr.Alleen bijgoedeperformanceev. >, bv 10 fr.voorkeur 1-2 fr.Alleen bijgoede02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 148

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)FrodinActa oncol.1996Bezjak2002Erridge2005Falk2002Kramer2005A1Syst.reviewN= 28172 NSCLC,SCLCAlle stadiaA2 RCT N= 230 Inoperable /curative RTimpossibleA2 RCT N= 149 Inoperable /curative RTimpossibleWHO 0-3A2 RCT N= 230 LocallyadvancedInoperable /curative RTimpossibleA2 RCT N= 297 LocallyadvancedInoperable /curative RTimpossibleKorteschema's10 Gy / 1 fr. 20 Gy / 5fr.10 Gy / 1 fr. 30 Gy /10 fr.10 Gy / 1 fr. 17 Gy /2fr.16 Gy / 2fr. 30 Gy /10 fr.schedules performanceev. >, bv 10 fr.Langere Few Pain + otherschema's fractions symptomsgenoegSign.voordeelvoor 20Gy (p=0.0008)Sign.voordeel30 GyPainLung CancerSymptomScalePainTSS= Chest pain+ othersymptomsPalliation30 GymoreprolongedChest pain+ othersymptomsMRC WorkingParty1992MRC WorkingParty1991Macbeth1996Rees1997A2 RCT N= 235 Inoperable /curative RTimpossiblePoorperformanceA2 RCT N= 369 Inoperable /curative RTimpossiblePoorperformanceA2 RCT N= 509 LocallyadvancedInoperable /curative RTimpossibleA2 RCT N= 216 LocallyadvancedInoperable /curative RTimpossible10 Gy / 1 fr. 17 Gy / 2fr.18.5 Gy / 2fr.30 Gy /10 fr.27 Gy / 6fr.17 Gy / 2fr. 39 Gy /13 fr.17 Gy / 2fr. 22.5 Gy /5 fr.= Chest pain+ othersymptoms= Chest pain+ othersymptomsFavour 17Gy ->more rapidpalliationTrend 17Gy betterpalliationRSCLChest pain+ othersymptomsChest pain+ othersymptoms20. Bewijsklassetabel radiotherapie vs nuclidenStudiePorter1993IJROBPMatevanbewijsA2TypeStudiedubbel blindgerandomiseerdPopulatieProstaatcahormuitbehandeldN= 120Interventie Controle ResultaatRT+Strontium89RT alone OS=, pain atindex site=Sign voordeelanalgesics at3 months +new activesitesInclusiecriteriaOpmerkingen02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 149

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Smeland2003IjrobpOosterhof,EORTC2003 Eur.UrolQuilty1994RadOnc.A2dubbel blindgerandomiseerdN= 95 RT+Strontium89RT alone =, relief in50%, 32%improvementin globalquality of life,withoutimpact from(89)Sr.A2 Gerandomiseerd N= 203 Str 89 RT Response in34.7% S,33.3% RT.biochemicalresponse10% R, 13%SGerandomiseerd N= 284 Str 89 RT improvementto 3 monthsin 63.6% afterhemibodyradiotherapycomparedwith 66.1%afterstrontium-89,and in 61%after localradiotherapycomparedwith 65.9% inthecomparablestrontium-89group.Better OSna RTMindernieuwesites nasr89(p

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)22. Bewijsklassetabel radiotherapie i.c.m. chemotherapieStudieScutio 2002J.Nucl.MedScutio 1996Nucl.Med.CommunTu 2001 LancetNilsson 2005JpainSymtpomManage.MatevanbewijsTypestudiePopulatieInclusiecriteriaA2 RCT N= 70 prostateB prospectiev N= 30 ?A2Fase IIrandomisedN= 103, n=72 stableprostate89SR+ Cispl 50mg/m289SR+ Carbo100mg/m2, dg 7 en21Inductiechemo + 6A2 Rando f II N= 35 prostate Sr-89-chloride89Sr89SrInductiechemo +weken Sr-89 + doxo 6 weken doxoFEM (5Fu,Overall relief 91%vs 63% (p

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Palmedo 2003JCOTian 1999Eur.J.Nucl.MedResche 1997Eur.J.CancerPiffanelli 2001J.Nucl.MedC Fase II N= 64C Fase II N= 105C Fase II N= 114HormoneRh-188-HEDP: 1xresisten prostateVariousprimariesBotmetastasen-> o.a. breast153Sm-EDTMP37 MBq153-Sm-EDTMP;0.5mCi/kgRh-188-HEDP:2x153Sm-EDTMP18 MBq153-Sm-EDTMP1.0 mCi/kgC retrospective N= 510 prostate 89SR 186Re-HEDP54%substantial orCR2x beter:Overallresponse 84%=55% vs 70%response na 4wekenResponse26%excellent,33% good,21% mild1/3 myelotox.Mild tomoderate tox,mostlyhematologic24. Bewijsklassetabel chirurgie: extremiteitenStudieAlgan 1996Clin.Orthop ResearchAmpil 2001South.Med.J.Assal 2000J.Orthop TraumaAhtwal 2005JBJS Br.Bickels 2005ClinORthop Rel. ResDijkstra 1994Eur.J.SurgWard 2003ClinOrthopRelatResTalbot 2005ClinOrthopRelatedREs.MatevanbewijsCCCCTypeStudieretrospectiefretrospectiefretrospectiefretrospectiefPopulatieN= 29, hiplesionsN= 12, longbonesN= 10, 12 laesiesprox femurN= 20, humeruselbowC retrospectief N= 59, humerusC retrospectief N= 229, extr.CCRetrospProspectiN= 97 impendingfemoralN= 85 completeN= 67, 50%pathologicalfractureInclusiecriteriaActual orimpendinglesionsActual,impendingInternalfixation100% relief of painSig. relief of painPostop relief of painGood relief of painPain alleviation andfunctional outcomePain relief 90%, 76%able to walkSatisfactory painreliefimprovementInterventie Controle Resultaat OpmerkingenMSTSTESSSF3625. Bewijsklassetabel chrirurgie: wervelsStudiePatchellLancet 2005Barr 2000SpineAtanasiu 1993SpineMatevanbewijsA2TypeStudieRCT ProspectiefgerandomiseerdN=151,klinisch/radiologischSCCC retrospectief N= 47 vertebroplastyC retrospectief N=20, cervical spineBilsky 2000 Spine C retrospectief N= 25Colak 2004Neurosurg.RevFourney 2003J.Neurosurg.C Retro n= 8, C2C Retro N= 19, C1-2C Retro N= 95, spineS+ RT 30 Gy RT 30 GyPosterior approachC1-2, C3> anteriorPosterolateraltranspendicularapproach2-stage operationanterior escie&posterior stabilisationMediane oral morphine0.4 mg (0-60) tov 4.8(0-200) p= 0.00263% marked-tocomplete relief of pain,32% moderate19/20 pain reliefAll immediate stability,23/25 pain reliefAll neck pain resolvedPain response at 1 and3 months using VASPopulatie Interventie Controle Resultaat OpmerkingenSec. endpointanalgesicsconsumption02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 152

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Fourney 2001J.Neurosurg.Gerszten 2005J.Neurosurg SpineGokaslan 1998J.Neurosurg.C Prospectief N= 26, spineC Retr N= 72, spine,Kyphoplasty +radiosurgerytransthoracicvertebrectomyHolman 2005C Retr N= 139, lumbar combinatiesJ.Neurosurg SpineJackson 2001CJ.Neurosurg SpineSchoeggl 2002Spinal CordRetrN= 79, RCC -> 107operatiesC Retr N= 84Wang, 2004C Retr N= 140J.Neurosurg SpineDiverse combi'sDecompressivelaminectomyPosterolateralTranspendicularApproach1 month post op ->87%92% pain improved60/65 improvementpain1 mnd 94%complete/partialVAS 89% sign painreliefSign. Reduction inanalgesic intake96% pain improvement26. Bewijsklassetabel vs NSAIDStudieMateTypePopulatieInclusie-Interventie Controle Resultaat Opmer-vanstudiecriteriakingenCarlson1990bewijsBGerandomiseerdDubbelblindParallel50 patModerate tosevere cancerpainKetororolac 10mg p.o.Paracetamol+codeine poPlaceboKetorolac beterdan placeboSingle doseCochrane+Martino1976B Gerandomiseerd 24 pat(Very) severecancer painIndoprofen100-200 mgPlaceboIndoprofen beterdan placeboSingle doseCochrane+AspirineMoertel1971BGerandomiseerdDubbelblindCrossover34 pat metcolon- (n=21)en pancreasca(n=13)Cancer pain600-1000 mgAspirine 650Placebomg poCodeine 60 mgAspirine beterdan placeboDuur studieonduidelijkCochrane+Moertel 1974 B DubbelblindStambaugh1988BLatin-square methodGerandomiseerdDubbelblindParallelStaquet 1989 B GerandomiseerdVentafridda1975BDubbelblindParallelGerandomisserdDubbelblindParallelPuglisi 1989 B GerandomiseerdStambaugh1981Fuccella1975BDubbelblindDubbelblindCrossover100 pat160 pat metprimary ormetastaticcancer,opgenomen inzieken-huis126 patMild tomoderatecancer painOpgenomenpatienten metcancer painModerate orsevere cancerpain24 pat Cancer pain45 pat Cancer pain40 patB Dubbelblind 36 patChronic paindue toadvancedcancerPrimary andmetastaticcancer andneuralgiaAspirine 650mg poDiversecombinatiesPlaceboKetoprofen 100Placeboen 300 mg p.o.Aspirine 650mg + codeïne60 mgKetorolac 10,30 of 90 mgi.m.PlaceboIndoprofen 100Placeboof 200 mg p.o.Aspirine 600 of1000 mg poPirprofen 600mg supPentazocine 66mg suppPlaceboZomepirac 100PlacebomgOxycodon +APCIndoprofen 100Placeboen 200 mgAspirine beterdan placeboKetoprofen(beidedoseringen) beterdan placebo.Geen verschil inbijwerkingSingle doseCochrane+Single doseCochrane+Ketorolac (alleSingle dosedoseringen) beterCochrane+Significanteafname van pijndoor indoprofenen aspirinePirprofen beterdan placeboSingle doseCochrane+Single dose(non-marketed)Single dose(non-marketed)Indoprofen beter Single doseCochrane-Cochrane-Cochrane-(non-marketed)Opnemen?02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 153

Pellegrini 1983 BBergmann 1994Bosek 1996Jones 2000Latin square design(?)DubbelblindCrossoverGerandomiseerdDubbelblindGerandomiseerdDubbelblind12 vrouwenmet kankerModerate tosevere tumourpain mainlydue to boneinvolvementIndoprofen 400Placebomg i.v.Morfine 10 mgi.m.Indoprofen beter Single doseCochrane-(non-marketed)Opnemen?49 pat Cancer pain Naproxen Placebo Naproxen beter Single dose40 pat30 patRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Pijn namastectomiePijn na ‘majorgynecologicsurgery'Ketorolac 30mg ivTenoxicam 20mg ivPrimaire vraag:invloedinformedconsent.Opnemen?Placebo Ketorolac beter Single dosePlaceboTenoxicam beter Single dose27. Bewijsklassetabel NSAID vs NSAIDStudieRodriguez2003Toscani1994Martino1978MatevanbewijsTypestudieGerandomiseerdDubbelblindDubbelblindCrossoverPopulatie Inclusiecriteria115 pat Bonecancerpain68 pat Advancedcancerpain18 pat CancerpainInterventie Controle Resultaat OpmerkingenDexketoprofen4x 25 mg poNimesulide2x 200 mg poIndoprofen 200mg poKetorolac4x 10 mgpoNaproxen2x 500 mgpoNaproxen250 mgpoGeen(duidelijk)verschil in(bij)werkingGeenverschil in(bij)werkingGeenverschilSingledose28. Bewijsklassetabel paracetamolStudieMateTypePopulatieInclusie-Interventie Controle Resultaat Opmer-vanStudiecriteriakingenStambaugh1982bewijsBDubbelblindCrossover20 pat metgemetasta-seerdca.Moderate tosevere painButorphanolParacetamolCombinatiePlaceboParacetamol enbutor-phanol nietsignificant beter danplacebo.Single doseCombinatiesignificant beter danVentafridda1990Stoelker2004Axelsson2003(C)A2A2DubbelblindCrossoverDubbelblindCrossoverRandomvolgordeDubbelblindCrossoverRandom15 pat Niet genoemd Paracetamol30 evaluabeleambulante pat.30 evalu-abelepat. metPersistentParacetamol(non-neuropathic)pain despite stable + opioid(morfine,opioid dose.Geen paracetamolin afgelopen 24uur.Well-controlledpain, stable opioiddoses, kregen aladvanced cancerparacetamolhydromorfone)+ NSAID+ SteroïdParacetamol+ opioidDiverse andereNSAID'sPlacebo+ opioid(morfine,hydromorfone)+ NSAID+ SteroïdPlacebo+ opioidplacebo.27% afnamepijnscore naparacetamol.4/15 pat vindenparacetamol beter.Betere numeriekepijnscores na 48 uurbij combinatie metparacetamol.Geen verschillen indoorbraak-medicatie.Meer voorkeur voorparacetamol (n=14)dan voor placebo(n=8)Geen verschillen inpijn of QOL.9 pat. ervoeren1 weekbehandeling.Resultatenmoeilijk teinterpreteren.48 uurbehandeling,daarnacross-over.Hogeremedianedoseringmorfine (200mg/dag) dan instudie vanAxelsson (70mg/dag).7 dagenbehandeling02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 154

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)volgordeminder pijn metparacetamol, 8 metplacebo, 13 geenverschil.29. Bewijsklassetabel cannabisStudieNoyes1975-1Noyes1975-2Jochimsen1978Staquet1977 (2studies, 1publicatie)Staquet1977 (2studies, 1publicatie)MatevanbewijsTypestudieDubbelblind.Crossover.Randomsequence.Dubbelblind.Crossover.Randomsequence.Dubbelblind.Crossover.Randomsequence.Dubbelblind.Crossover.Randomsequence.Dubbelblind.Crossover.Randomsequence.10 pat metadvancedcancer36 pat metadvancedcancer‘Pain ofmoderateseverity'.Geen hogedoseringenopioiden.‘Pain ofmoderateseverity'.Geen hogedoseringenopioiden.35 pat ‘Pijn relatedtomalignancy'.Geen hogedoseringenopioiden.30 pat metadvancedcancer15 pat metadvancedcancerContinuousmoderate tosevere painfor at least 3days.Geen hogedoseringenopioiden.Continuousmoderate tosevere painfor at least 3days.Interventie Controle ResultaatTHC 5, 10, Placebo15 en 20 mgpo.6 uurobservatie.THC 10 en20 mg poCodeine 60en 120 mg.7 uurobservatie.BPP 2 en 4mg po.Codeine 60en 120 mgpo.6 uurobservatie.NIB 4 mg.Codeine 50mg.6 uurobservatie.PlaceboPlaceboPlaceboNIB 4 mg. PlaceboSecobarbital50 mg.6 uurobservatie.THC beter danplacebo.15/20 mg beterdan 5/10 mg.Toenemendesufheid methogere doses.Populatie InclusiecriteriaOpmerkingenSingle dose.Dubbelblindeopzetonwaar-schijnlijkgezienbijwerkingen.Mogelijk relatietussen sufheid enpijnreductie.20 mg THC Single dose.beter dan Dubbelblindeplacebo. opzetSufheid, onwaar-schijnlijkduizeligheid, geziendepersonalisatie bijwerkingen.bij THC, mn bij20 mg120 mg codeinebeter danplacebo.10 mg THCvergelijkbaarmet 60 mgcodeine, 20mg THC met120 mg codeine.BPP niet beter Single dose.dan placebo.120 mg codeinebeter danplacebo.Geen verschillenin sedatie tussenBPP en codeine.NIB en codeinebeter danplacebo.Geen verschiltussen NIB encodeine.NIB beter danplacebo.Secobarbital nietbeter danplacebo.Single dose.Sufheid:NIB: 40% van depatienten.Codeine 44%Secobarbital 33%Placebo 21%NIB niet geschiktvoor toepassinggezien (andere)bijwerkingen.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 155

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Geen hogedoseringenopioiden.Geen verschiltussen NIB ensecobarbital.30. Bewijsklassetabel NSAID vs opioidStudieJameel 1995Luo 2003Wallen-stein1980MatevanbewijsTypestudieGerandomiseerdDubbelblindCrossoverGerandomiseerdDubbelblindCrossover51 pat Moderate tosevere cancerpain32 pat Moderate orsevere cancerpainCrossover 159 pat Postopera-tievepijnInterventie Controle ResultaatKetorolac Morfine 6 Geen verschil4x 10 mg im dd 10 mgimLornoxicam Tramadol Niet-significantetrend in voordeelvan tramadolZomepiracpoMorfineimKetorolacvakergestaaktvanwegepijnMorfinevakergestaaktvanwegebijwerking31. Bewijsklassetabel NSAID+opioid vs opioidStudieLegeby 2005Mercadante2002Tuncer 2003Stambaugh1988MatevanbewijsTypestudieGerandomiseerdDubbelblindPlacebogecontroleerdPopulatie50 vrouwenmetborstkankerPopulatie InclusiecriteriaOpmerkingenInclusiecriteriaPostoperatievepijn namastectomie enreconstructieGerandomiseerd 47 pat Cancer painGerandomiseerdDubbelblindGerandomiseerdDubbelblind50 pat30 patNa ‘majorgynecologicalsurgery'Chronic cancerpainDiclofenac 50mg 3x rectaal+ opioïden iv+para-cetamolpoKetorolac 3x20 mg po +morfineKetoprofen100 mg iv +tramadol ivIbuprofen +oxycodon +paracetamolPlacebo+opioïden iv+para-cetamolpoMorfine poPlacebo +tramadolPlacebo +oxycodon +paracetamolMinder pijn enminder opioidenged. 1e 24 uur bijdiclofenacInterventie Controle Resultaat OpmerkingenMinder noodzaak Meer ‘gastrictotdiscomfort',dosisverhogingmorfine bij minderobstipatie bijcombinatieketorolacLagere dosistramadol bijketoprofenBetereDuur: 7 dagenpijnbestrijding enlagere dosesoopioïden bijibuprofen32. Bewijsklassetabel coeliacusblokkadeStudie Type Klasse Populatie N Follow-up Interventie Controle UitkomstDeOliveiraProsp. rand. trialet al, 2004EisenbergMeta-analyseet al, 1995BA1DiversetumorenDiversetumoren69 8 wekenCPB vroeg(20)CPB laat(20)11451 dag - > 3CPBmnd(71 inmedicamenteus (20)NvtmaatNRSOpiaatgebruikVolledige/gedeeltelijke/ geenpijnreductieResultatenNa 8 weken:0 vs 1 vs 9Na 8 weken:40% vs 40% vs170%Na 2 weken:Volledig 58%OpmerkingenBepaald uitfiguren02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 156

RCT)KawamataGerandomiseerd, B Pancreasca 21 Tot dood1996LillemoeRCT,et al. 1993DubbelblindOkuyama2002Polati1998Non-randomized,non blindedRCT,DubbelblindCPB +morfinemorfineVAS,MorfineconsumptieTenminstegedeeltelijk89%Na 2-12 weken:Volledig 51%Tenminstegedeeltelijk89%>12 weken:Volledig 56%Tenminstegedeeltelijk90%VAS ged. 4 Oorsprong vanweken patiëntensignificant lageronduidelijk.in CPB, daarnagelijkResultaten uitfiguren, nietMorfine in CPBnumeriekgroep 30-50%lager gedurendealle wekenA2 Pancreasca 137 Tot dood CPB (65) Sham (72) NRS Overall:B Pancreasca 21 Tot doodA2 Pancreasca 24 Tot doodRichtlijn: Pijn bij kanker (1.0)CPB +analgeticaAnalgeticaMedicatiegebruikNeurolytischCPB met lok. anesth.Mate vanCPBpijnverminderingMedicatiegebruikNa 2 mnd: 2.2vs 3.4Na 4 mnd: 2.2vs 3.8Na 6 mnd: 2.3vs 3.5Bij pijn:Na 2 mnd: 3.6vs 5.7Na 4 mnd: 3.1vs 7.3Gemiddeldopioïdgebruik29.8 vs. 73.7mg/dag vanbehandelingt/m/ dood;Toename 28.1vs 179 mg/dagNa 24 uur:Compleet 9 vs 2Gedeeltelijk 3vs 10Follow-up:Interventiegroep1 pijnvrij, 9pijnvrij metmed., 2gedeeltelijkpijnvrijControle: 7pijnvrij metmed.; 5 deelspijnvrijOpioïden¼ overleving 14vs 36 mg/dg½ overleving 30vs 58 mg/dg¾ overleving 47vs. 76 mg/dagdag voor doodPlexusblokkadetijdens operatie02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 157

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)59 vs 92mg/dagShulman2000Patiënt-voorkeurBPancreascametonvoldoendereactie opp.o. ofparent.opioïden24 Tot dood CPBEpiduraal butamben(lokaalanestheticum)>75%pijnverminderingOpioïdconsumptie6/11 pat. inCPB groepsuccesvol.11/13 pat. inepidurale groepsuccesvolGeenverschillen inbaseline gebruiken verminderingin gebruikStefaniak2005Patiënt voorkeur C Pancreasca 59 2 en 8 wk2 CPBtechnieken39 pat. metconservatievebehandeling alsVASEffect size 11resp 7 voor 2CPB techniekenEffect sizemeasures.controleOpioïdconsumptievs. controleNa 8 wk:45/41/128mg/24 uur voor2 CPB groepenOnvolledigeverslaglegging,downgrading naarCen controles.Wong etal, 2004RCTDubbelblindA2 Pancreasca 100 24 weken CPB (50)Medicamenteus,sham procedure (50)NRSOpiaatgebruikNa 24 weken:1.5 vs 2.5Na 24 weken:Inmedica-menteuzegroep 40% rescueCPB.204 vs 181 mgData o.b.v.LOCF.33. Bewijsklassetabel plexus hypogastricusblokkadeStudie Type Klasse Populatie N Follow-up Interventie Controle UitkomstCariati2003De LeonCassasola1993CaseseriesCaseseriesC Bekkentumoren 10 8-160 dgCBekkenpijn metonvoldoenderespons opopioïdenHypogastricusblokkadeNvtalcohol26 Max 6 mnd Hypogastricusblokkadefenol. Tweede blok bij70%pijnreductie (18pat; 3 na 2x blok)31% 30-70%pijnreductieOpmerkingenHervattenopioïden bij 3pat. na resp.8,17 en 25 dg."failure" is < 70% pijnreductieOpioïdgebruik67% reductie bijsucces, 45%reductie bij"failure"Erdine2003CaseseriesC bekkentumoren 20 n.s.Hypogastricusblokkadenvtfenol.VASVAS voor 7.1VAS na 4.7 (24h);15 pt. tevredenover resultaat2.8 (1 mnd)pijnmedicatieCodeïne voor 180mg/24h; na 68mg/24hMercadante Case2002 seriesC bekkentumoren 22 n.s. ?Geen resultatengemeldAlleen abstract.Hypogastricusblok is geenpanaceePlancarte1990Plancarte1997CaseseriesCaseseriesCCBekkentumoren,onderbuikspijnBekkentumoren,onderbuikspijn28 n.s.159 3 wekenHypogastricusblokkadenvtfenol.Hypogastricusblokkadefenol.n.s.Pijnreductiegemiddeld 70%115 pt > 70%pijnreductie (16 na2 blocks. Dit is227 pat.geëvalueerd;159 pos.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 158

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)72% van 159, maarblokkade51% van 227)44 pt 30-70%pijnreductie (28resp. 20%)34. Bewijsklassetabel chordotomieStudie Type Klasse Populatie N Follow-up Interventie Controle UitkomstArmanoRetrospectief? C ?1991Crul etRetr.al, 2005Jacksonet al,1999Nagaroetal1994Sander1995Slavik2005CDiversetumoren60(bilateraal)+161 (unilat.)43?3-1381dagenUnilaterale vsbilateralechordotomienvtChrodotomieNvtnvtmaat4 maten vanpijnverlichtng(gr 1:compleet t/mgr4:persisterendeondraaglijkepijn)ResultatenUnilateraal:gr1 64%, gr 218%, gr314%, gr 4 4%.Bilateraal: gr176%, gr219%, gr 3 3%;gr 4 2%.NRS Voor: 7.2Opiaat gebruik Na 1.1Laatste 2.9Voor 252 mgNa 125.1 mgRetr. C Mesothelioom 53 Niet bekend Chrodotomie nvt Opiaat gebruik38% stop37% > 50%reductie8% 50%reductie38% stop37% > 50%reductie8% 50%reductieVergelijkend CCostopleuraal2395 ± 71 Chrodotomie Subarachnoïdaal NRS na 1 Chordotomie:syndroomdagenfenol week8.5 > 3.0Fenol:7.5 > 2.7Retrospectief?Retrspectief?CCDiversetumorenCompressielumbosacraleplexus80 n.s.Unilat.62Bilat.1886 6 maanden ChirurguschechordotomienvtnvtPain reliefPain reliefUnilateraal:satisfactory87%, partial10%, non 3%.Bilateraalsatisfactory50%, partial33%, none17%Total painrelief 79%,siginificant10%, no effect10%Na 6maanden: total72%,significant17%OpmerkingenAlleen abstract.Behandelingenvoor bilateralepijnResultaten beterbij unilateralepijn35. Bewijsklassetabel: psycho-educatieAuteurLin CC,2006Miaskowski C,2004Kim Y-H, 2004GraderingonderzoekA2 61A2 174SteekproefgrootteInterventie/ControleI: Educatie programma(30-40 min)C: Standaard zorgI: getraindeverpleegkundigenscholen en instruerenpatiënten m.b.t. pijn, 2follow-up visits & 3telefoongesprekken,begeleid hoe tecommuniceren methulpverlenersSetting Duur Resultaten: PijnintensiteitPolikliniekPolikliniek4 ween6 wekenErgste pijn:I: 6.0 - 3.2;C:6.2 - 4.7; p

Yates P,2004Lai Y-H, 2004A2 189B 30C: Standaard zorg and 3visits and 3telefoongesprekken doorverpleegkundigenI: Educatie programma(30 min) andtelefoongesprek na 1weekC: Educatie over kankerin het algemeenI: Educatie over pijn,10-15 min per daggedurende 5 dagenC: Standaard zorg envisite van 10-15 min perdagPolikliniekKliniekChang MC, 2002 B 37I: Pijn educatie (30-40Kliniekmin). Bezoek polikliniekna 2 weken.C: Standaard zorgT1:1 weekT2:2 mndn5 dagen2 wekenGemiddelde pijnI: 4.1 - 3.9 - 3.5;C: 4.1 - 4.5 - 3.6; p=NSGemiddelde pijn:I: 5.0 - 2.8;C: 4.3 - 3.7: p

Mystakidou2005Yates2002Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)N=120Terminaal bijkankerCohort N=114 KankerDepressie en angsten de interactietussen H-ADS enopioiden haddeneen significanteinvloed op DHD(desire forhastened death),terwijl pijn dat niethad.Een trend voorouderen om meerpijn te ervarenOuderen warenmeer bereid pijn teverdragen enhadden mindercontrole over depijn.37. Bewijsklassetabel: nierinsufficiëntieStudieLaunay-Vacher2005Journal of PainDean 2004Journal of Painand symptommanagementPatel 2003Lung CancerNagaro etal1994Mate vanbewijsBBBType studie Populatie Inclusie criteria Interventie Controle Resultaten OpmerkingenReviewMaar teweiniginformatieover bronnenReviewmaar weiniginformatieover bronnenRetrospectiefVergelijkendonderzoek...studiesaantal enkwaliteitperonderwerponbekend...studiesN enkwaliteitperonderwerponbekendN=107Patienten metkankerEnnierinsufficientiePatienten metOpioidennierinsufficientiemet of zonderdialyseVergelijkend C 23 95 ± 71 dagenSander 1995 Retrospectief? C 80 n.s.ChrodotomieUnilat.62Bilat.18adaptatie van deWHO 3 stapsladder1.- Paracetamoldoserings interval6-8 uurParacetamol isdialyseerbaarPracetamol is hetnon-opioid van 1ekeus bij patiëntenmetnierfunctiestoornis- Acetylsalicylzuurvermijden bijnierinsuff, ofnierfunctievervolgen- NSAID's nietgebruiken tenzijdialyse2.-codeine nietgebruiken.Tramadol goedalternatief3.-Geen morfineFentanyl enmethadon goedealternatieven,hydromorfoneventueelMorfine en codeïneniet geven bijnierfunctiestoornis(?) nierfalen ofdialyse.Hydromorfon enoxycodon closemonitoring.Methadon enfentanyl/sufentanyllijken safe (enminstdialyseerbaar)GeenvergelijkendestudieLit onderzoek naarfarmakokinetiekenfarmakodynamieken nefrotoxiciteitvan medicatie uitde WHO 3 stapsladder voorbehandeling vanpijn bij kankerNierinsuff ennierfalen, dialyseVerschilnierinsufficiëntieen nierfalen,dialyseKlinisch beloop Patienten met(overleving in mnd) nierinsufficientieverschilt niet tussen en (long) kankerpt met longkanker geen behandeling(kleincellig en nietonthoudenkleincellig) met ofzondernierfunctiestoornisSubarachnoïdaal Chordotomie:fenol8.5 > 3.0Fenol:7.5 > 2.7nvtUnilateraal:satisfactory 87%,partial 10%, non3%.02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 161

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Bilateraalsatisfactory 50%,partial 33%, none17%Slavik 2005 Retrspectief? C 86 6 maandenChirurguschechordotomienvtTotal pain relief79%, siginificant10%, no effect 10%Resultaten beterbij unilaterale pijnNa 6 maanden: total72%, significant17%38. Bewijsklassetabel: OuderenStudieLandi 2001MatevanbewijsCType studie Populatie Inclusie criteria Interventie Controle Resultaten OpmerkingenMulticenterretrospectief,cross-sectionalN=13635 65 jaar en ouderen kankerverpleeghuizen25-40% van ouderenmet kanker ervaartdagelijks pijnAndere predictor voor geenmedicatie was slechtcognitief functionerenBernabei 1998Patel 2003Lung CancerCBReviewmaar weiniginformatie overbronnenRetrospectiefVergelijkendonderzoek...studiesN enkwaliteitperonderwerponbekendN=107Mercandate 2000 B(?) CProspectiefepidemiologisch N=181Given 2001A2Prospectief ,longitudinaalcohortN=841Patienten metOpioidennierinsufficientiemet of zonderdialyseAdvanced cancerRequiringopioids. >4weeks>18 jrNewly diagnosedbreast, lung,prostate, colonkanker>65Leeftijd, geslacht,ADL, depressie,cognitief functioneren:allen onafhankelijkgeassocieerd metaanwezigheid van pijn26% kreeg geenpijnstilling85+ minder vaakmorfineMorfine en codeïneniet geven bijnierfunctiestoornis (?)nierfalen of dialyse.Hydromorfon enoxycodon closemonitoring.Methadon enfentanyl/sufentanyllijken safe (en minstdialyseerbaar)Klinisch beloop(overleving in mnd)verschilt niet tussen ptmet longkanker(kleincellig en nietkleincellig) met ofzondernierfunctiestoornisVolw 74Ouderen hebbenminder opioiden nodigin de laatstelevensweken. *Voorspellers van pijn(en moeheid)Leeftijd was geenvoorspeller van meerof minder pijn (en/ofvermoeidheid)Er zijn geen fysiologischeveranderingen aangetoond bijouderen die een anderepijnperceptie zouden kunnenonderbouwenBij ouderen met pijn bijkanker ook comorbiditeit:arthrose, osteoporose, recentefractuurVerschil nierinsufficiëntieen nierfalen, dialysePatienten metnierinsufficientie en (long)kanker geen behandelingonthoudenLeeftijd zou meegenomenmoeten worden in studiesnaar pijn bij kanker.*Door verminderdenierfunctie/klaring?(of toch dooronderrapportage van pijn??)Andere tabel:Pt algemeenStadium, comorbiditeit>3, longkanker en elkebehandeling

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Rao 2004CReviewBeste assessment komtvan de pt zelfPijn bij 80% van patiënten(niet speciaal ouderen) metgevorderde kankerInterrelationship tussen pijn,moeheid en depressieBalducci 2003CReviewdescriptiveClaery 1997CReviewDescriptiveBalducci 2000CReviewDescriptiveMc Donald1999CReviewSutton 2003CReview ofliterature.descriptiveTerminal cancerin elderlyPijn bij ouderen met kankeris vaak onderbehandeld.Door abnormale presentatie,pt wil pijn niet melden,aversie tegen pijnstillers,communicatieproblemen.Onbehandelde pijn kanleiden tot geheugen enaandachtsstoornissen,slaapproblemen, functioneleachteruitgang,stemmingsstoornis/depressiePain assesment tools/pijnscore lijsten bij milde totmatige cogn stoornissen (ref89, 90, 91)Behandeling van pijn moetgeschieden op geleide vanbestaande richtlijnen.American geriatric society'sclinical practice guidelinesfor managing chronic pain inolder patients.Basis principe is laagbeginnen met analgetica entitreren op geleide van effecten bijwerkingenWHO 3 step ladder of painmanagement in the elderly:Stap 1 non narcotics.Acetaminophen(paracetamol) veilig bijouderen. NSAID's: kans op trdig bloeding en renalecomplicatiesStap 2 ‘narcotics' geentramadol en codeine ivmafhankelijkhed van activatiedoor .CYP2D.pethidine kansop accumulatie vanmetabolieten.Stap 3 Morfine, oxycodon,fentanyl, hydromorfonevoorkeur.Intrathecaal minderbijwerkingen.Gabapentine bijneuropatische pijnOuderen hebben grotere kansom geen goede pijnstilling tekrijgen dan jongeren.Ouderen nemen minder vaakopioiden. Door eigenhouding, geloof.Voorzieningen van pall zorgbereiken ouderen niet altijd.Door professionals, patiëntenof gezondheidsstelselCGA kan bij ouderen metkanker helpen frailty vast testellen, comorbiditeit op tesporen om te kunnenbehandelen en socialebarrières wegnemen diebehandeling in de weg staanKanker en cognitievestoornissen komen vaakbeide voor bij ouderen.Nauwelijks onderzocht.Dual assesssment, cognitieen pijn. Multifactorieleoorzaak voor pijn enverwardheid bij ouderen.Bij pijn en verwardheid:diagnose stellen.Ouderen 70+ (en Assessment of painminderheids-vrouwen) Formele vragenlijsten gevenhebben groter risico op pijn beter weer dan alleeninadequate pijnstilling. vragen of er pijn is/was.CombinatieMaar visuele, grafische,nociceptieve en numerieke of analoge02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 163

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)neuropatische pijnVeel ouderen onder25% patienten dietherapie gerelateerdepijn ervaren (bvneuropathie tgvchemotherapie)Comorbiditeit met pijnbij ouderen komtfrequent voor.Therapie:individueelaanpassen.Lagere dosis of grotereintervallenVoorkeur voorkortwerkendeanalgetica (morfine,hydromorfon,oxycodon)Boven langwerkend(methadon)Onbehandelde pijn kangeïnterpreteerd wordenals psych symptomenpijnmaten gevenmultidimensionele aard vanpijn (aan het levenseinde)niet weer.Geriatric pain measure(Ferrell 2000 JAGS)Effectiviteit van pijn schalenneemt af met de leeftijdSix item pain intensity scale,Mc Gill word scalewaardevol bij ouderenbehalve bij ernstig dementen.Bij dementie: Facial actioncoding system enPain behaviour measurementtools ofHospice approach discomfortscaleAlle methodes hebbentekortkomingen. diverseaanpak geadviseerd.Therapie: let opbijwerkingen. Obstipatie,urineretentie, ademdepressie.Wasil 2000CRetrspectiveN=183 80+Palliatieve (51%)en curatieve(49%)radiotherapie(geenBij 80% kon therapie Pijn geen uitkomstmaat.voltooid wordenRedenen voor afbreken Pt selectie en aandacht voorzijn multifactorieel: comorbiditeit kan uitkomstMedisch en sociaal. verbeteren.Moeheid envervoersproblemen.onderscheid)Yennurajalingam2003CReviewdescriptiveLeeftijd nietgenoemd.‘elderly' hebbenvaak kankerAssesment and Niet alleen pt met kankermanagement of pain Screenen op pijnand delirium in elderly.Bij gebruik VAS bij ouderenook cognitie (MMSE) en evtdelier beoordelenTer beoordeling pijn FACS,facial action coding system.Kost tijd.Wedding 2003CReviewElderly womenBreast cancerCompr.GeriatricAssesmentMeeste studies 65, in populatie 49% >65met borstkanker!Comorbiditeit voorspellervan mortaliteit bij mammaca.Winell 2005CReview,descriptiveElderly cancerpatientPsychiatricassessmentand symptommanagement. Depressie kan pijnbeïnvloeden. Ook gestoorderouw is depressie, meestalmet te weinig ernstigecriteria voor major depressie.Therapie als gewoonlijk voordepr.Angst niet onderzocht bijouderen met kanker(moeheid)Pijn: perceptie nietverminderd bij ouderenMogelijk pijntolerantie wel.Toch risico oponderbehandeling tgvonderrapportage,onderschatting vangevoeligheid voor pijn, geengoede assessement, vreesvoor verslaving enintolerantie. Risicos:depressie, angst, mobstoornissen, isolementAssessment of pain: pt reportInschatten intensiteit: VASen andere toolsBemoeilijkt bij dementie,depressie, visus engehoorstoornissen.Balducci 2003CReview volgensevidence regelsRichtlijn Am Ger SocietyCleeland 1994BCohortN=1308gemetastaseerdekankerOa: Ouderen en vrouwen uitminderheden hebben hetgrootste risico oponderbehandeling bij pijn bijkanker02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 164

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Schrerder 2005Yates 2002Pautex 2003CBreviewCohort studyN=114N=42Pt met kanker>18 jrGevorderdekanker en pallzorg nodig52-88jrCogn goedEvaluatie pijn64 itemquestionnaireBij ouderen is de Aantal demente ouderen metpijndrempel hoger, pijn neemt toepijn als waarschuwingvoor weeefselschadenormaal enpijntolerantie lager. BijAlzheimer dementieminder pijn dan bijvasc dementie en tov ptmet geen dementie.Pt met frontotempdementie ervarenminder pijn (1 studie)Geen studies naarveranderdepijnbeleving bij M.parkinson of MSPrevalentie van pijn Andere onderzoekenwas gelijk < en > 60 jr, verschillende resultatenmaar ernst pijn sign (meer, gelijk of minder pijnhoger bij ouderen bij ouderen)Ouderen waren meer Verschillen mogelijk doorbereid pijn te verschil in ziekte,verdragen (trend, niet behandeling gerelateerdesign)factoren, comorbiditeitOuderen wisten signminder vanpijnmedicatieVerzorgenden vroegenouderen minder naarpijnSelf assessment van Zie ook Ingram 2002symptomen is bij cogngoede ouderen degouden standaardHillen 2004Kanker bijouderen (boel)Oa prevalentie cijferskanker bij ouderen39. Bewijsklassetabel: terminale faseStudieGrond 199Higginson 2002MatevanbewijsA2A2Type studie Populatie Inclusie criteria Interventie Controle Resultaten OpmerkingenCohort,prospectief,beschrijvendCohort,prospectief3 europeselandenN=401 ‘dying'Last days and hoursof lifeTreated in painclinic, not dying athome or otherhospitals (=Bias)N=1326 Last week of life.Kanker3% van stervendepatiënten ervoer ernstige Oude referentiespijn. %2 % was pijnvrij,24% had lichte tot matigepijn. 20% kon de matevan pijn niet goed Dosis aanpassing nodigaangeven.(meer of minder)Pijn in terminale fase vankanker kan adequaatbestreden worden (metWHO- richtlijn)9% had geen pijnstillingnodig.70% heeft sterkeopioiden nodig met ofzonder nonopioidenBij 90% adjuvantemedicatie.Invasieve ingrepen nietin laatste faseErnstigecommunicatieproblemenbij 40% van de patiëntenmet kanker in deteminale faseBetreft niet: pijn maarcommunicatie (inditrectgerelateerd aan pijn, pijnrapportage, pijnbelevingen adequate behandeling)Keefe 2005BVergelijkendonderzoekN=78Kanker enhospice-‘elegible'.Geschattelevensverwachtingmaximaal 6 mndPartner-guidedpainmanagementtraininginterventionUsual carePartners rating ofself-efficacy for helpingthe patient control pain(and other symptoms)Ondersteuning vanMeercommunicatieproblementussen pt en familie dantussen pt en behandelaarsGericht op partners,resultaat oppijn=pijnbeleving enQOL pt en naaste02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 165

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Ingham 1998CReview,descriptive‘last months of life'‘weeks prior todeath'kankerpartners van patiëntenmet kanker in deteminale fase(partner-guided painmanagement training)helpt de patiënten om depijn beter te hanteren. Depijn werd als minderervaren en de kwaliteitvan leven werd doornaasten en patiënten alsbeter beoordeeldMeer patienten dan Met WHO richtlijn zouverwacht blijken aan het 70-90% van patienteneind van het leven pijn te met pijn te behandelenhebben.zijnPijn blijkt te bestaan tothet eind van het leven.Pijn wordt niet altijdbehandeld, terwijl hetwel wordt onderkend.15% van patiënten metkanker (die geintervieuwd kon worden) hadernstige pijn in laatste 2dagen voor overlijden.volgens Cleeland 1994heeft 67% pijn, bij 36%ernstig genoeg om hetfunctioneren tebelemmeren. Barrières:Patiëntangst voorverslaving. Idee datgoede patiënten nietklagen over pijn. Angstvoor bijwerkingen.Familie-perceptie vanpijn, belasting,stemming, ervaring metpijn van mantelzorgerskennis gebrek bijinstituten (assesment andmanagement van pijn)Ligter 1990BCohortN=200Patients on hospiceprogram (in andoutpatient)Last 48 hours, untilthen good symptomcontrolVan de patiënten diegoede symptoomcontrolehadden, krijgt 36% in delaatste 48 uur ‘distress'(ongemak, niet alleenpijn) 51% had pijn in delaatste 48 uur. 40% hadeen hogere dosis morfinenodig, 12% een lageredosis, 39% geenwijziging. (91% hadmorfine) 10 % had nogpijn. Pijn bij bewegenkomt bij 18% voor.Verhogen medicatie kanonnodig leiden totsufheid.Anderen rapporterenminder pijn(overdosering morfine bijachteruitgang nierfunctie/metabole functie?)Overige symptomen:-Verwardheid(haloperidol),-rusteloosheid, agitatie in42 %-tremoren-slikstoornissen-incontinentie, retentieMeeste van desymptomen zijn hetgevolg van ‘organic braindisease', niet alleen tgvmedicatieToedieningswegmedicatie (als slikkenniet meer gaat)11%, 60% kan oraal mednemen, gerapporteerd inverschillende studiesNiet alleen patiënten metkanker, wel‘voornamelijk' geengetallen genoemdSutton 2993Referentie Foley '85:87% van pt met kankerheeft pijn aan het eindvan het levenYennuraralingam2005BReview,descriptivePatients recievingpalliative careKans op delier bijpatiënten met kanker inteminale fase, vooral bijouderen, is grootNiet speciaal pijn.Pijnstillers kunnen welde kans op een deliervergroten02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 166

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)Symptomen bij patiëntendie palliatieve zorgkrijgen: pijn 41%depressie 33-40%, angst57%-68%,misselijkheid24-68%, anorexie 85%,constipatie 65%,sedatie/verwardheid46-60%, dyspnoe12-58%, asthenie 90%Mercandate 1999 A2Cohort,prospectiveN=3678Advanced cancerpatients, referred tohome palliative careprogramSymptomen verergerdenin de laatste levensweek.In last week of life kreeg16,49,35% nonopioidStap 1, ‘moderate'opioden stap 2, sterkeopioiden stap 3.Een minderheid vanpatienten 2,65%,onderging invasievebehandeling...(wanneer?)Oi-Ling 2005BCohort,prospectiefN=30 Pt met kankerLaatste levensweekVermoeidheid, cachexieen anorexie zijn meestdisterssfull symptomenVerzorgers en artsenbeoordeelden dit nietzoals patiënten(pijn werd wel gelijkbeoordeeld)Mercandate 2000 BPerspectiveN=81Patiënten metgevorderd kankerdie opioiden nodighebbenLaatste 4levenswekenOpioid dosering steegmet verloop van tijd,maar bleef stabiel inlaatste 2 weken, terwijlpijn afnam. Anderesymptomen namen toe.(ten gevolge vanaccumulatie van morfinemetabolieten iswaarschijnlijk, maarvooral ook door devorderende kanker) Bijmannen meersomatische(?) pijn.Zeer oude patiëntenhadden in de laatste faseminder opioiden nodig,rapporteerden minderandere symptomen enevenveel pijn als tevoren.Deze richtlijnBeukenvd-Everdingen v2006A1Review,pooled dataN=9763Vraag 2 deze richtlijn:64% van patiënten metvergevorderde kanker.Gemetastaseerde kankerof kanker in de terminalefase, heeft pijn. CI58-96%45% in WHO klasse 3(level evidence)Georges 2005BProspectiefcohortN=85PalliatievebehandelingLevensverwachting1 wkBehandelaars(85) werdgevraagd naarsymptomenSymptomen: moeheid,verlies van eetlust,afhankelijkheid, onwelvoelen.Lichamelijke symptomenwerden meer behandelddan psychosociale (oadepressie)02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 167

NotitiesDe kwaliteit van de wetenschappelijke bewijsvoering wordt aangegeven in bewijsklassen:Bewijsklasse IBewijsklasse IIberust op wetenschappelijke gegevens uit gerandomiseerd engecontroleerd onder−zoek;is gebaseerd op case-control of cohortonderzoeken.In alle andere gevallen baseren wij onze mening op de beschikbare literatuur, hoofdzakelijk bestaande uitmeestal retrospectief ongecontroleerd onderzoek, en onze eigen ervaring.Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studiesInterventie Diagnostisch accuratesse onderzoek Schade of bijwerkingen,etiologie, prognose*A1 Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken vanA2-niveauA2BGerandomiseerddubbelblindver−gelijkend klinischonderzoek van goedekwaliteit van voldoendeomvangOnderzoek ten opzichte van een Prospectief cohort onderzoekreferentietest (een ‘gouden standaard') van voldoende omvang enmet tevoren gedefinieerde afkapwaarden follow-up, waarbij adequaaten onafhankelijke beoordeling van de gecontroleerd is voorresultaten van test en gouden standaard, ‘confounding' en selectievebetreffende een voldoende grote serie follow-up voldoende isvan opeenvolgende patiënten die allen de uitgesloten.index- en referentietest hebben gehadVergelijkend onderzoek, Onderzoek ten opzichte van eenmaar niet met alle referentietest, maar niet met allekenmerken als genoemd kenmerken die onder A2 zijn genoemdonder A2 (hieronder valtook patiënt-controleonderzoek,cohort-onderzoek)Niet-vergelijkend onderzoekMening van deskundigenProspectief cohort onderzoek,maar niet met alle kenmerkenals genoemd onder A2 ofretrospectief cohort onderzoekof patiënt-controle onderzoekCD* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenengecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.Niveau van conclusiesConclusie gebaseerd op1 Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken vanniveau A2, met consistent resultaat2 1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken vanniveau B3 1 onderzoek van niveau B of C4 Mening van deskundigenDe GRADE methodiek die gebruikt is om de kwaliteit van de evidence en de sterkte van de aanbevelingente bepalen.Niveau vanbewijslastOmschrijving02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 168

Richtlijn: Pijn bij kanker (1.0)HOOG(HIGH)GEMIDDELD(MODERATE)LAAG(LOW)ERG LAAG(VERY LOW)Het is zeer onwaarschijnlijk dat verder onderzoek deconclusie zal veranderen.(Further research is very unlikely to change our confidencein the estimate of effect.)Het is mogelijk dat verder onderzoek de conclusie zalveranderen.Further research is likely to have an important impact on ourconfidence in the estimate of effect and may change theestimate.)Het is zeer waarschijnlijk dat verder onderzoek de conclusiezal veranderen.(Further research is very likely to have an important impacton our confidence in the estimate of effect and is likely tochange the estimate.)De conclusie is erg twijfelachtig.(Any estimate is very uncertain.)GRADE staat voor Grading of Recommendations Assessment, Development and Evalua−tion. De GRADEmethodiek is ontwikkeld door een commissie binnen The Cochrane Collabaration. Meer informatie overGRADE vindt u in bijlage 14 van deze richtlijn en op www.gradeworkinggroup.org02/06/08 Pijn bij kanker (1.0) 169