Proefhoofdstuk - bsl.nl Home

Epidemiologie1LeerdoelenNa bestudering van dit hoofdstuk is de lezer in staat:1 het werkterrein van de epidemiologie te beschrijven aan de hand van enkele voorbeelden;2 een definitie te geven van epidemiologie in termen van object en methode;3 een toelichting te geven op onderdelen van de epidemiologische functie en van deze functieeen voorbeeld te geven;4 voorbeelden te geven van toepassingen van epidemiologisch onderzoek;5 de belangrijkste historische en actuele ontwikkelingen in de epidemiologie te schetsen.1.1 Inleiding: het werkterrein van deepidemiologie is breedDit eerste hoofdstuk is bedoeld als een introductiewaarop de volgende hoofdstukken voortborduren.Achtereenvolgens zal kort worden ingegaanop de begripsomschrijving en het object vande epidemiologie, op de kenmerken van de epidemiologieen van epidemiologisch onderzoek,en op de vraag voor wie kennis van de epidemiologiebelangrijk is en waarom. Ten slotte zal eenkorte schets gegeven worden van de historischeen hedendaagse ontwikkelingen in het vakgebied.Om de lezer een eerste indruk te geven van hetwerkterrein van de epidemiologie en de aard vanepidemiologisch onderzoek, geven we verspreidover dit hoofdstuk zeven korte voorbeelden.De zeven onderwerpen die in de casus ter sprakeworden gebracht, verschillen inhoudelijk nogal.Niet alleen zijn de ziektebeelden totaal verschillend,ook de uitspraken die over de betreffendeziekte gedaan worden verschillen: een aantalcasus (1.1, 1.2, 1.5 en 1.6) gaat over oorzaken vanziekte, andere (1.4 en 1.7) gaan over diagnostiek ofprognostiek, of over effecten van interventie (1.1,1.3 en 1.5). Wat hebben deze casus nu gemeenschappelijk?De voorbeelden hebben alle betrekkingop onderzoek naar ziekte en gezondheid vanmensen. Bovendien verwijzen alle casus naar eenepidemiologische benadering van de desbetreffendegezondheidsproblemen: men telt ziektegevalleningroepenendoetuitsprakenoverkansenop ziekte bij individuen.Casus 1.1Scheurbuik en citrusvruchtenJames Lind, een Engelse scheepsarts, deed in1747 een inventief experiment bij patiënten metscheurbuik. Scheurbuik (‘scurvy’ of ‘scorbutus’ inhet Engels) is een ziektebeeld dat gekenmerktwordt door onder andere bloedend tandvlees,inwendige bloedingen, stijve ledematen en eenruwe huid. Scheurbuik kwam destijds veel voor bijde bemanning van zeeschepen. Lang nadat Lindzijn waarnemingen deed, zou aan het lichtkomen dat scheurbuik primair veroorzaakt wordtdoor een tekort aan vitamine C (ascorbinezuur),dat nodig is voor de aanmaak van collageen, eenstof die zorgt voor sterke bloedvaten.James Lind selecteerde aan boord van zijnschip tien gevallen met hetzelfde stadium van deziekte. Twee patiënten kregen cider voorgeschreven,twee vitrioolelixer, twee zeewater, tweenootmuskaat in combinatie met een veelgebruiktgeneesmiddel op basis van knoflook en mosterd-

14Epidemiologisch onderzoek1zaad, en twee patiëntenkregenperdagtweesinaasappelen en een citroen. Alleen bij depatiëntendiedelaatstgenoemdebehandelingkregen, trad een snelle genezing op. Het ontbrekenvaninzichtinhetmechanismewaarmeescheurbuik door citrusvruchten wordt genezen envoorkomen, bleek geen beletsel voor effectievemaatregelen. Toch zou het nog vele jaren durenvoordatindezeevaartcitrusvruchten ingangvonden als preventie van de gevreesde scheurbuik.(Bron: Lind J. A treatise of the scurvy in three parts.Containing an inquiry into the nature, causes andcure of that disease, together with a critical andchronological view of what has been published onthe subject. London: A. Millar; 1957.)1.2 Wat is epidemiologie?1.2.1 epidemiologie bestudeert defrequentie van ziekte in menselijkepopulaties‘Epidemiologie’ is een term die weinig mensenvertrouwd in de oren klinkt. De meesten zullen erhun tong over breken wanneer ze het woord voorde eerste maal willen uitspreken. De meeste professionalsin de gezondheidszorg en het gezondheidsonderzoekhebben slechts een flauwe notievan wat met ‘epidemiologie’ wordt bedoeld. Andersis het gesteld met het begrip ‘epidemie’. Ditbegrip roept bij de meeste mensen de voorstellingop van een plotselinge uitbraak van een besmettelijkeziekte, zoals griep of darmstoornissen. Dathet bekende begrip ‘epidemie’ en het relatief onbekendebegrip ‘epidemiologie’ nauw aan elkaarverwant zijn, zal geen verbazing wekken. Hetmet elkaar associëren van beide concepten kanverhelderend werken, maar bergt ook een gevaarin zich. Een te enge interpretatie van het begrip‘epidemie’ leidt namelijk algauw tot misverstandenover de vraag wat epidemiologie is en waarmeede hedendaagse epidemiologie zich bezighoudt.De term ‘epidemie’ is afgeleid van de Grieksewoorden ‘epi’ (= op) en ‘demos’ (= volk). Epidemieënzijn verschijnselen (plagen, ziekten) die alshet ware op een volk (populatie) geworpen zijn.De epidemiologie is de leer of de wetenschap(‘logos’ = leer) die zich met de bestudering vandeze verschijnselen bezighoudt. Strikt genomenzouden we van humane epidemiologie moetenspreken om aan te geven dat het gaat om menselijkepopulaties. Voor het gemak zullen we echterin dit leerboek kortweg het woord epidemiologiegebruiken. Onder een epidemie verstaat men eenopmerkelijke toename in de mate van vóórkomenvan bepaalde ziekten of ziekteverschijnselen ineen bepaald tijdvak (weken, maanden, jaren, decennia).De nieuwe frequentie van de ziekteverschijnselenwordt dus impliciet vergeleken methet tot dan toe gebruikelijke achtergrondniveau.Wanneer ziekten of ziekteverschijnselen gedurendelangere tijd op een constant hoog frequentieniveauin een populatie aanwezig zijn, spreektmen van een endemie. Malaria, bijvoorbeeld, isendemisch in veel tropische gebieden en reizigerswordt aangeraden zich daartegen met profylactischemedicatie te beschermen.De termen ‘epidemie’ en ‘endemie’ kunnen inverband met het voorkomen van allerlei verschillendeziekten worden gebruikt. Dus niet alleen debesmettelijke ziekten, maar ook chronische ziekten,letsel door ongevallen en andere gezondheidsproblemen.De in dit hoofdstuk beschrevenzeven casus geven daarvan een goede doorsnede.Dat we niettemin geneigd zijn deze termen eerdermet acute besmettelijke ziekten dan met anderetypen ziekten te associëren, valt te verklaren uitde ontwikkelingen in het verleden, toen besmettelijkeziekten op de voorgrond stonden (zie paragraaf1.3).In aansluiting op het voorgaande kan men deepidemiologie als volgt karakteriseren:– In de epidemiologie vormt ziekte de centralevariabele (zie paragraaf 1.2.2).– In de epidemiologie gaat het om het vóórkomenvan ziekte in menselijke populaties (zieparagraaf 1.2.3).– De epidemiologie beschouwt het voorkomenvan ziekte veelal in relatie tot het voorkomenvan andere verschijnselen. Het gaat daarbij omfactoren waarvan men vermoedt dat ze van invloedzijn op het ontstaan van de desbetreffendeziekte (etiologische factoren), een indicatiegeven van de aanwezigheid van de ziekte inkwestie (diagnostische factoren), of samenhangenmet het verloop van de ziekte (prognostische factoren)(zie paragraaf 1.2.4).

Epidemiologie 151.2.2 ziekte bij mensen is het object vanepidemiologisch onderzoekDe centrale variabele in de epidemiologie en inepidemiologisch onderzoek is ziekte. De epidemioloogis geïnteresseerd in de mate van voorkomen(frequentie) van ziekten onder de bevolking.Daarmee is het object van onderzoek in de epidemiologieomschreven: ziekte bij mensen. ‘Ziekte’dient in dit verband ruim te worden geïnterpreteerd.Zoals reeds is aangegeven, kan het gaan omallerlei verschillende aandoeningen: infectieuzemaar ook niet-infectieuze, acute maar ook chronische,somatische maar ook psychische. Ziektekan in dit verband duiden op allerlei verschijnselenbinnen een continuüm van volledige gezondheidtot en met sterfte aan een bepaaldeaandoening. Vooral wanneer in een epidemiologischecontext ziekte gemeten wordt met het doelrelaties met andere variabelen te onderzoeken, ishet noodzakelijk het fenomeen waarin men geïnteresseerdis, zo nauwkeurig mogelijk af te bakenen.Het ligt immers voor de hand dat de aard ende sterkte van de relaties met de desbetreffendefactoren specifiek zijn voor verschillende omschrijvingenvan het ziektebeeld of het ziektestadium.Bovendien zal het gezondheidsprobleemwaarin men geïnteresseerd is niet altijd een ziekteprocesof de uitkomsten daarvan betreffen; hetkan ook gaan om een handicap of letsel ten gevolgevan een trauma. Omdat een term die al dezeaspecten omvat ontbreekt, wordt in dit boek tochoverwegend gekozen voor het begrip ‘ziekte’. Inhoofdstuk 2 wordt nader ingegaan op het operationaliserenen meten van de verschillende aspectenvan gezondheid en ziekte.1.2.3 het vaststellen van frequenties isde methode van epidemiologischonderzoekIn de epidemiologie gaat het om de bestuderingvan ziekte en de hieraan gerelateerde variabelenin menselijke populaties. Dierproeven en waarnemingenin cel- of orgaanculturen of aan levenlozematerie behoren derhalve niet tot het domeinvan de epidemiologie. Het vaststellen van ziekteen aan ziekte gerelateerde variabelen gebeurt inepidemiologisch onderzoek doorgaans op het niveauvan het individu. Het analyseren van de bevindingenen het trekken van conclusies naaraanleiding van de bevindingen gebeurt vervolgensop groepsniveau. De interpretatie van deonderzoeksuitkomsten en de toepassing van deverworven kennis kunnen plaatsvinden zowel ophet groepsniveau (volksgezondheid) als op hetniveau van individuen (gezondheidszorg). Daarbijworden frequenties op groepsniveau geïnterpreteerdals kansen op het niveau van het individu.Ieder individu uit de onderzoekspopulatiewordt daarbij gezien als een vertegenwoordigervan een groep individuen met (overwegend) dezelfdekenmerken. In epidemiologisch onderzoekgaat het om het vaststellen van de ziektefrequentieper groep en van verschillen in ziektefrequentietussen groepen met verschillende kenmerken.Per individu wordt vastgesteld of de ziekte al danniet aanwezig is en vervolgens wordt geteld hoeveelzieke individuen er in de totale groep zijn.Aldus ontstaat de epidemiologische breuk:aantal zieke individuentotaal aantal personen in de groep waaruit deze zieke individuen afkomstig zijnDeze breuk is de grondvorm van verschillendefrequentiematen (zie hoofdstuk 2). De breukkrijgt het karakter van een incidentiemaat indienin een groep gedurende een bepaalde periode hetaantal nieuwe gevallen van of nieuwe personenmet de desbetreffende ziekte wordt geteld. Debreuk krijgt het karakter van een prevalentiemaatindien in een groep op een bepaald moment ofgedurende een bepaalde periode het aantal bestaandegevallen van of aanwezige personen meteen ziekte wordt geteld. Frequentiematen zijntevens risicomaten: ze geven voor de mensen dietot de desbetreffende groep behoren aan wat dekans is op het krijgen c.q. het hebben van eenziekte. In principe gebeurt het berekenen van deincidentie uitsluitend onder personen die daadwerkelijkkans hebben om de ziekte in kwestie tekrijgen (population at risk). Personen van wiebijvoorbeeld bekend is dat ze immuun zijn voorde ziekte of dat ze het orgaan missen waarin de

16Epidemiologisch onderzoek1ziekte zich ontwikkelt (bijvoorbeeld de baarmoederbij onderzoek naar baarmoederhalskanker ofde appendix bij onderzoek naar blindedarmontsteking),dienenbuitenbeschouwingtewordengelaten. In hoofdstuk 2 zal op het meten vanziekte nader worden ingegaan. In dat hoofdstukzal ook een aantal meer specifieke frequentiematenworden gepresenteerd.Ziekte en gezondheid zijn niet homogeen verdeeldover de bevolking. Aan dit gegeven ontleentde epidemiologie in feite haar bestaansrecht. Deepidemiologie is er in de eerste plaats op uit omverschillen in het vóórkomen van gezondheidsproblementussen en binnen menselijke populatiesin kaart te brengen. Het distributiepatroonvan een ziekte onder de bevolking wordt duidelijkwanneer men nagaat wat de verschillen infrequentie zijn tussen groepen personen op verschillendetijdstippen, op verschillende locatiesen met verschillende individuele kenmerken.Verschillen in de tijd kunnen zich onder anderemanifesteren als verschillen tussen seizoenen ofverschillen over een reeks van jaren en decennia.Verschillen tussen geografische locaties kunnenbijvoorbeeld betrekking hebben op continenten,landen, regio’s binnen een land, stad versus platteland,of wijken binnen een stad. Persoonskenmerkendie gepaard kunnen gaan met verschillenin ziektefrequentie, zijn bijvoorbeeld leeftijd, geslacht,ras, erfelijke aanleg, beroep en specifiekegedragskenmerken. Een onderverdeling van depopulatie in subpopulaties op basis van tijd,plaats en persoonskenmerken geeft aldus inzichtin de spreiding van het ziekterisico en kan leidentot de identificatie van risicoperioden, risicogebiedenof risicogroepen. Het in kaart brengen vanhet distributiepatroon van een ziekte behoort tothet domein van de beschrijvende epidemiologie. Detak van de epidemiologie die de oorzakelijke factorentracht te identificeren die aan de frequentievan ziekte ten grondslag liggen, wordt de verklarendeof analytische epidemiologie genoemd.1.2.4 determinanten bepalen deziektefrequentieNaast de centrale variabele (ziekte) spelen in deepidemiologie ook de factoren een rol die aan hetvoorkomen van ziekte gerelateerd zijn. Het gaathierbij om drie verschillende categorieën: etiologische,diagnostische en prognostische factoren.In de epidemiologie wordt voor deze factoren determ ‘determinanten’ gebruikt. Individuen kunnengelijktijdig of achtereenvolgens aan tal vanverschillende determinanten worden blootgesteld.In de eerste plaats zijn epidemiologen geïnteresseerdin determinanten die in oorzakelijke zin(mede) verantwoordelijk zijn voor het ontstaanvan een ziekte (etiologische factoren) of die, zodrade ziekte eenmaal in gang is gezet, van invloedzijn op het verloop van het ziekteproces (prognostischefactoren). Epidemiologen kunnen ookop zoek gaan naar de factoren die onderscheidenwelke personen wel en welke niet een bepaaldeziekte hebben (diagnostische factoren).De factoren die het ontstaan of het verloop vaneen ziekte beïnvloeden, zijn in drie categorieën inte delen: genen, gedrag en omgeving. Genetischeeigenschappen en biologische kenmerken die gedeeltelijkgenetisch zijn vastgelegd, zijn belangrijke,maar moeilijk te manipuleren determinanten.Aangrijpingspunten voor interventie liggenveeleer in allerlei omgevings- en gedragsfactorenwaarmee de mens vrijwillig of gedwongen inaanraking komt (bijvoorbeeld voeding, roken, alcohol,drugs, seksuele gewoonten, micro-organismen,omgevings- en beroepsexposities). Ookpreventieve en therapeutische interventies kunnenals determinant gezien worden. Men kan danbijvoorbeeld denken aan allerlei medische en paramedischeverrichtingen, zoals een dieetvoorschrift,een operatie, een geneesmiddel, bestralingof fysiotherapeutische behandeling. Maarook een compleet behandelingsprotocol of eenbepaalde voorziening (bijvoorbeeld de trombosedienstof het consultatiebureau voor zuigelingen)kan in dit verband als een interventie wordenopgevat.Over de determinanten van veel ziekten is nogmaar weinig bekend. Vaak zijn er slechts aanwijzingen,die via onderzoek nader onderbouwddienen te worden. De epidemiologie heeft als taakom uit te zoeken welke determinanten bij (deverschillende fasen van) een ziekte horen, hoesterk het verband is tussen iedere determinant ende ziekte, en wat de relatieve bijdrage is van elkvan deze determinanten aan het voorkomen vande ziekte.Bij iedere ziekte en bij iedere ziektefase zijnaltijd meerdere determinanten van belang. Metbehulp van een notatie in symbolen kan dit alsvolgt worden weergegeven:

Epidemiologie 17Z = f (D i)Deze epidemiologische functie – in statistische termeneen regressievergelijking – stelt dat hetvoorkomen van de ziekte (Z) een functie is van eenserie van k determinanten (D i , met i=1, ..., k). Indeze vergelijking is de ziekte de afhankelijke variabeleof uitkomstvariabele. De determinantenfungeren in de formule als onafhankelijke variabelen.Om de sterkte van de relatie tussen hetvoorkomen van de determinant en de ziekte uit tedrukken, kunnen verschillende associatiematenworden gebruikt. Sommige associatiematen zijngebaseerd op het berekenen van het verschil inziektefrequentie tussen personen die wel en personendie niet aan de determinant in kwestie zijnblootgesteld (of tussen personen die zijn blootgesteldaan verschillende waarden of categorieënvan de determinant). Dit zijn de verschilmaten(bijvoorbeeld het attributief risico). Andere associatiematenzijn gebaseerd op het berekenen vande ratio van de ziektefrequenties van personen diewel en personen die niet aan de determinant zijnblootgesteld (of van personen die aan verschillendeniveaus van de determinant zijn blootgesteld).Dit zijn de verhoudingsmaten (bijvoorbeeldhet relatief risico). In hoofdstuk 3 zullen debelangrijkste associatiematen worden behandeld.Hoewel in een epidemiologisch onderzoekmeestal één determinant centraal staat, moetmen, wil men goed zicht krijgen op de relatietussen deze determinant en de ziekte, doorgaansook andere determinanten meten en betrekkenbij de opzet van het onderzoek en de analyse vande resultaten.1.2.5 confounders en effectmodificatorenzijnvaninvloedopdesterkte van associatiesTwee categorieën van andere determinanten zijnin dit verband in het bijzonder van belang: effectmodificatorenen confounders. Een effectmodificatoris een determinant die van invloed is op derelatie tussen de centrale determinant en deziekte. Dit betekent dat de associatiemaat die gebruiktwordt om de relatie tussen de centrale determinanten de bestudeerde uitkomst te kwantificeren(bijvoorbeeld het relatief risico), andereuitkomsten te zien geeft voor verschillende waardenvan de effectmodificator. Zo kan de effectiviteitvan een pijnstiller voor kinderen anders zijndan voor volwassenen. Leeftijd is dan een effectmodificator.Een confounder is een verstorende variabele,die verantwoordelijk is voor een vertekendeweergave van de relatie tussen de centraledeterminant en de ziekte. Die vertekening vindtzijn oorsprong in een samenhang tussen de confounderen de centrale determinant en een gelijktijdigerelatie tussen de confounder en deziekte. Een voorbeeld: bij het onderzoek naar devraag of een hoge vetconsumptie leidt tot eenverhoogde kans op het krijgen van een hartinfarctkan men twee groepen samenstellen, bestaandeuit individuen met een hoge, respectievelijk eenlage vetconsumptie, en vervolgens in elk van beidegroepen de frequentie van nieuwe hartinfarctenvaststellen. Nu doen mensen met een hogevetconsumptie in het algemeen minder aan lichaamsbewegingdan mensen met een lage vetconsumptie.Bovendien zijn er aanwijzingen datweinig lichaamsbeweging op zichzelf een risicofactoris voor een hartinfarct: mensen met weiniglichaamsbeweging lopen meer risico op een hartinfarctdan mensen met veel lichaamsbeweging,ongeacht of ze nu veel of weinig vet eten. In hetgeconstateerde effect van de vetconsumptie op dehartinfarctfrequentie zit dus voor een deel óókhet effect van lichamelijke inactiviteit ingebouwd:het geconstateerde effect van de vetconsumptiegeeft een overschatting van het werkelijkeeffect. Lichaamsbeweging is daarom eenconfounder van de relatie tussen vetconsumptieen hartinfarctfrequentie. Confounding is te herleidentot het gegeven dat in een populatie eenaantal determinanten naast elkaar opereren. Hetprobleem daarbij is dat confounding het zicht opde werkelijke relatie tussen de centrale determinanten de ziekte vertroebelt. In onderzoek daterop gericht is oorzaak-gevolgrelaties te identificeren,is het daarom noodzakelijk om confoundingte elimineren. In de praktijk komt het eropneer dat men de associatie tussen de centrale determinanten de ziekte probeert te onderzoekenbinnen iedere afzonderlijke categorie van de confounderen de uitkomsten hiervan vergelijkt metde associatie tussen de centrale determinant en deziekte in de totale, ongedeelde populatie. In bovenstaandvoorbeeld wordt dan gekeken naar deassociatie tussen vetconsumptie en hartinfarct-

18Epidemiologisch onderzoek1frequentie binnen de groep mensen met veel lichaamsbewegingén binnen de groep mensen metweinig lichaamsbeweging.Zowel in de opzet als in de analysefase van eenonderzoek kan men maatregelen nemen om deinvloed van verstorende variabelen uit te schakelen.Het zal duidelijk zijn dat wat in het ene onderzoekeen confounder is, in een ander onderzoeknaar dezelfde ziekte (of in een andere analysevan hetzelfde onderzoek) als centrale determinantkan gelden. In het bovenstaandevoorbeeld zijn lichaamsbeweging en vetconsumptiein die zin uitwisselbaar.De eerder gepresenteerde formule van de relatietussen determinant en ziekte kan nu als volgtuitgebouwd worden:Z = f Mi(D | C i)Deze vergelijking zegt het volgende. Het voorkomenvan de ziekte (Z) is een functie (f) van decentrale determinant (D). Het gaat erom desterkte van de associatie tussen Z en D te meten,rekening houdend met (na correctie voor) eventueleconfounders (| C i ). De sterkte van de associatiekan verschillen, afhankelijk van de waardendie weer andere variabelen, modificatoren (M i )van het effect van de centrale determinant op deziekte, aannemen. In hoofdstuk 5 zal nader opconfounding en effectmodificatie worden ingegaan.Eerder is reeds gesignaleerd dat het aantonenvan associaties tussen determinanten enziekte in oorzaak-gevolgonderzoek geen doel opzich is. Waar het vooral om gaat is dat er argumentenvoor de causaliteit van deze associaties optafel komen. In hoofdstuk 6 wordt een aantalrichtlijnen gegeven voor het causaal interpreterenvan associaties. Een voorwaarde is dat onderzoeknaar de associatie tussen een determinant en eenbepaalde ziekte zodanig wordt opgezet, uitgevoerden geanalyseerd, dat de associatie zuiverwordt gemeten. Afhankelijk van de specifiekeaard en context van de vraagstelling, kiest mendaartoe een bepaalde onderzoeksopzet. In hoofdstuk4 zullen de belangrijkste onderzoeksopzettende revue passeren. Het streven is erop gerichteen onderzoeksopzet te maken die geldige (valide)en reproduceerbare (precieze) conclusies tenaanzien van de associatie tussen determinantenen ziekte mogelijk maakt. Terzijde merken we opdat niet alle epidemiologisch onderzoek gericht isop causaliteit. In diagnostisch onderzoek staat desterkte van de associatie centraal en is causaliteitonbelangrijk. En wanneer wordt gezocht naar eeneenvoudige manier om personen met een hoog ofeen laag risico, of met een goede of slechte prognose,van elkaar te onderscheiden, geldt hetzelfde.1.2.6 drie bronnen van vertekeningdomineren de epidemiologieEen onderzoek noemt men geldig (valide) als deschatting van de associatie tussen de centrale determinanten de ziekte uit het onderzoek overeenkomtmet de werkelijke associatie. Fouten inhet onderzoek resulteren in bias: een vertekendeweergave van de werkelijke associatie (gebrek aanvaliditeit). Deze fouten kunnen gemaakt wordenin alle fasen van het onderzoek: de ontwerpfase,de uitvoeringsfase en de analysefase. Fouten in deopzet en tijdens de uitvoering zijn het ergst, omdatze achteraf meestal niet meer te herstellenzijn. Met het oog op een ordelijke presentatie vanhet grote aantal verschillende manieren waaropbias in een epidemiologisch onderzoek kan wordengeïntroduceerd, worden vaak drie hoofdvormenonderscheiden: vertekening als gevolg vanfouten bij de samenstelling van de groepen diemen wil vergelijken om inzicht te krijgen in derelatie tussen centrale determinant en ziekte (selectiebias);vertekening als gevolg van fouten bijde meting van de onderzoeksvariabelen (determinanten,ziektevariabele) bij de leden van deonderzoekspopulatie (informatiebias); en vertekeningals gevolg van het feit dat onvoldoendewordt afgerekend met het verstorende effect vanandere determinanten (confounders) op de relatietussen centrale determinant en ziekte (confounding).In hoofdstuk 5 komen deze vormen vanvertekening nader aan de orde.Bij het opzetten van een epidemiologisch oorzaak-gevolgonderzoekzijn behalve validiteit ookprecisie en efficiëntie belangrijke streefdoelen.Gaat het bij validiteit om een zo goed mogelijkeovereenkomst tussen de gevonden associatie ende werkelijke associatie tussen determinant enziekte, precisie (reproduceerbaarheid) houdt in dathet aantal waarnemingen voldoende groot is omeen toevalsbevinding uit te sluiten. De kunst isnu om met behoud van validiteit en precisie zo

Epidemiologie 19efficiënt mogelijk te werken, dat wil zeggen deinspanningen en de uitgaven die gedaan wordente minimaliseren. Onderzoek is immers duur.Besparingen zijn vooral mogelijk op de omvangvan de onderzoekspopulatie, het aantal en de aardvan de metingen (observaties) bij de deelnemersaan het onderzoek, en de tijd die nodig is om demeetgegevens te verzamelen. Epidemiologen bestuderenzelden de hele populatie waarover zijuitspraken willen doen, maar baseren deze uitsprakenover relaties tussen determinanten enziekte op onderzoek van een steekproef van dezepopulatie. Uit het oogpunt van efficiëntie is hetdan ook zaak om de omvang van de steekproef zoklein mogelijk te houden en toch voldoende zekerheidte verkrijgen dat de verkregen schattingvan de sterkte van het verband tussen determinanten ziekte dicht in de buurt ligt van de werkelijkewaarde van dat verband. De uitdaging isdanomvooraldiecategorieënpersonenindesteekproef te selecteren die de meeste informatiekunnen leveren over de relatie tussen de centraledeterminant en de ziekte.Eerder is er al op gewezen dat het belangrijk isde ziektevariabele valide en precies te meten.Hetzelfde geldt vanzelfsprekend ook voor de anderevariabelen: de centrale determinant, de confoundersen de effectmodificatoren. Ook dezemetingen moeten voldoende valide en reproduceerbaarzijn. De validiteit wordt gewaarborgddoor een goede operationalisatie van het te metenconcept, een concrete meetprocedure en een correcteuitvoering hiervan. De reproduceerbaarheid(precisie) hangt af van de mate waarin herhaaldemetingen van hetzelfde concept bij dezelfde individuendezelfde meetuitkomsten te zien geven.Een bijkomende eis die vaak wordt gesteld aanmeetinstrumenten in epidemiologisch onderzoek,is die van hanteerbaarheid. Gezien de aarden de setting van het onderzoek (grote aantallen,dikwijls gezonde individuen) gaat de voorkeuruit naar metingen die snel uitvoerbaar, goedkoopen weinig belastend zijn. In hoofdstuk 3 wordtaandacht besteed aan het meten van variabelen inhet kader van epidemiologisch onderzoek. Eenepidemiologisch onderzoeker kan, afhankelijkvan de beslissingen die worden genomen tijdenshet uitdenken van het onderzoek, op allerlei verschillendeonderzoeksdesigns uitkomen. De behoefteom te schematiseren en gemakkelijk metelkaar te kunnen communiceren heeft er echtertoe geleid dat binnen de epidemiologie een beperktaantal designs tot ‘prototypen’ is verheven.Het gaat hierbij om globale onderzoeksschema’s,die zich op enkele cruciale punten van andereschema’s onderscheiden. Voorbeelden zijn hethumaan experiment (randomized controlledtrial), het cohortonderzoek, het patiëntcontroleonderzoeken het dwarsdoorsnedeonderzoek.Deze onderzoeksdesigns komen uitvoerig aan deorde in hoofdstuk 4.Casus 1.2Schizofrenie en cannabisVan de Nederlandse 18-jarige jongeren heeftcirca 40% ooit cannabis gebruikt. Van alle huidigegebruikers van 12-18 jaar gebruikt de helftmeer dan zes joints per maand en 10% zelfs meerdan veertig joints per maand.Nadat eerdere dwarsdoorsnedeonderzoekenaanwijzingen hadden gegeven voor een verbandtussen cannabisgebruik en schizofrenie, werdenrond de millenniumwisseling vijf grote cohortonderzoekengepubliceerd die aannemelijk makendat er sprake is van een causale relatie. InNederland werd dit onderzoek gedaan op basisvan gegevens uit de ‘Netherlands Mental HealthSurvey and Incidence Study’ (NEMESIS), eencohortonderzoek onder 7076 volwassenen in deleeftijd van 18-64 jaar bij wie metingen werdenuitgevoerd in 1996, 1997 en 1999. Met behulpvan vragenlijsten en interviews werden leefomstandigheden,leefgewoonten (waaronder hetgebruik van cannabis) en andere persoonskenmerkenvastgesteld. Aan de laatste meting dedennog 4848 personen mee. De diagnose schizofreniewerd gesteld aan de hand van interviews endaarna bevestigd door psychiaters en psychologen.De analyse vond plaats bij 4045 personen dievolgens de eerste meting geen voorgeschiedenishadden met schizofrenie of symptomen daarvan.In de periode van drie jaar follow-up bleek hetrisico op schizofrenie en andere psychotischestoornissen ruim 3,5 keer zo groot voor degenendie ooit cannabis hadden gebruikt. Dit effect konniet verklaard worden doordat gebruikers eenandere psychiatrische voorgeschiedenis haddenof doordat ze ook andere middelen gebruikten.Correctie voor andere verstorende variabelen(leeftijd, geslacht, etniciteit, burgerlijke staat,opleiding, werk, stedelijkheid en ervaring metdiscriminatie) verlaagde het relatieve risico totongeveer 2,8. Er bleek een dosis-responsrelatie te

20Epidemiologisch onderzoek1bestaan: wie vroeger meer cannabis gebruikte,had later een (aanzienlijk) groter risico op schizofrenie.Voorts wijzen de resultaten op effectmodificatie:bij psychologisch kwetsbare personenbleek het risico op schizofrenie bij cannabisgebruikgroter dan bij stabiele personen die cannabisgebruikten. De resultaten komen overeen metdie uit buitenlands onderzoek. Op grond van dezebevindingen concluderen de onderzoekers datcannabisgebruik waarschijnlijk een oorzakelijkefactor is bij het ontstaan van schizofrenie endaarom via voorlichting teruggedrongen dient teworden.(Bron: Smit F, Bolier L, Cuijpers P. Cannabisgebruikwaarschijnlijk oorzakelijke factor bij het ontstaan vanlatere schizofrenie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003,147: 2178-83.)inductieniet-systematischewaarnemingentheorieconclusiesdeductiehypothesensystematischewaarnemingen(onderzoek)Figuur 1.1 Empirische cyclus.1.2.7 de vraagstelling specificeert deepidemiologische functie en is eencentraal onderdeel van deempirische cyclusDe epidemiologische functie is in feite de formeleuitdrukking van de vraagstelling van het onderzoek.De vraagstelling of cannabisgebruik bijmensen het risico op schizofrenie vergroot (casus1.2), kan men weergeven met de functie:P (schizofrenie) = f Mi(cannabisgebruik | C i)Hoe komen epidemiologen aan een vraagstelling?Vraagstellingen komen niet uit de lucht vallen.Vaak zijn toevallige waarnemingen en gebeurtenissenaanleiding om een bepaald onderwerp bijde kop te pakken. Vaak ook wordt de nieuwsgierigheidgewekt door resultaten van eerder onderzoekof door de rapportage van onderzoeksresultatenvan anderen. Onderzoekers krijgen dan behoefteom de resultaten te bevestigen (confirmatie),tegen te spreken (contradictie), te weerleggen(falsificatie) of nader te specificeren (elaboratie).Soms is er ook behoefte om de zwakke elementenin het design van eerder onderzoek te verbeteren.Door de opeenvolging van onderzoeken metvraagstellingen die voortkomen uit eerder onderzoek,neemt het begrip van hoe het betreffendestukje van de werkelijkheid in elkaar zit gestaagtoe. Men drukt dit ook wel uit met het begrip‘empirische cyclus’. In zijn meest eenvoudigevorm kan de empirische cyclus worden voorgesteldzoals in figuur 1.1 is weergegeven.De onderzoeker gaat uit van een bepaalde theorie:een uitspraak of een samenhangende reeksvan uitspraken met een algemeen geldend karakter.Zo’n theorie is doorgaans mede gebaseerd opwaarnemingen van concrete gebeurtenissen. Dezewaarnemingen hoeven niet per definitie systematischte zijn. Soms hebben ze betrekking opvoorvallen waar de onderzoeker toevallig meegeconfronteerd wordt. Meestal zijn er echter ooksystematisch verzamelde waarnemingen: de resultatenvan eerder verricht onderzoek over hetzelfdeonderwerp, uitgevoerd door de onderzoekerzelf of door anderen. Dergelijk eerder onderzoekzal lang niet altijd een epidemiologisch karakterhebben. Het kan bijvoorbeeld om eenlaboratoriumonderzoek met proefdieren of weefselkwekengaan.Het integreren van al deze systematische enniet-systematische waarnemingen tot een theoriegaat niet automatisch. Het vereist de nodige creativiteiten inventiviteit. Dit proces van concretewaarnemingen naar een meer abstract, algemeengeldend beeld van de werkelijkheid wordt inductiegenoemd. Om meer zekerheid te krijgen over degeldigheid van de ontwikkelde theorie kunnennieuwe – systematische – waarnemingen worden

Epidemiologie 21verricht. Hiervoor moeten eerst, uitgaande van detheorie, hypothesen worden geformuleerd.Een hypothese is een toetsbare stelling of uitspraak,dat wil zeggen een uitspraak die op grondvan waarnemingen in de praktijk al dan niet kanworden aanvaard. Dit proces van een abstractetheorie naar één of meer te toetsen hypothesenheet deductie. In feite correspondeert het deductieprocesmet het vertalen van een globaal onderzoeksideein één of meer onderzoeksvraagstellingen.Anders dan figuur 1.1 misschien suggereert,is niet alle systematisch opgezet onderzoek hypothesetoetsend.Er is ook onderzoek met eenmeer verkennend karakter (exploratief onderzoek).Dergelijk onderzoek wordt vooral verrichtmet betrekking tot nieuwe en nog relatief onontgonnenproblemen en heeft tot doel veelbelovendehypothesen te genereren. Ook de bevindingenuit dit soort onderzoek dragen bij aan dewetenschappelijke theorievorming.Voor het toetsen van een hypothese of het verkennenvan een nieuw probleemgebied is, zoalsgezegd, empirisch onderzoek noodzakelijk. Dergelijkonderzoek omvat de volgende verschillendefasen:1 Formuleren van de onderzoeksvraagstelling(probleemstelling);2 Maken van een onderzoeksopzet (design):– selectie van de onderzoekspopulatie (specificerenvan het steekproefkader, van de procedurevoor het trekken van de steekproef, vande inclusie- en de exclusiecriteria);– selectie van de meetinstrumenten (herleidenvan de begrippen in de onderzoeksvraagstellingtot meetbare variabelen; zo nodig ontwikkelenvan meetinstrumenten en van criteriaten behoeve van de classificatie van deonderzoekspersonen met betrekking tot iederkenmerk);– selectie van meetmomenten (tijdstip van observaties);– selectie van (statistische) analysetechnieken;3 Uitvoeren van het onderzoek (verrichten van deobservaties; de gegevensverzameling);4 Analyseren van de onderzoeksresultaten:– frequentie van de meetwaarden van de relevantevariabelen (univariabele analysen; beschrijvendvan aard);– relaties tussen variabelen (bi- en multivariabeleanalysen; beschrijvend dan wel verklarend);5 Interpretatie van de onderzoeksresultaten(conclusies).De empirische cyclus kan daarom worden uitgebouwdop de wijze die is weergegeven in figuur1.2.niet-systematischewaarnemingentheorieconclusiesm.b.t.hypothese(n)analyse(relatiesvariabelen)hypothese(n)onderzoekonderzoeksvraagstellingdesign:– personen– variabelen– meetinstrumenten– meetmomenten– analysemethodenuitvoering(observatiesresultaten(meetwaarden variabelen)Figuur 1.2 Onderzoek als element van de empirischecyclus.De resultaten van één onderzoek kunnen eentheorie zelden maken of breken. Een theorie representeertde stand van de kennis over een bepaaldonderwerp op een bepaald moment.Meestal is veel onderzoek nodig voordat een theorievoldoende in de empirie verankerd is. In feitebetekent ieder onderzoek een hernieuwde rondgangdoor de empirische cyclus, of liever de empirischespiraal, die zich moeizaam een weg baantin de richting van een steeds betere beschrijvingvan de werkelijkheid. En het moge duidelijk zijndat juist de combinatie van resultaten van epidemiologischen medisch-biologisch (laboratorium)onderzoekhelpt om het wetenschappelijkinzicht te verdiepen.

22Epidemiologisch onderzoek1Casus 1.3Streptomycinebehandelingvoor patiënten met tuberculoseHoewel het onderzoek van Lind (zie casus 1.1) ookals een experiment gekenschetst kan worden, ishet gebruik van gerandomiseerde interventieonderzoekennaar de effectiviteit van behandelingin de geneeskunde pas ontstaan na deTweede Wereldoorlog. In 1948 werd het prototypevan de klinische trial gepubliceerd door deBritse Medical Research Council (MRC).Het betrof een experiment bij patiënten metlongtuberculose. Aanleiding voor het experimentwasdatstreptomycinenadeTweedeWereldoorlogslechts beperkt voorradig was in Groot-Brittannië. Toepassing bij patiënten met bepaaldevormen van tuberculose was onomstreden, maarwat er van het geneesmiddel over was, was volstrektontoereikend om te kunnen gebruiken vooralle overige typen van tuberculose, waaronderlongtuberculose. De MRC besloot van de noodeen deugd te maken en een experiment te doenomheteffectvanstreptomycinetebestuderenbij patiënten met longtuberculose.Uitzeskliniekenwerden107patiënten gerekruteerden door randomisatie ingedeeld in tweegroepen, zonder dat de betreffende patiënten omtoestemming was gevraagd of was verteld inwelke groep ze waren ingedeeld. Random toewijzinggeschiedde binnen subgroepen op basisvan geslacht en onderzoekscentrum. Van depatiënten kregen er 55 streptomycine, 52 kregenniets.Het resultaat was statistisch significant: in debehandelde groep waren binnen een halfjaar 4van de 55 patiënten overleden, tegen 14 van de52 patiëntenindecontrolegroep.Hiermeewasaangetoond dat streptomycine ook effectief is bijde behandeling van longtuberculose.(Bron: Medical Research Council. Streptomycintreatment of pulmonary tuberculosis. BMJ 1948, 2:169-82.)1.2.8 beschrijven om te weten wat eraan de hand is; verklaren om tekunnen interveniërenOp het onderscheid tussen de beschrijvende epidemiologieen de verklarende epidemiologie is alin paragraaf 1.2.3 gewezen. De beschrijvende epidemiologiehoudt zich bezig met de bestudering vanhet vóórkomen van ziekten, al of niet in relatie totbepaalde kenmerken. Zo wordt er veel beschrijvendepidemiologisch onderzoek gedaan naar hetbestaan van sociaaleconomische verschillen ingezondheid en veranderingen daarin na invoeringvan allerlei beleidsmaatregelen om die verschillente verkleinen. Ook risicostratificatie,diagnostisch onderzoek en onderzoek naar prognostischemodellen zijn voorbeelden van beschrijvendepidemiologisch onderzoek.De verklarende epidemiologie daarentegen zoektnaar factoren die het voorkomen van ziektenkunnen verklaren. Het gaat er dan niet alleen omaan te tonen dát er een associatie bestaat tussen dedeterminant(en) enerzijds en het ontstaan van deziekte of het verloop anderzijds, maar ook dat ersprake is van een oorzakelijke (causale) relatie.Vermoedelijke etiologische determinanten wordenook wel risicofactoren genoemd. Wanneergetracht wordt een oorzakelijk verband aan tetonen, kan de vraag blijven bestaan of en hóe debetreffende determinant nu werkelijk de ziekteveroorzaakt. Wanneer bijvoorbeeld aangetoondwordt dat ontstekingsprocessen samenhangenmet en voorafgaan aan bepaalde vormen van depressie,blijft de vraag bestaan of de relatie werkelijkoorzakelijk is of dat andere variabelen verantwoordelijkzijn voor beide. In hoofdstuk 6 zalnader worden ingegaan op de (on)mogelijkhedenvan het aantonen van oorzaak-gevolgrelaties inepidemiologisch onderzoek.Een belangrijke toepassing van de beschrijvendeepidemiologie is het diagnostisch onderzoek,dat wil zeggen onderzoek naar determinantendie een (vroege) diagnose van de ziektemogelijk maken. Diagnostische factoren zeggeniets over de aanwezigheid van de ziekte, maarbehoeven geenszins causaal met de ziekte te zijnverbonden. En als er al een causaal verband is, zalhet veelal de ziekte zijn die van invloed is op dediagnostische testuitslag. Van belang is slechtsdat diagnostische factoren sterk geassocieerd zijnmet de aanwezigheid van de aandoening die menwil diagnosticeren, teneinde gevallen van dezeziekte op valide (geldige) wijze in een vroeg stadiumte kunnen identificeren. Ook in situatiesvan diagnostiek is men op zoek naar de juistevorm van de epidemiologische functie:

Epidemiologie 23Z = f (D i)Anders dan bij de etiologische functie is de aandachtbij diagnostische functies niet gericht opéén determinant, maar op de totale set van diagnostischefactoren. Hoewel er wel sprake kan zijnvan afhankelijkheid van diagnostische kenmerkenen zelfs van statistische interactie, zijn er bijdiagnostisch onderzoek geen confounders of effectmodificatoren.Diagnostische factoren kunnenklachten en symptomen zijn, maar ook bevindingenbij lichamelijk onderzoek of uitslagenvan (laboratorium)tests. Soms dragen ook persoonskenmerken(leeftijd, geslacht enzovoort) bijaan de diagnostische functie en ook risicofactorenkunnen diagnostische betekenis hebben. Inhoofdstuk 9 wordt nader ingegaan op diagnostiekals onderwerp van epidemiologisch onderzoek.1.2.9 de verschillende stadia van hetverloop van een ziekte bieden deaangrijpingspunten voorepidemiologisch onderzoekDe diverse vraagstukken waarmee de epidemiologiezich bezighoudt, laten zich uitstekend indelenaan de hand van een algemene schets vanhet verloop van een ziekte.We zullen een willekeurige ziekte als voorbeeldnemen: borstkanker. In een populatie van gezondevrouwen komen diverse kenmerken voordie te boek staan als potentiële determinantenvan borstkanker: de vrouwen hebben verschillendegenetische profielen; sommige vrouwenhebben kinderen, andere niet; sommige hebbenovergewicht, andere niet; de leeftijd van de vrouwenverschilt; sommige vrouwen hebben eerdereen goedaardig gezwel in een borst gehad, andereniet enzovoort. Bij enkele vrouwen uit deze populatiezal een beginnend tumorproces ontstaan;de kans dat dit zal gebeuren is de resultante vande aanwezige etiologische determinanten (risicoprofiel).Aanvankelijk bevindt de tumor zich ineen preklinisch stadium en is hij zelfs met demeest gevoelige technieken niet aantoonbaar. Bijde meeste, maar niet alle, vrouwen zal de tumorvervolgens doorgroeien tot een aantoonbaar preklinischstadium en vervolgens tot een stadiumwaarin de tumor zich via klinische manifestatiesblootgeeft. Het tempo waarin dit gebeurt, zalechter van geval tot geval verschillen. Zodra deziekte eenmaal manifest is, kunnen er weer verschillendedingen gebeuren. Bij sommige patiëntenzal het kankergezwel zich uitzaaien, bij andereniet. Sommige vrouwen overlijden snel alsgevolg van de tumor, andere blijven langer inleven, en weer andere overlijden uiteindelijk aaneen andere ziekte.Ook nu weer zijn er verschillende determinantendie het verloop van de ziekte bepalen. Indienvan iedere vrouw uit de beginpopulatie preciesbekend zou zijn welke ziektestadia zij achtereenvolgensdoorloopt en met welke snelheid de verschillendestadia in elkaar overgaan, zou het natuurlijkverloop van de ziekte gereconstrueerdkunnen worden. Het natuurlijk of spontaan verloopis de ontwikkeling van de ziekte bij de ledenvan een goed gedefinieerde populatie, zonder dater sprake is van ingrijpen in het ziekteproces. Eris weinig bekend over het natuurlijk verloop vande meeste aandoeningen. Dit is niet verwonderlijk.In de eerste plaats geldt dat sommige fasenvan het ziekteproces niet of niet bij iedereenzichtbaar te maken zijn vanwege technische beperkingen.In de tweede plaats geldt dat hetmeestal niet ethisch is om, wanneer eenmaal bekendis dat de ziekte er is, van ingrijpen af te zien.Een van de taken van de epidemiologie is ommeer duidelijkheid te verschaffen over het natuurlijkverloop van allerlei aandoeningen. Degezondheidszorg zit ondertussen echter niet stil.Sommige vrouwen krijgen het advies om af tevallen of om met de pil te stoppen, en volgen dezeraad ook op. Sommige vrouwen worden uitgenodigdom deel te nemen aan een screening opborstkanker door middel van mammografie oflichamelijk onderzoek en geven aan deze uitnodiginggehoor. Andere vrouwen verrichten regelmatigborstzelfonderzoek. Bij vrouwen bij wiekanker wordt vermoed omdat er een knobbeltjewordt ontdekt, wordt een biopt van het borstweefselgenomen. Sommige vrouwen bij wieborstkanker is ontdekt, worden bestraald, anderekrijgen chemotherapie, weer andere ondergaaneen borstsparende operatie of een operatie waarbijde gehele borst wordt verwijderd. Zo vindenvanuit de gezondheidszorg allerlei interventiesplaats, die mogelijk het verloop van de ziektezullen beïnvloeden. Door de processen nauwkeurigte beschrijven in goed gedefinieerde populaties,geeft epidemiologisch onderzoek inzicht in

24Epidemiologisch onderzoek1het klinisch verloop van een ziekte. Vervolgens kanmen de determinanten bestuderen die op dit verloopvan invloed zijn.Determinanten (risicofactoren) die een rol spelenop een moment dat de ziekte nog niet aanwezigis, of op een moment dat de ziekte al welaanwezig maar nog niet gedetecteerd is, wordenetiologische factoren genoemd. Voorbeelden zijnroken, zich al dan niet laten inenten en anderevormen van riskant of preventief gedrag. Ookomgevingsfactoren zijn voorbeelden van etiologischefactoren. Voorbeelden zijn luchtverontreinigingen sanitaire omstandigheden. Tot de etiologischefactoren behoren tevens interventies diezijn gericht op de (ogenschijnlijk) gezonde bevolking.Voorbeelden hiervan zijn immunisatiecampagnes,gezondheidsvoorlichting en anderemaatregelen in de sfeer van profylaxe en preventie.Etiologische factoren kunnen aan de basisstaan van het ontstaan van een ziekte (initiatoren)of een reeds in gang gezet ziekteproces bevorderen(promotoren).Factoren die van invloed zijn op het verdereverloop van een ziekte, nadat deze aan het lichtgekomen is door middel van diagnostiek ofscreening noemt men prognostische factoren.Deze factoren zeggen iets over de vermoedelijkeafloop van de ziekte: ze beïnvloeden de prognose.De prognostische factoren kunnen voor een deeldezelfde zijn als de etiologische factoren (bijvoorbeeld:roken bij bepaalde long- en vaataandoeningen).Ook therapeutische interventiesworden, als determinanten van het klinisch verloopvan een ziekte, tot de prognostische factorengerekend. In vergelijking met het onderzoek naaretiologische factoren is het onderzoek naar prognostischefactoren nog relatief weinig ontwikkeld.Behalve naar variabelen die het ziekteverloop inoorzakelijke zin bepalen of voorspellen, gaat deaandacht van de epidemiologie ook uit naar variabelendie louter iets zeggen van de aanwezigheidvan de verschillende stadia in het ziekteverloop:de diagnostische factoren.Casus 1.4Diagnostiek van de ziekte vanAlzheimerDe ontwikkeling van nieuwe behandelingen vooralzheimerdementie maakt het verbeteren van dediagnostiek in een vroeg stadium van deze aandoeningnoodzakelijk. Defecten in het kortetermijngeheugenblijken een consistent fenomeenbij patiënten met de ziekte van Alzheimer, maaromdat deze verschijnselen ook voorkomen bijandere aandoeningen, zoals depressie, is eengoede differentiële diagnosenieteenvoudig.Ineen Engels onderzoek werd aan vier groepenpatiënten,teweten26personenmetmildeziekte van Alzheimer, 43 patiënten met twijfelachtigedementie, 37 patiëntenmeteenmajeuredepressie en 39 gezonde controles, een gecomputeriseerdetestbatterij voorgelegd. Een visueelruimtelijkeassociatieve leertest gaf de resultatendie zijn weergegeven in tabel 1.1.De onderzoekers concludeerden dat debetreffende test goed in staat is om patiëntenmet de ziekte van Alzheimer te onderscheidenvan depressieve personen en gezonde personen.Bovendien bleek de subgroep van patiënten mettwijfelachtige dementie die afwijkend scoordenop de test, in de periode na de test een sterkecognitieve achteruitgang te vertonen. Hoewel detest niet perfect is en bestudeerd werd bij relatiefkleine groepen, lijkt hij veelbelovend voor dediagnostiek van beginnende alzheimerdementie.Tabel 1.1Alzheimerdiagnostiek met behulp van een visueel ruimtelijke associatieve leertestalzheimerdementie twijfelachtige dementie depressie gezond totaaltestresultaat afwijkend 25 17 3 1 46testresultaat normaal 1 26 34 38 99totaal 26 43 37 39 145(Bron: Swainson R, Hodges JR, Galton C, Semple J, Michael A, Dunn BD, Iddon JL, Robbins TW, Sahakian BJ. Early detectionand differential diagnosis of Alzheimer’s disease and depression with neuropsychological tasks. Dement Geriatr CognDisord 2001, 12: 265-80.)

Epidemiologie 251.2.8 de toepassingen vanepidemiologisch onderzoek:adequate preventie, goedediagnostiek en prognostiek eneffectieve interventiesEpidemiologisch onderzoek is geen doel op zich,maar draagt bij aan de kennis over het ontstaanen verloop van ziekten. Deze kennis kan op haarbeurt weer benut worden voor gerichte interventiesin de preventieve of curatieve gezondheidszorg.Zo zal kennis over oorzaken van ziektengebruikt kunnen worden voor preventiecampagnes(voorlichting, structurele maatregelen, immunisatieenzovoort). Kennis over het verloopvan ziekten en de determinanten daarvan kanworden aangewend voor het opzetten van bevolkingsonderzoeken voor therapeutische interventies.Kennis kan algemeen toepasbaar zijn, dus losvan specifieke tijd- en plaatsgebonden omstandigheden.Toepassing van deze kennis is dan ookalgemeen en wereldwijd. Men spreekt ook welvan wetenschappelijke kennis, die als zodanigook in de wetenschappelijke literatuur en handboekenwordt opgenomen. Veel (beschrijvend)epidemiologisch onderzoek is echter gericht ophet verkrijgen van kennis die heel specifiek gebondenis aan tijd en plaats. Men spreekt dan vanparticularistische kennis. Denk bijvoorbeeld aanhet voorkomen van malaria in verschillende delenvan de wereld of aan het voorkomen van slaapstoornissenin de buurt van een luchthaven. Dezekennis is particularistisch, dat wil zeggen: geldigvoor een bepaald moment en een bepaalde locatie.Dergelijke kennis is van groot belang om het lokalebeleid te ondersteunen.1.3 Ontwikkelingen in deepidemiologie1.3.1 van hippocrates via doodsoorzakenregistratieen infectieziektennaar het onderzoek van roken enlongkankerAls epidemioloog ‘avant la lettre’ benadrukteHippocrates (circa 470-430 v. Chr.) al het belangvan een nauwgezette beschrijving van ziektegevallen.In zijn boek Over lucht, water en plaatsendemonstreerde Hippocrates dat gezondheid enziekte bepaald worden door allerlei waarneembareomgevingsfactoren. Daarna werd het denkenover ziekten ruim twee millennia lang bepaalddoor humorale pathologie (water, aarde, vuur,gal) en was er geen aandacht voor empirischewaarnemingen. Pas aan het eind van de zeventiendeeeuw kwam de hippocratische benaderingweer terug, bijvoorbeeld bij de Italiaan BernardinoRamazzini (1633-1714), die als clinicus het belangbeschreef van het stellen van vragen aanpatiënten over hun ziektegeschiedenis, hun eetgewoonten,maar ook hun arbeidsomstandigheden.Hij ging zelfs nog een stap verder door telaten zien dat het zinvol is om vergelijkbareziektegevallen naast elkaar te zetten om te zoekennaar gemeenschappelijke omstandigheden.Uit dezelfde tijd stamt het initiatief om doodsoorzakente noteren, te tellen en te analyseren. DeLondense arts John Graunt (1620-1674) wordt gezienals de grondlegger van deze vorm van beschrijvendeepidemiologie. Met de komst van deempirische kwantitatieve wetenschapsbeoefeningdoor Galileo Galilei (1564-1642), William Harvey(1578-1657) en anderen werd de basis gelegd voorde verdere ontwikkeling van de epidemiologie.Het systematisch vastleggen en analyseren vandoodsoorzaken leverde een schat aan informatieop, op basis waarvan onderzoekers zoals Farr(1807-1883) fraaie en uiterst relevante rapportagesaan de Britse minister voor Volksgezondheidzonden. In die traditie past ook John Snow (1813-1858), die met zijn onderzoek naar de oorzakenvan cholera (zie casus 1.5) als een van de eersteneen duidelijk voorbeeld heeft gegeven van eenepidemiologische benadering.In de achttiende en vroegnegentiende eeuwboekte de statistiek grote vooruitgang en namhaar invloed ook in de medische wetenschappentoe. Een belangrijk persoon in dit verband is deFranse arts Pierre Louis (1787-1872) die de ‘numeriekemethode’ in de geneeskunde introduceerdeen langs statistische weg liet zien dat aderlatingineffectief en zelfs schadelijk was.Kwantificerend onderzoek van gezondheidsproblemenwerd populair in de eerste helft van denegentiende eeuw. Uit die tijd stammen belangrijkeontwikkelingen in de biologie, de pathologieen de ‘public health’, en de eerste classificatiesvan ziekten. De Duitse wetenschapper RudolfVirchov (1821-1902) speelde hierbij een cruciale

26Epidemiologisch onderzoek1rol. Behalve een beroemd patholoog was hij ookeen groot pleitbezorger van een krachtige aanpakvan volksgezondheidsproblemen. Het werk vande Fransman Louis Pasteur (1822-1895) en deDuitser Robert Koch (1843-1910) op het gebied vanmicro-organismen leidde ertoe dat van veel infectieziekten,waaronder het veelvoorkomendetuberculose, de oorzaak ontdekt werd. Aan Kochhebben we ook een eerste set criteria te dankendie men gebruikte om causaliteit in epidemiologischonderzoek vast te stellen. Rond 1900 was‘epidemiologie’ vrijwel synoniem met de epidemiologievan infectieziekten. De betekenis vandeze ziekten nam echter af met de ontwikkelingvan de bacteriologie. Halverwege de twintigsteeeuw werd de epidemiologische benadering inzekere zin herontdekt en ingezet voor de bestuderingvan chronische ziekten.De hedendaagse epidemiologie is sterk beïnvloeddoor het onderzoek naar de relatie tussenroken en longkanker in de periode rond deTweede Wereldoorlog. Na eerste berichten vaneen mogelijk verband aan het eind van de jarendertig, werden in 1950 drie onderzoeken gepubliceerddie een causaal verband tussen roken enhet risico op longkanker waarschijnlijk maakten.Een van die onderzoeken was uitgevoerd doorDoll en Bradford Hill, twee onderzoekers die inde decennia na deze eerste publicatie nog veelmeer onderzoek naar de schadelijke effecten vanroken op de gezondheid zouden verrichten. Zijpubliceerden in 1964 de resultaten van een grootonderzoek onder Britse artsen, waaruit de oorzaak-gevolgrelatieduidelijk naar voren kwam.Het is ook geen toeval dat Bradford Hill spoedigdaarna (1965) een aangepaste set causaliteitscriteriapubliceerde, die niet alleen op infectieziektenvan toepassing was, zoals de reeds genoemde criteriavan Koch, maar ook op niet-infectieuzeziekten.Uit de bijzonder felle discussies over de relatietussen roken en longkanker in de jaren 1950 en1960 wordt duidelijk dat in het ontbreken van eenexpliciet inzicht in het werkingsmechanisme zowelde kracht als de zwakheid van de epidemiologischebenadering schuilt. Mede door dit overtuigendeepidemiologische voorbeeld van de relatietussen determinanten en gezondheidsproblemennam de belangstelling voor de bijdragevan de epidemiologie aan het oplossen van volksgezondheidsproblementoe. Ook van de kant vande klinische geneeskunde kwam er geleidelijkmeer belangstelling voor de bijdrage die de epidemiologiekan leveren aan diagnostische, prognostische,therapeutische en revalidatievraagstukken.Van groot belang in deze ontwikkelingwas de publicatie in 1972 van Effectiveness and efficiency:random reflections on health services, waarinArchie Cochrane (1909-1988) een vurig pleidooihield voor het systematisch gebruik van gerandomiseerdeklinische experimenten om de effectiviteitvan curatieve en preventieve interventiesvast te stellen. De hedendaagse epidemiologiekan worden opgevat als een geslaagde combinatievan de klassieke, niet-experimentele epidemiologischemethoden en de vanaf de jaren dertig vande twintigste eeuw tot ontwikkeling gekomenstatistische theorie over experimenteel onderzoek.Casus 1.5Cholera en drinkwaterDe Londense arts John Snow wordt vaak alsgrondlegger van de epidemiologie ten tonelegevoerd. In 1848 brak in de Londense wijk Sohoeen cholera-epidemie uit. Binnen tien dagenoverledeninéén wijk vijfhonderd bewoners aandeze ziekte. De slachtoffers hadden voor eengroot deel gebruikgemaakt van de waterpomp inBroadstreet. De werknemers van een plaatselijkebierbrouwerij, die gratis bier kregen en (dus) geenwaterdronken,kregengeenvanallencholera.Opaandringen van Snow werd de pomp afgeslotenen de cholera-epidemie verdween. Hoewel paslater werd ontdekt dat cholera een bacterie alsverwekker had, stond dit een adequate preventiedus niet in de weg. Dat Snow geen inzicht had inhet werkingsmechanisme, betekende echter nietdat hij zijn interventies lukraak selecteerde: bijnadere bestudering van zijn geschriften blijkt dathij zich wel degelijk liet leiden door een explicietidee over de etiologie van cholera.(Bron: Frost WH, editor. Snow on Cholera. New York:The Commonwealth Fund; 1936.)

Epidemiologie 271.3.2 epidemiologie thans: ontwikkelingvan de methodologie entoename van de kennis van ziektenDe hedendaagse epidemiologie rust op twee pijlers:de epidemiologische onderzoeksmethodenen de inhoudelijke kennis die met deze methodenis verworven. De eerste omvat de wetenschappelijkemethodologie, de tweede is onderdeel gewordenvan de geneeskundige en gezondheidswetenschappelijkekennis. Beide pijlers zijn sedertde Tweede Wereldoorlog enorm in krachttoegenomen. Wie de moeite neemt om recente enoude drukken van geneeskundehandboeken tevergelijken, ontdekt spoedig welke enorme bijdragede epidemiologie heeft geleverd aan kennisen inzicht omtrent de verspreiding, de determinantenen de interventiemogelijkheden van belangrijkeziekten, waaronder ischemische hartziekten,astma, diverse vormen van kanker, aids,infecties met Helicobacter pylori en vele andere. Ditheeft geleid tot specialisaties binnen het vakgebiedepidemiologie, zoals kankerepidemiologie,voedingsepidemiologie, psychiatrische epidemiologieen klinische epidemiologie.Het eerste epidemiologische methodologieboekwerd in 1960 gepubliceerd; thans is er genoegvoorhanden om een forse boekenkast te vullen.Allerlei nieuwe onderzoeksdesigns en data-analysemethodenzijn in de afgelopen decennia ontwikkeld,omdat daar in de praktijk van het epidemiologischonderzoek behoefte aan was ontstaan.Maar ook de snelle ontwikkelingen in demedische wetenschappen en de medische toepassingendragen bij aan de ontwikkeling van hetvakgebied. Met name belangrijk zijn in dit verbandde volgende ontwikkelingen:– het incorporeren van moderne moleculair-biologischetechnieken in epidemiologisch onderzoek,waardoor niet alleen het fenotype maarook het genotype bestudeerd kan worden;– de vooruitgang in de klinische geneeskunde,met tal van nieuwe diagnostische en therapeutischemogelijkheden die de levensduur verlengden de levenskwaliteit verbeterd hebben,hetgeen heeft bijgedragen aan de ontwikkelingvan de klinische epidemiologie;– het zodanig oplopen van de kosten van de gezondheidszorgdat het aantonen van de effectiviteiten doelmatigheid van interventies eenhoge prioriteit heeft gekregen;– het toenemende bewustzijn bij professionals enalgemeen publiek dat gezondheid van de mensvoor een belangrijk deel afhankelijk is van dekwaliteit van de (materiële en sociale) omgeving.Juist door menselijk toedoen is dezekwaliteit sterk teruggelopen. Hierdoor blijft erplaats voor de traditionele rol van de epidemiologiebij het aanpakken van volksgezondheidsvraagstukken.De ontwikkelingen op medisch terrein leidenweer tot nieuwe methodologische uitdagingen enstimuleren daardoor de methodologische ontwikkelingen.Casus 1.6De derdegeneratieanticonceptiepilen het risico opveneuze tromboseAlspoedignadeintroductievandeeersteoraleanticonceptiva in 1960 werd melding gemaaktvan een verhoogde kans op trombotische afwijkingen.Dit heeft geleid tot de ontwikkeling vannieuwe typen anticonceptiepillen met een lageroestrogeengehalte (maar met meer progestagenen).Na de eerste generatie pillen volgde detweede, en later de derde. Weliswaar werd hierdoorhet risico op arteriële trombose verminderd,maar voor veneuze trombose bleef een verhoogdrisico bestaan. In 1998 concludeerde de Wereldgezondheidsorganisatiedat gebruiksters vanmoderne orale contraceptiva (met 30-40 microgramoestradiol) drie- tot zesmaal zoveel kans opveneuze trombose hebben als vergelijkbare vrouwendie de pil niet slikken. Hierbij moet welbedacht worden dat het absolute risico laag is:van minder dan 1 geval van veneuze trombose per10.000 persoonsjaren dat vrouwen de pil nietgebruiken tot 3 à 6 gevallen per 10.000 persoonsjarendat vrouwen de pil gebruiken.Over zogeheten derdegeneratiepillen zijninmiddels zestien epidemiologische onderzoekenverschenen – zowel cohortonderzoeken alspatiëntcontroleonderzoeken – waarin het risicoop veneuze trombose wordt vergeleken met datvan anticonceptiepillen van de tweede generatie.Daaruit blijkt dat veneuze trombose bij gebruikstersvan derdegeneratiepillen 1,5 tot 4,0 keervaker voorkomt dan bij gebruiksters van tweedegeneratiepillen.Het risico op veneuze trombose ishethoogstindeeerstejarendatmendittypepilgebruikt: circa 1 geval per 1000 eerste gebruiks-

28Epidemiologisch onderzoek1jaren.Menvermoedtdatditkomtdoordatdeprogestagenen in de derdegeneratiepil eenongunstig effect hebben op bepaalde stollingsfactorenin het bloed. Op grond van deze bevindingenwordt thans geadviseerd nieuwe gebruikstersvan orale contraceptiva geen derdegeneratie-oralecontraceptivate verstrekken.(Bron: Vandenbroucke JP, Rosing J, BloemenkampKWM, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN,Rosendaal FR. Oral contraceptives and the risk ofvenous thrombosis. N Engl J Med 2001, 344: 1527-35.)1.3.3 nieuwe uitdagingen: moleculairebiologie, demografischeverschuivingen en diversificatievan het eigen vakgebiedDe epidemiologie en de epidemiologen staan dekomende decennia drie belangrijke uitdagingente wachten, met zowel kansen als bedreigingen inhet verschiet.De ontwikkelingen in de biologieHet is duidelijk dat men met de klassieke meetmethodenin de analytische epidemiologie nietveel nieuwe successen meer zal boeken. Nieuweontwikkelingen uit de immunologie, de moleculairebiologie en de genetica zullen geïncorporeerdmoeten worden in epidemiologisch onderzoek.Men kan dan denken aan biomarkers (bijvoorbeeldadducten van eiwitten met exogenetoxische stoffen) om blootstelling te meten inplaats van vragenlijstmethoden om blootstellingte schatten. Ook het bestuderen van individuele(genetische) gevoeligheid zal bijdragen aan hetidentificeren van de meest kwetsbare groepen.Verder kan de epidemiologie een grotere rol gaanspelen in het ontdekken of bevestigen van de invloedvan biologische factoren (bijvoorbeeld hormoonwaardenin het bloed) op gezondheid enziekte. Door verbeterde biomedische technologieënkunnen biologische parameters steeds eenvoudigergemeten worden, waardoor het makkelijkerwordt om deze in grote epidemiologischestudies te bestuderen. Op deze manier komen deklassieke ‘black-box’benadering in de epidemiologieen de mechanistische benadering in de biologiedichter bij elkaar. Dit is thans goed zichtbaarin de snelle ontwikkelingen die plaatsvindenbinnen de genetische epidemiologie (zie hoofdstuk7).Casus 1.7Voorspellen van zwangerschapskansenbij ivfOmdat in-vitrofertilisatie (ivf) een kostbare envoor de patiënt belastende behandeling is, is hetvoor de behandelend arts en voor de patiënt vanbelang het succes van de ivf vooraf en gedurendede behandeling goed te kunnen voorspellen. Ineen cohortonderzoek bij 757 Nijmeegse ivfpatiëntenbleken een voorgaande zwangerschapen de leeftijd van de vrouw voorspellend voor dekans op een doorgaande zwangerschap. Maartoen een predictiemodel met deze factoren werdtoegepast op een nieuwe populatie van 432 ivfpatiëntenuit Eindhoven, bleek dat dit modelgeen generalisatiewaarde had.Een tweede predictiemodel, bedoeld voor toepassingop het moment van terugplaatsing vande embryo’s, bleek ook in de Eindhovense populatieveel beter te voldoen. Dit model bevatte devolgende factoren: voorgaande zwangerschap,het aantal bevruchte eicellen en het aantal verkregenembryo’s dat voldeed aan specifieke kwaliteitsnormen.Van de vrouwen die op basis vandit model een voorspelde zwangerschapskanshadden van minder dan 10%, bleek inderdaadslechts 7% zwanger te worden, terwijl de zwangerschapskansvoor de gehele groep circa 30%bedroeg. Toepassing van dit predictiemodel in depraktijk van ivf betekent dat vrouwen met eenlage voorspelde kans op zwangerschap onnodigeen belastende (voortzetting van) behandelingbespaard kan blijven.(Bron: Stolwijk AM, Zielhuis GA, Hamilton CJCM,Straatman H, Hollander JMG, Goverde HJM, Dop PAvan, Verbeek ALM. Prognostic models for the probabilityof achieving an ongoing pregnancy after invitro fertilization and the importance of testing theirpredictive value. Hum Reprod 1996, 11: 2298-303.)De ontwikkelingen in de maatschappijIn westerse samenlevingen zijn enorme verschuivingengaande in de bevolkingskarakteristieken:vergrijzing, fertiliteitscijfers die te laag zijn omde sterfte te kunnen compenseren, etnische verschuivingendoor omvangrijke migratie en vergrotingvan sociaaleconomische verschillen. Deze

Epidemiologie 29trends en de gevolgen daarvan voor de verdelingvan gezondheid en ziekte zijn het voorwerp vanmultidisciplinair onderzoek. Epidemiologie kandaarbij een belangrijke rol blijven spelen, maarzal ook haar positie ten dele kwijtraken aan bijvoorbeeldde gedragswetenschappen.De ontwikkelingen binnen de discipline zelfZoals in elke wetenschappelijke discipline inontwikkeling neemt ook in de epidemiologie despecialisatie toe. Inhoud en methodologieontwikkelingkomen steeds meer uit elkaar te liggen,met autonome aandacht voor de verbetering vanmethoden voor expositieschatting, meetkwaliteit,genetisch-epidemiologische methoden, dosisresponsmodellen,longitudinale designs enzovoort.Daarnaast specialiseren epidemiologenzich in specifieke toepassingsgebieden, hetzij gerichtop een bepaalde categorie van ziekten, hetzijop een bepaalde categorie van determinanten. Zokent men kankerepidemiologie, epidemiologievan veroudering, voedingsepidemiologie, infectieziektenepidemiologieen dergelijke. Ook deklinische epidemiologie heeft zich als een heelaparte specialisatie in de epidemiologie ontwikkeld.Deze vormen van specialisatie zijn onvermijdelijk,maar herbergen ook het risico dat menhet zicht op het grote geheel verliest, dat niemandmeer vanuit een generalistische aanpak een complexvolksgezondheidsprobleem kan aanpakkenen dat de resultaten van epidemiologisch onderzoekonvoldoende hun weg vinden in de praktijkvan de gezondheidszorg.Kernpunten– De epidemiologische functie maakt inzichtelijkhoedecentraledeterminant,deconfoundersen de effectmodificatoren de frequentievan ziekte bepalen.– Epidemiologie bestudeert de frequentie vanziekte in menselijke populaties.– Het object van onderzoek is ziekte, demethode van onderzoek is het vaststellenvan frequenties. Object en methode wordenuitgedrukt in de epidemiologische functie.– De vraagstelling specificeert de epidemiologischefunctie en is een centraal onderdeelvan de empirische cyclus.– Wanneer men wil weten wat er metgezondheid en ziekte aan de hand is, praktiseertmen de beschrijvende epidemiologie.De verklarende epidemiologie analyseertwaarom bepaalde gezondheidsproblemenoptreden, en biedt daarmee debasis om te kunnen interveniëren.– In de verschillende stadia van het verloopvan een ziekte schuilen de aangrijpingspuntenvoor epidemiologisch onderzoek.– De toepassingen van epidemiologischonderzoek zijn: adequate preventie, goedediagnostiek en prognostiek, en effectieveinterventies.– De oorsprong van de epidemiologie ligt bijHippocrates. De introductie van de doodsoorzakenregistratieen de opkomst van dekennis van infectieziekten zijn andere markeringspuntenin de geschiedenis van hetvakgebied. Maar vooral het onderzoek naarroken en longkanker is bepalend geweestvoor de ontwikkeling van de epidemiologietot wat het nu als vakgebied voorstelt.– Epidemiologie wordt thans gekenmerktdoor methodologieontwikkeling en toenemendekennis van ziekten.– Nieuwe uitdagingen voor de epidemiologiekomen van de moleculaire biologie, dedemografische verschuivingen en de verderediversificatie van de epidemiologie zelf.Aanbevolen literatuurCochrane AL. Effectiveness and efficiency: Randomreflections on health services. London: The NuffieldTrust; 1999.Fletcher RH, Fletcher SW. Clinical epidemiology: Theessentials. 4th ed. Baltimore: Lippincott, Williams &Wilkins; 2005.Frost WH, editor. Snow on cholera. New York: TheCommonwealth Fund; 1936.Grobbee DE, Hoes AW. Clinical epidemiology: Principles,methods, and applications for clinical research.London: Jones and Bartlett Publishers; 2009.Hebel JR, McCarter RJ. Study guide to epidemiology andbiostatistics. 6th ed. London: Jones and Bartlett Publishers;2006.Holland WW, Olsen O, du Florey C, editors. The developmentof modern epidemiology: personal reportsfrom those who were there. Oxford: Oxford Universitypress; 2007.Last JM, editor. A dictionary of epidemiology. 4th ed.New York: Oxford University Press; 2000.Morabia A, editor. History of epidemiologic methodsand concepts. Basel: Birkhäuser Verlag; 2004.Rothman KJ. Epidemiology: An introduction. New York:Oxford University Press; 2002.Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemio-

30Epidemiologisch onderzoek1logy. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins; 2008.Stolley PD, Lasky T. Investigating disease patterns: Thescience of epidemiology. New York: Scientific AmericanLibrary; 1995.Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: beyond the basics.London: Jones and Bartlett Publishers; 2007.Vandenbroucke JP, Hofman A. Grondslagen der epidemiologie.6e druk. Utrecht: Bunge; 1999.