CAT HbA1c: analytische performantie en klinische ... - UZ Leuven
CAT HbA1c: analytische performantie en klinische ... - UZ Leuven
CAT HbA1c: analytische performantie en klinische ... - UZ Leuven
- No tags were found...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter43) Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR.Epidemiology of severe sepsis in the United States: anlaysis of incid<strong>en</strong>ce, outcome andassociated costs of care. Crit Care Med 2001;29(7): 1303-1310.44) Spahr L, Morard I, Had<strong>en</strong>gue A, Vadas L, Pugin J. Procalcitonin is not an accurate markerof spontaneous bacterial peritonitis in pati<strong>en</strong>ts with cirrhosis. Hepato-Gastro<strong>en</strong>erology2001; 48: 502-505.45) Enguix A, Rey C, Concha A, Medina A, Coto D, Dieguez MA. Comparison ofprocalcitonin with C-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis ofbacterial sepsis in critically ill neonates and childr<strong>en</strong>. Int<strong>en</strong>sive Care Med 2001;27: 211-5.46) P<strong>en</strong>el N, Fournier C, Degardin M, Kouto H, N’Guy<strong>en</strong> M. Fever and solid tumor:diagnostic value of procalctionin and C-reactive protein. Rev Med Interne 2001; 22: 706-14.47) Müller B, Becker KL, Schächinger H, Rick<strong>en</strong>bacher PR, Huber PR, Zimmerli W, Ritz R.Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical int<strong>en</strong>sive care unit. CritCare Med 2000; 28(4): 977-983.48) Meisner M, Brunkhorst FM, Reith HB, Schmidt J, Lestin HG, Reinhart K. Clinicalexperi<strong>en</strong>ces with a new semi-quantitative solid phase immunoassay for rapidmeasurem<strong>en</strong>t of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 2000: 38(10): 989-995.49) Aouifi et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infection in cardiac surgicalpati<strong>en</strong>ts. Crit Care Med 2000; 28(9): 3171-3176.50) Guérin S. Evaluation de la détection de la procalcitonine par technique immunochomatographique:test PCT-Q de Brahms. Ann Biol Clin 2000;58: 613-614.51) Lorrot M, Muolin F, Coste J, et al. Procalcitonin in pediatric emerg<strong>en</strong>cies: comparisonwith C-reactive protein, interleukin-6 and interferon alpha in the differ<strong>en</strong>tiation betwe<strong>en</strong>bacterial and viral infections. Presse Med 2000; 29: 128-34.52) Schwarz S, Bertrem M, Schwab S, Andrassy K, Hacke W. Serum procalcitonin levels inbacterial and abacterial m<strong>en</strong>ingitis. Crit Care Med 2000 ; 28 : 1828-32.53) Selberg O, Hecker H, Martin M, Klos A, Bautsch W, Kohl J. Discrimination of sepsis andsystemic inflammatory response syndrome by determination of circulating plasmaconc<strong>en</strong>trations of procalcitonin, protein complem<strong>en</strong>t 3a, and interleukin-6. Crit Care Med2000 ; 28 : 2793-8.54) Suprin E et al. Procalcitonin : a valuable indicator of infection in a medical ICU ?Int<strong>en</strong>sive Care Med 2000 ; 26 : 1232-8.55) Viallon A et al. Serum and ascitic procalcitonin levels in cirrhotic pati<strong>en</strong>ts withsponaneous bacterial peritonitis : diagnostic value and relationship to pro-inflammatorycytokines. Int<strong>en</strong>sive Care Med 2000 ; 26 : S148-52.56) Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, Schmidt J. Comparison of procalcitonin (PCT)and C-reactive protein (CRP) plasma conc<strong>en</strong>trations at differ<strong>en</strong>t SOFA scores during thecourse of sepsis and MODS. Crit Care 1999;3(1):45-50.57) Roth<strong>en</strong>burger M, Markewitz A, L<strong>en</strong>z T, Kaulbach HG, Marohl K, Kuhlmann D,Weinhold C. Detection of acute phase response and infection. The role of procalcitoninand C-reactive protein.Clin Chem Lab Med 1999; 37 (3): 275-279.58) Ugarte H, Silva E, Mercan D, De M<strong>en</strong>donca A, Vinc<strong>en</strong>t JL. Procalcitonin used as amarker of infection in the int<strong>en</strong>sive care unit. Crit Car Med 1999; 27: 498-504.59) Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic markers of infection:comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child1999; 81: 417-21.60) Ocz<strong>en</strong>ski W, Fitzgerald RD, Schwarz S. Procalcitonin: a new parameter for the diagnosisof bacterial infection in the peri-operative period. Eur J Anaesthesiol 1998; 15(2) : 202-209.5
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter61) Meisner M, Tschaikowsky K, Schnabel S, Schmidt J, Katalinic A, Schüttler J.Procalcitonin – Influ<strong>en</strong>ce of temperature, storage, anticoagulation and arterial or v<strong>en</strong>ousasservation of blood samples on procalcitonin conc<strong>en</strong>trations. Eur J Clin Chem ClinBiochem1997 ; 35 (8) : 597-601.62) Snider RH, Nyl<strong>en</strong> ES, Becker KL. Procalcitonin and its compon<strong>en</strong>t peptides in systemicinflammation : immunochemical characterization. J Investig Med 1997 ; 45 (9) : 552-560.63) Chalmers et al. A method for assessing the quality of a randomized control trial. ControlClin Trials 1981 ; 2(1) : 31-49 (abstract).Refer<strong>en</strong>ce Works, Handbooks and Databases64) Bijsluiter Brahms65) Meisner M. Procalcitonin (PCT) A new, innovative infection parameter. Biochemical andclinical aspects. Georg Thieme Verlag 2000, 3 rd revised and ext<strong>en</strong>ded edition.66) Young LS; Sepsis syndrome. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. MandellGL, B<strong>en</strong>net JE, Dolin R (Eds). Fourth Edition. New York, NY, Churchill Livingstone,1995, pp 690-705.Posters, “grey literature”, pres<strong>en</strong>tations67) Meisner M, Reinhart K. Is procalcitonin really a marker of sepsis ? Int J Int Care 2001;Spring: 1-6.6
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAPPRAISAL1) Analytical performance characteristics (analytical validation report)1.1 Preanalytical considerations (pati<strong>en</strong>t variables, sample stability)Pati<strong>en</strong>t variablesEr zijn ge<strong>en</strong> speciale voorbereiding<strong>en</strong> bij de patiënt noodzakelijk. Serum of plasma kangebruikt word<strong>en</strong>, arterieel bloed vertoont hogere waard<strong>en</strong> dan v<strong>en</strong>eus bloed (±4%).(61,64).De PCT-Q test vereist 200 (6 druppels volg<strong>en</strong>s Meisner et al (47)) - 250 µLserum/plasma, 20 µL voor de LUMItest PCT (37), 75 µL voor de LIAISON ®BRAHMS ® PCT (27) <strong>en</strong> 50 µL is noodzakelijk voor de Kryptor (64). Bij vergelijkingvan de verschill<strong>en</strong>de conc<strong>en</strong>traties procalcitonine in bloedstal<strong>en</strong> met verschill<strong>en</strong>deanticoagulantia werd alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> significant verschil vastgesteld tuss<strong>en</strong> het gebruik vanserum <strong>en</strong> gehepariniseerd plasma. Hubl et al.(28) daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> vond<strong>en</strong> vergelijkbareresultat<strong>en</strong> voor serum, citraat, EDTA <strong>en</strong> heparine plasma voor PCT bepaling opLIAISON ® BRAHMS ® PCT. Zie attachm<strong>en</strong>t 1 (28,61).Sample stabilityGezi<strong>en</strong> de stabiliteit van PCT in vitro zijn er ge<strong>en</strong> speciale vereist<strong>en</strong> voor de pre<strong>analytische</strong>staalbehandeling <strong>en</strong> –stockering. Bij bewaring op kamertemperatuur wordt2% afgebrok<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de eerste 2 uur na bloedcollectie, gedur<strong>en</strong>de de eerste 24 uurwordt in totaal 10% afgebrok<strong>en</strong>. Bij bewaring van 0-4°C wordt e<strong>en</strong> stijging van deprocalcitonine conc<strong>en</strong>tratie vastgesteld gedur<strong>en</strong>de de eerst ur<strong>en</strong> na bloedafname di<strong>en</strong>iet verklaard kan word<strong>en</strong> op dit mom<strong>en</strong>t. Van andere analiet<strong>en</strong> zijn gelijkaardigeobservaties gek<strong>en</strong>d <strong>en</strong> “fresh-plasma effect” g<strong>en</strong>oemd. Bij -20°C blijft PCT stabielgedur<strong>en</strong>de maand<strong>en</strong>. Bij 3 cycli van invriez<strong>en</strong>/ontdooi<strong>en</strong> gaat minder dan 2% PCTverlor<strong>en</strong> (61,64).Gezi<strong>en</strong> bij de Kryptor® troebele stal<strong>en</strong> de meting kunn<strong>en</strong> belemmer<strong>en</strong> doorverstrooiing <strong>en</strong> absorptie van het chemiluminesc<strong>en</strong>tie signaal, di<strong>en</strong><strong>en</strong> stal<strong>en</strong> metzichtbare turbiditeit gec<strong>en</strong>trifugeerd voor analyse (22).Voor de PCT-Q test moet m<strong>en</strong> zich wel bewust zijn van het feit dat variaties inluchtvochtigheid het resultaat kunn<strong>en</strong> beïnvloed<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat m<strong>en</strong> dus best niet te lang opvoorhand de sneltest uit de verpakking haalt. Deze test di<strong>en</strong>t bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> te word<strong>en</strong>afgelez<strong>en</strong> niet eerder dan 30 minut<strong>en</strong> <strong>en</strong> niet later dan 45 minut<strong>en</strong> na applicatie van hetstaal aangezi<strong>en</strong> de kleur van rood naar paars verschiet na meer dan 45 minut<strong>en</strong>incubatie (48).7
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter1.2 Analytical considerations (reproducibility, accuracy, correlation, linearity, refer<strong>en</strong>cerange)ReproducibilityReproduceerbaarheid PCT volg<strong>en</strong>s methodeLUMItestLiaisonBrahmsKryptorCV intra-runCV inter-runLage waard<strong>en</strong> 7-14%(16, 25, 45)Hoge waard<strong>en</strong> 4-7%(16,23,25,45)Lage waard<strong>en</strong> 7-25%(16,17,45)Hoge waard<strong>en</strong> 6-8%(16,17,23,45)7% (28) 6% (35)2% (28) 1.6% (35)10% (28) 6% (35)3% (28) 3.5% (35)Voor de LUMItest® PCT wordt e<strong>en</strong> intra-assay gerapporteerd van minder als 7% <strong>en</strong>e<strong>en</strong> interassay van 6,28 voor hogere waard<strong>en</strong> van PCT (15,77 ng/mL) tot 16,44% voorlage waard<strong>en</strong> (0,32 ng/mL) (23). Whicher et al. vermeld<strong>en</strong> e<strong>en</strong> interassay CV van 7,2%tot 3,2% bij PCT waard<strong>en</strong> van respectievelijk 1,2 ng/mL <strong>en</strong> 52 ng/mL (17). Harbarth etal. gev<strong>en</strong> ongeveer dezelfde waard<strong>en</strong> weer voor de CV: 9% bij e<strong>en</strong> PCT plasmaconc<strong>en</strong>tratie van 1,2 ng/mL <strong>en</strong> 4,4% bij e<strong>en</strong> PCT conc<strong>en</strong>tratie van 56 ng/mL(42). BijMüller et al. blijv<strong>en</strong> zowel de inter- als intra- assay variaties bij hoge <strong>en</strong> lageconc<strong>en</strong>traties onder de 8% <strong>en</strong> 7% respectievelijk (16). Clec’h rapporteert e<strong>en</strong> intraassayvariatie coëfficiënt bij lage conc<strong>en</strong>traties van 12% <strong>en</strong> bij hoge conc<strong>en</strong>traties van5% (25). Aouifi et al. gev<strong>en</strong> e<strong>en</strong> cijfer van 6 – 10% voor de interassay precisie (49). Dedetectielimiet van deze methode wordt door verschill<strong>en</strong>de auteurs anders beoordeeld:van 0,08 ng/mL (5) tot 0,3 – 0,5 ng/mL (47) met tuss<strong>en</strong>ligg<strong>en</strong>de waard<strong>en</strong>: 0,24 ng/mL(17)<strong>en</strong> 0.3 ng/mL (7). Bij de lagere waard<strong>en</strong> word<strong>en</strong> ook erg hoge CV’s gerapporteerd:13.8% voor de intra-run tot 25.9% voor de interrun (45).Voor de LIAISON ® BRAHMS ® PCT vond<strong>en</strong> Hubl et al. e<strong>en</strong> intra-assay CV van 1.93%tot 7.10% voor PCT waard<strong>en</strong> van respectievelijk 97.20 <strong>en</strong> 0.46 ng/mL (28). Degerapporteerde inter assay CV bedroeg respectievelijk 9.93% <strong>en</strong> 3.06% voor PCTconc<strong>en</strong>traties van 0.4 ng/mL <strong>en</strong> 14.29 ng/mL. De functionele s<strong>en</strong>sitiviteit (interassayCV
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAccuracy (bias)Barassi et al. (23) hebb<strong>en</strong> de biologische variatie van procalcitonine e<strong>en</strong>s van naderbijbekek<strong>en</strong>, aan de hand van hetzelfde protocol dat ze gebruikt<strong>en</strong> om de biologischevariatie van het N-terminale pro-B-type natriuretische peptide te bepal<strong>en</strong>. Aan de handvan 80 stal<strong>en</strong> van gezonde person<strong>en</strong> gerund op de Kryptor werd<strong>en</strong> met behulp vanANOVA de <strong>analytische</strong> (CVA), intra- (CVI) <strong>en</strong> interindividuele (CVG) compon<strong>en</strong>t<strong>en</strong>van variatie berek<strong>en</strong>d. De refer<strong>en</strong>ce change value (RCV) voor sinificanteverandering<strong>en</strong> in seriële resultat<strong>en</strong> (P
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter0.05) ook met de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) IIscore, dit in teg<strong>en</strong>stelling tot CRP. Deze graad van correlatie werd ook door ander<strong>en</strong>teruggevond<strong>en</strong>: r = 0.23)(29). Ook Meisner et al. (56) vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> correlatie tuss<strong>en</strong>PCT resultat<strong>en</strong> <strong>en</strong> APACHE II score, zij het met e<strong>en</strong> lagere graad van correlatie (r =0.17, r = 0.07 voor CRP). Hun onderzoek betrof de relatie tuss<strong>en</strong> PCT, CRP <strong>en</strong> de ernstvan sepsis <strong>en</strong> multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Zij vond<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong>correlatie met de sepsis-related/sequ<strong>en</strong>tial organ failure assessm<strong>en</strong>t (SOFA) score,maar dan ook e<strong>en</strong> lage score: r = 0.2, maar die was wel vergelijkbaar met de correlatievan CRP met de SOFA-score: r =0.19. Alhoewel, de correlatie coëfficiënt<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>PCT <strong>en</strong> <strong>klinische</strong> scores blijv<strong>en</strong> laag, hierdoor wordt het gebruik van PCT als surrogaatvan deze scoring system<strong>en</strong> gedevalueerd (36,56). Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> wordt deze correlatie nietsteeds bevestigd (15).In vergelijking met CRP heeft PCT wel e<strong>en</strong> grotere range, vooral tijd<strong>en</strong>s ernstige stadiavan MODS <strong>en</strong> systemische inflammatie (56).Over het algeme<strong>en</strong> kan m<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> snellere stijging van PCT verwacht<strong>en</strong> invergelijking met CRP na het begin van ernstige inflammatie (56).In de meta-analyse van Simon et al. (5) komt PCT naar voor als e<strong>en</strong> marker met e<strong>en</strong>significant hogere accuraatheid dan CRP voor het onderscheid tuss<strong>en</strong> bacteriëleinfecties versus niet-infectieve oorzak<strong>en</strong> van inflammatie, ook in het onderscheidtuss<strong>en</strong> bacteriële versus virale infecties scoort PCT beter dan CRP (zie SROC curve).10
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterLinearityVoorlopig ontbreekt e<strong>en</strong> goede refer<strong>en</strong>tiemethode <strong>en</strong> word<strong>en</strong> de meeste vergelijking<strong>en</strong>dan ook gedaan t<strong>en</strong> opzichte van de LUMItest (24). De LUMItest PCT is vergelek<strong>en</strong>met e<strong>en</strong> RIA die aminoPCT <strong>en</strong> PCT detecteert, wat e<strong>en</strong> goede correlatie gaf (r = 0.98met p
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter“The diagnostic acuracy of procalcitonin and its optimum cut-offs are completelydep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t on use of a s<strong>en</strong>sitive assay in an appropriate clinical setting.” Christ-Crainet al. (26).“If the PCT conc<strong>en</strong>tration is to be considered a good marker for the diagnosis ofbacterial infection, as was reported by Chirouze et al, it must be kept in mind that PCTcutoff values used for clinical decision making must be context specific.” Debard et al.(34).Dit is echter niet verschill<strong>en</strong>d met CRP, waarbij ook verschill<strong>en</strong>de waard<strong>en</strong> als idealecutoff word<strong>en</strong> voorgesteld naargelang de <strong>klinische</strong> situatie (5)Procalcitonine waard<strong>en</strong> tot 8 ng/mL werd<strong>en</strong> gerapporteerd bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong>normaal postoperatief verloop. Dus, de beste cutoff waarde voor de diagnose vanseptische shock moet nog steeds word<strong>en</strong> vastgelegd, maar kan verschill<strong>en</strong> afhankelijkvan het feit of medische of chirurgische patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bekek<strong>en</strong> (26).Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> verton<strong>en</strong> leukop<strong>en</strong>e patiënt<strong>en</strong> significant lagere conc<strong>en</strong>traties van PCTtijd<strong>en</strong>s sepsis, met conc<strong>en</strong>traties die niet bov<strong>en</strong> de 2 ng/mL uitstijg<strong>en</strong>, zelfs bijseptische shock (10).1.3 Analytical rangetest PCT-Q test(ng/mL)Range
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter2) Diagnostic performance2.1 S<strong>en</strong>sitivity, specificityE<strong>en</strong> meta-analyse werd uitgevoerd aan de hand van 12 studies (5). Studies van patiënt<strong>en</strong> vanalle leeftijdsgroep<strong>en</strong> die prospectief <strong>en</strong> simultaan PCT <strong>en</strong> CRP als diagnostische markers voorbacteriële infectie in gehospitaliseerde patiënt<strong>en</strong> bekek<strong>en</strong>, werd<strong>en</strong> geëvalueerd. Uit de voorhand<strong>en</strong> zijnde gegev<strong>en</strong>s werd<strong>en</strong> 2x2 tabell<strong>en</strong> geconstrueerd, de auteurs van de individueleartikels werd<strong>en</strong> gecontacteerd om de data die uit het originele artikel werd<strong>en</strong> geëxtraheerd teverifiër<strong>en</strong> <strong>en</strong> supplem<strong>en</strong>taire informatie te voorzi<strong>en</strong>. De methodologische kwaliteit van degeïncludeerde studies werd geëvalueerd door toepassing van de criteria voor schatting van“design-related bias in randomized clinical trials” zoals beschrev<strong>en</strong> door Chalmers et al (63).De 25-item criteria ontwikkeld door “the Standards for Reporting of Diagnstic Accuracy(STARD) committee” werd<strong>en</strong> ook toegepast (1,2) zie attachm<strong>en</strong>t 4. Op basis van de bekom<strong>en</strong>gegev<strong>en</strong>s werd<strong>en</strong> specificiteit, s<strong>en</strong>sitiviteit berek<strong>en</strong>d om dan de summary receiver operatingcharacteristic (SROC) curve te kunn<strong>en</strong> tek<strong>en</strong><strong>en</strong> (SROC curve cfr supra – correlatie). Zowelvoor de differ<strong>en</strong>tiatie tuss<strong>en</strong> bacteriële <strong>en</strong> niet-infectieuze oorzak<strong>en</strong> van inflammatie als voorde differ<strong>en</strong>tiatie tuss<strong>en</strong> bacteriële <strong>en</strong> virale infecties berek<strong>en</strong>d<strong>en</strong> zij –aan de hand van de voorhand<strong>en</strong> zijnde studies- de totale s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor PCT <strong>en</strong> CRP.13
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterS<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van CRP <strong>en</strong> PCT voor bacteriële infecties versus niet-infectieveoorzak<strong>en</strong> van inflammatieStudie Populatie/studiesettingAouifi et al.(49)Enguix et al(45)Hatherillal. (59)Muller et al.(47)etP<strong>en</strong>el et al.(46)Roth<strong>en</strong>burgeret al. (57)Selberg et al.(53)Suprin et al.(54)Ugarte et al.(58)Viallon et al.(55)Volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>na cardialechirurgieNeonati <strong>en</strong>kinder<strong>en</strong> ICUScoreopSTARDcriteria(max25)CutoffPCT(ng/mL)CutoffCRP(mg/L)S<strong>en</strong>s.PCT(95%CI)17 1 15 96(85-99)12 6.1 23.1 86(64-96)Kinder<strong>en</strong> ICU 15 5 20 97(91-99)Volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>op ICUVolwass<strong>en</strong><strong>en</strong>op oncologieVolwass<strong>en</strong><strong>en</strong>na cardialechirurgieVolwass<strong>en</strong><strong>en</strong>op ICUVolwass<strong>en</strong><strong>en</strong>op ICUVolwass<strong>en</strong><strong>en</strong>op ICUVolwass<strong>en</strong><strong>en</strong>met cirrhoseverwez<strong>en</strong> naarspoedgevall<strong>en</strong>17 1 100 95(84-99)16 1 6 75(62-85)15 4 18 86(56-97)16 3.3 60 79(57-92)15 3.32 100 89(77-95)18 0.6 79 71(61-79)16 0.75 80 90(68-98)S<strong>en</strong>s.CRP(95%CI)60(49-71)83(61-94)100(95-100)82(68-91)64(52-75)32(19-48)68(48-83)92(81-97)75(66-83)81(54-95)Spec.PCT(95%CI)84(70-92)96(77-100)82(68-91)87(73-95)100(48-100)93(81-98)67(31-91)35(21-52)57(46-68)95(82-99)Spec.CRP(95%CI)71(42-90)96(76-100)54(42-65)67(52-79)100(3-100)93(66-100)40(7-83)42(26-61)63(52-73)S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT & CRP voor differ<strong>en</strong>tiatie bacteriële versus niet-infectieveoorzak<strong>en</strong> van inflammatiePCTCRPS<strong>en</strong>sitiviteit in % Specificiteit in % (95% S<strong>en</strong>sitiviteit in % (95% Specificiteit in % (95%(95% CI)CI)CI)CI)88 (80-93) 81 (67-90) 75 (62-84) 67 (56-77)82(67-91)14
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterS<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van CRP <strong>en</strong> PCT voor bacteriële versus virale infectiesStudie Populatie/studiesettingHatherillet al.(59)Lorrot etal. (51)Schwarzet al.(52)ScoreopSTARDcriteria(max25)CutoffPCT(ng/mL)CutoffCRP(mg/L)S<strong>en</strong>s.PCT(95%CI)Kinder<strong>en</strong> ICU 15 5 20 94(88-98)Kinder<strong>en</strong>gehospitaliseerdvanafspoedgevall<strong>en</strong>Volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>met m<strong>en</strong>ingitis15 1 40 89(82-93)18 0.5 8 100(72-100)S<strong>en</strong>s.CRP(95%CI)97(90-100)80(73-86)70(46-87)Spec.PCT(95%CI)47(24-71)88(83-91)74(49-90)Spec.CRP(95%CI)25(14-40)86(81-90)89(51-99)S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT & CRP voor differ<strong>en</strong>tiatie bacteriële versus virale oorzak<strong>en</strong> vaninflammatiePCTCRPS<strong>en</strong>sitiviteit in % (95%CI)Specificiteit in % (95%CI)S<strong>en</strong>sitiviteit in % (95%CI)Specificiteit in % (95%CI)92 (86-95) 73 (42-91) 86 (65-95) 70 (19-96)Uit de meta-analyse van Simon et al. komt PCT naar voor als de beste parameter, zowel voorde differ<strong>en</strong>tiatie van bacteriële versus niet-infectieve oorzak<strong>en</strong> van inflammatie als voor dediffer<strong>en</strong>tiatie van bacteriële versus virale infecties bij gehospitaliseerde patiënt<strong>en</strong>.“Wh<strong>en</strong> performing a literature review, one must always consider some degree ofpublication bias, studies have a higher likelihood of being published wh<strong>en</strong> they show<strong>en</strong>couraging results” Simon et al (5).2.2 Likelihood ratio’s (LR)Uit de meta-analyse kom<strong>en</strong> LR’s naar voor die beter zijn voor PCT dan voor CRP.Likelihood ratio (LR)PCTCRPPositive LR (95% CI) Negative LR (95% CI) Positive LR (95% CI) Negative LR (95% CI)3,58 (2,99 – 4,28) 0,18 (0,15 – 0,23) 2,43 (2,03 – 2,92) 0,42 (0,36 – 0,49)15
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterHier is schematisch weergegev<strong>en</strong>, de LR’s van PCT bij koorts bij patiënt<strong>en</strong> met vastetumor<strong>en</strong>, gebaseerd op beide studies van P<strong>en</strong>el et al.Waar aanvankelijk de +LR nog oneindig groot is, verschuift die naar 3,42 <strong>en</strong> ook de –LRverschuift naar e<strong>en</strong> minder geprefereerde waarde (van 0,74 naar 0,88).2.3 NND (number needed to diagnose)Vertrekk<strong>en</strong>de van de waard<strong>en</strong> (s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit) verkreg<strong>en</strong> in de meta-analyseword<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>de NND bekom<strong>en</strong>:NND (PCT) = 1,45NND (CRP) = 2,2716
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter3) Clinical impact3.1 Diagnostic aspectUit de meta-analyse van Simon et al. blijkt PCT de beste parameter ter differ<strong>en</strong>tiaite bacteriëleversus niet-bacteriële <strong>en</strong> bacteriële versus virale infecties.Alhoewel, bij vermoed<strong>en</strong> van bacteriëmie (al dan niet bij gehospitaliseerde patiënt<strong>en</strong>), lijktPCT niet zoveel beter dan CRP.Muñoz et al. (19) onderzocht<strong>en</strong> prospectief bij 103 gehospitaliseerde patiënt<strong>en</strong> met koortshet PCT-gehalte. Liaudat et al. (41) bekek<strong>en</strong> retrospectief het PCT-gehalte bij patiënt<strong>en</strong>waarbij de hemocultur<strong>en</strong> positief blek<strong>en</strong> (n=50) <strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> dat met het PCT-gehaltevan patiënt<strong>en</strong> waarbij de hemocultur<strong>en</strong> negatief blev<strong>en</strong> (n=150). Aalto et al. (20) bekek<strong>en</strong>prospectief de PCT-waarde bij 121 patiënt<strong>en</strong> door hun behandel<strong>en</strong>de dokter doorverwez<strong>en</strong>voor de afname van hemocultur<strong>en</strong>. Chirouze et al. (39) onderzocht<strong>en</strong> de PCT-waarde bij165 patiënt<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> voor acute koorts.S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT voor de diagnostiek van bacteriëmie bij acuut zieke patiënt<strong>en</strong>Studie PCT cut-off PCT-/CRPs<strong>en</strong>sitiviteitPCT-/CRPspecificiteitPCT/CRP PPV(%)PCT/CRP NPV(%)(%)(%)Muñoz 0.1 ng/mL 65 67 38 87et al.(19)Liaudatet al.(41)Aalto etal. (20)Chirouzeet al.(39)0.2 ng/mL 927643460.4 ng/mL 92703398858142970.4 ng/mL 95.2 57.4 25.0 98.8Dus, in de studies waar ook CRP werd onderzocht, was wat betreft PPV <strong>en</strong> NPV niet echte<strong>en</strong> noem<strong>en</strong>swaardig verschil te vermeld<strong>en</strong>.“The good negative predictive value found in this study, however, could be misleading,because it primarily reflects the low preval<strong>en</strong>ce (low “pretest” probability) of bacteremiaamong hospitalized pati<strong>en</strong>ts rather the test’s intrinisc characteristics. This value might thusnot be relevant at the individual level.” Liaudat et al. (41)“…I could not confirm the very high negative predictive value of low PCT levels fordetermining the abs<strong>en</strong>ce of bacteremia in acutely febrile pati<strong>en</strong>t…” van Dissel J. (34)Bij de differ<strong>en</strong>tieel diagnose van Systermic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) op zich<strong>en</strong> SIRS met infectie bij kritiek zieke patiënt<strong>en</strong>, is de literatuur niet e<strong>en</strong>duidig. Teg<strong>en</strong>strijdigeresultat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bekom<strong>en</strong>.Harbarth et al. (42) onderzocht<strong>en</strong> 78 patiënt<strong>en</strong> verwez<strong>en</strong> naar de medische/chirurgischeint<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st met vermoed<strong>en</strong> van sepsis (vermoed<strong>en</strong> van sepsis berustte op e<strong>en</strong>expliciete “statem<strong>en</strong>t” van de behandel<strong>en</strong>de g<strong>en</strong>eesheer), hiervan blek<strong>en</strong> er 18 <strong>en</strong>kel SIRSte hebb<strong>en</strong>, 14 sepsis, 21 ernstige sepsis <strong>en</strong> 25 septische shock. De classificatie in SIRS,sepsis, ernstige sepsis <strong>en</strong> septische shock gebeurde retrospectief adhv de criteria van Boneet al. (4) door 2 onafhankelijke onderzoekers op basis van de review van de volledigepatiënt<strong>en</strong>dossiers, resultat<strong>en</strong> van microbiologische cultur<strong>en</strong>, longfoto’s <strong>en</strong> indi<strong>en</strong>1211999617
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develterbeschikbaar, postmortem onderzoek. De bepaling van PCT gebeurde binn<strong>en</strong> de 12 uur naadmissie op de ICU <strong>en</strong> daarna dagelijks tot ontslag van ICU of overlijd<strong>en</strong>.Selberg et al. (53) bestudeerd<strong>en</strong> 33 patiënt<strong>en</strong> van de medisch int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st met SIRS ofsepsis (22 met sepsis <strong>en</strong> 11 met SIRS). Voor het vaststell<strong>en</strong> van SIRS ded<strong>en</strong> ook zij e<strong>en</strong>beroep op de criteria opgesteld door Bone et al (4). Sepsis werd bevestigd adhvmicrobiologische evid<strong>en</strong>tie voor e<strong>en</strong> focale infectie <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong> positieve hemocultuur. Destal<strong>en</strong> voor analyse van PCT werd<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malig per patiënt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> de 8u na hetbegin van de symptom<strong>en</strong>.Balci et al. (31) bestudeerd<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s 33 patiënt<strong>en</strong>, van de medisch/chirurgisch int<strong>en</strong>sievedi<strong>en</strong>st. Hiervan nam<strong>en</strong> zij bloedstal<strong>en</strong> op de eerste, tweede dag van hospitalisatie <strong>en</strong> op dedag van ontslag of overlijd<strong>en</strong>. In totaal bekwam<strong>en</strong> zij zo’n 89 stal<strong>en</strong>, waarvan zeretrospectief de <strong>klinische</strong> status van de patiënt op het mom<strong>en</strong>t van afname bepaald<strong>en</strong>. Ookzij hanteerd<strong>en</strong> de criteria van Bone et al. (4) voor de diagnostiek van SIRS <strong>en</strong> sepsis adhvinfectiefocus of positieve hemocultur<strong>en</strong>.Suprin et al. (54) nam<strong>en</strong> 95 patiënt<strong>en</strong> van de medisch/chirurgisch int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st onder deloupe. SIRS werd vastgesteld bij 20 onder h<strong>en</strong>, de combinatie met infectie bij de andere 75<strong>en</strong> wel als volgt: sepsis (n=24), ernstige sepsis (n=27) <strong>en</strong> septische shock (n=24). Sepsis <strong>en</strong>zijn gradaties werd<strong>en</strong> vastgesteld adhv infectiefocus <strong>en</strong>/of positieve hemocultur<strong>en</strong>. Op dag0 (diagnose van infectie of admissie op int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st in geval van SIRS) werd bloedafg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> ter bepaling van PCT.Müller et al. (47) nam<strong>en</strong> 101 patiënt<strong>en</strong> van de medisch int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st onder hun hoede.SIRS werd gedefinieerd volg<strong>en</strong>s de criteria van Bone et al. (4) <strong>en</strong> infectie adhv tekstboekstandaard criteria (65). In geval van onzekerheid over het al of niet voorkom<strong>en</strong> van infectie,werd dit bepaald door e<strong>en</strong> infectioloog. Bloedstal<strong>en</strong> voor CRP bepaling werd<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>bij admissie (binn<strong>en</strong> 24 u), op dag 2 <strong>en</strong> op de dag van ontslag van ICU of de dag vanoverlijd<strong>en</strong>.Ugarte et al. (58) t<strong>en</strong>slotte onderzocht<strong>en</strong> 190 patiënt<strong>en</strong> op de medisch/chirurgischint<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st. Zij includeerd<strong>en</strong> ook patiënt<strong>en</strong> zonder SIRS, definities van SIRS volg<strong>en</strong>sde criteria van Bone et al. (4) , bepaling van infectie adhv e<strong>en</strong> infectiefocus <strong>en</strong>/of positievehemocultur<strong>en</strong>. Dagelijks werd<strong>en</strong> bloedstal<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Dag 0 komt overe<strong>en</strong> met deadmissie bij niet-geïnfecteerde patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> met de start van antibiotica therapie bijgeïnfecteerde patiënt<strong>en</strong>.S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT & CRP voor het bepal<strong>en</strong> van het voorkom<strong>en</strong> vaninfectie op int<strong>en</strong>sieve e<strong>en</strong>hed<strong>en</strong>Studie PCT & CRPcut-offPCT-/CRPs<strong>en</strong>sitiviteitPCT-/CRPspecificiteitPCT/CRPPPV (%)PCT/CRPNPV (%)(%) (%)Harbarth 1.1 ng/mL 97 68 78 73 94 88et al. (42) 150 mg/LSelberg et 3.3 ng/mL 86 86 54 18 79 68 67 40al. (53) 60 mg/LBalci et al. 2.415 ng/mL 85 58 91 58 89 53 95 68(31) 14.5 mg/LSuprin et 2 ng/mL 65 74 70 74 89 91 35 44al. (54) 100 mg/LMüller et 1 ng/mL 89 71 94 78 94 75 90 74al. (47)Ugarte etal. (58)100mg/L0.6 ng/mL79 mg/L68 72 61 67 71 75 58 6318
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter“H<strong>en</strong>ce , there is no gold standard to accurately diagnose sepsis, and all definitions andclassifications are limited.” Muller et al. (47).In de meta-analyse is e<strong>en</strong> artikel over spontane bacteriële peritonitis (=SBP) bij patiënt<strong>en</strong> metcirrhose opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (55).S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT & CRP voor het bepal<strong>en</strong> van het voorkom<strong>en</strong> van SBP bijpatiënt<strong>en</strong> met cirrhoseStudie PCT/CRPcut-offPCT-/CRPs<strong>en</strong>sitiviteitPCT-/CRPspecificiteitPCT/CRPPPV (%)PCT/CRPNPV (%)Viallon et al.(55)0,76 ng/mL80 mg/L(%)(%)95 62 98 92 95 81 98 82Van de 21 patiënt<strong>en</strong> met SBP hadd<strong>en</strong> alle sepsis, ernstige sepsis of septische shock, in degroep met steriele ascites (n=40) hadd<strong>en</strong> er slechts 9 SIRS. Zij vond<strong>en</strong> slechts éénoverlapp<strong>en</strong>de waarde voor PCT.Dit staat <strong>en</strong>igszins in contrast met e<strong>en</strong> studie van Spahr et al. (44) die 20 patiënt<strong>en</strong> metcirrhose onderzocht<strong>en</strong>, 10 hadd<strong>en</strong> SBP, de 10 overige steriele ascites. Ge<strong>en</strong> van all<strong>en</strong>hadd<strong>en</strong> symptom<strong>en</strong> van SIRS. Zij vond<strong>en</strong> daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> wel overlapp<strong>en</strong>de waard<strong>en</strong> van PCTtuss<strong>en</strong> beide groep<strong>en</strong>, alhoewel zij ook e<strong>en</strong> significant verschil vond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de waard<strong>en</strong>van de patiënt<strong>en</strong> met SBP <strong>en</strong> de waard<strong>en</strong> van de patiënt<strong>en</strong> met SA.E<strong>en</strong> probleem op de cardiale int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st<strong>en</strong> na cardiale chirurgie met cardiopulmonalebypass (CBP), is het voorkom<strong>en</strong> van infectie. Immers, infectie na cardiale chururgie is e<strong>en</strong>majeure complicatie met serieuze impact op outcome <strong>en</strong> kost<strong>en</strong>. (49) De parameters di<strong>en</strong>ormaal gebruikt word<strong>en</strong> om infectie vast te stell<strong>en</strong>, zijn dan niet betrouwbaar. E<strong>en</strong>substantieel aantal patiënt<strong>en</strong> ontwikkelt koorts <strong>en</strong> leucocytose na cardiale chirurgie, ookserum CRP waard<strong>en</strong> stijg<strong>en</strong> in de postoperatieve periode na chirurgie, zelfs in afwezigheidvan infectie. (49,57)Aouifi et al. (49) onderzocht<strong>en</strong> 20 patiënt<strong>en</strong> na CBP om de normale perioperatievekinetiek<strong>en</strong> van PCT na te gaan. Daarnaast bestudeerd<strong>en</strong> zij 97 patiënt<strong>en</strong> met vermoed<strong>en</strong> vaninfectie (lichaamstemperatuur van >38°C meer dan 48u na heelkunde) na CBP. Post hocwerd<strong>en</strong> zij onderverdeeld in e<strong>en</strong> groep met bewez<strong>en</strong> infectie (n=54) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> groep waarbijdat niet bewez<strong>en</strong> was (n=43). Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> 26 patiënt<strong>en</strong> met postoperatief circulatoirfal<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> om de capaciteit van PCT om te differ<strong>en</strong>tiër<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> metseptische <strong>en</strong> cardiog<strong>en</strong>e shock.Roth<strong>en</strong>burger et al. (57) bestudeerd<strong>en</strong> 563 patiënt<strong>en</strong> na CBP, daarvan ontwikkeld<strong>en</strong> er 7systemische infecties <strong>en</strong> 8 lokale wondinfecties die chirurgische therapie vereist<strong>en</strong>. Uit degroep patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> onverwikkeld post-operatief verloop werd<strong>en</strong> er 44 at randomgeselecteerd. Bloedstal<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> pre-operatief, op dag 1, dag 3 <strong>en</strong> dag 5 <strong>en</strong>dag 7 na het diagnosticer<strong>en</strong> van infectie. Bij de patiënt<strong>en</strong> zonder infecties werd ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>spre-operatief <strong>en</strong> verder post-operatief op dag 1, dag 3 <strong>en</strong> dag 5 bloed afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> terbepaling van de PCT spiegel.19
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterS<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT & CRP voor het bepal<strong>en</strong> van het voorkom<strong>en</strong> van ernstigeinfectie op cardiale int<strong>en</strong>sieve e<strong>en</strong>hed<strong>en</strong> na CBPStudie PCT/CRPcut-offPCT-/CRPs<strong>en</strong>sitiviteitPCT-/CRPspecificiteitPCT/CRPPPV (%)PCT/CRPNPV (%)(%)(%)Aouifi et al. 1 ng/mL 85 84 95 40 96 84(48)Roth<strong>en</strong>burgeret al. (56)50 mg/L4 ng/mL180 mg/L86 100 98 75 86 35 98 100Het verschil van cutoff kan misschi<strong>en</strong> te wijt<strong>en</strong> zijn aan het feit dat Aouifi et al. (49) pas na48 u na de operatie de spiegel van procalcitonine bepaald<strong>en</strong> waar Roth<strong>en</strong>burger et al. (57)al vanaf de eerste dag post-operatief overging<strong>en</strong> tot de bepaling van de spiegels van PCT.Gezi<strong>en</strong> het gek<strong>en</strong>de stijg<strong>en</strong> van PCT post-operatief, zoals ook aangetoond door Aouifi et al.(49) (zie attachm<strong>en</strong>t 4 ), is het misschi<strong>en</strong> logisch dat de cutoff bij Roth<strong>en</strong>burger et al. (57)dan ook hoger ligt.In de meta-analyse wordt ook het artikel van P<strong>en</strong>el et al. dater<strong>en</strong>d van 2001 (46) opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.Zij onderzocht<strong>en</strong> de diagnostische capaciteit van PCT om het onderscheid tuss<strong>en</strong> infectie <strong>en</strong>paraneoplastische koorts te mak<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vaste tumor. Hierbij includeerd<strong>en</strong>zij 62 gevall<strong>en</strong> van koorts bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met vaste tumor<strong>en</strong>, waarbij “infectie” bevestigd werd<strong>en</strong> “paraneoplastische koorts” als uitsluitingsdiagnose werd gehanteerd. Echter, dezelfdegroep publiceerde in 2004 e<strong>en</strong> meer uitgebreide studie (ditmaal met 155 gevall<strong>en</strong>), nogsteeds handel<strong>en</strong>d over hetzelfde onderwerp met echter teg<strong>en</strong>strijdige resultat<strong>en</strong>:S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT voor het bepal<strong>en</strong> van het voorkom<strong>en</strong> van infectie bij patiënt<strong>en</strong>met e<strong>en</strong> vaste tumor: differ<strong>en</strong>tieel diagnose infecties versus paraneoplastische koorts.Studie PCT cut-off PCTs<strong>en</strong>sitiviteitPCTspecificiteitPCT PPV (%) PCT NPV (%)(%)(%)P<strong>en</strong>el et al. 2 ng/mL 26 100 100 372000 (46)P<strong>en</strong>el et al. 2 ng/mL 16 95 90 292004 (18)Waar de auteurs in de eerste publicatie nog e<strong>en</strong> statistisch significant verschil vind<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>de PCT waard<strong>en</strong> van de groep met e<strong>en</strong> infectie versus de groep met paraneoplastischekoorts, kond<strong>en</strong> zij dit niet langer bevestig<strong>en</strong> in hun meer rec<strong>en</strong>te studie. Ook voor de CRPwaarde vond<strong>en</strong> zij ge<strong>en</strong> significant verschil.Voor de diagnostiek bij kritiek zieke kinder<strong>en</strong> is de literatuur over het algeme<strong>en</strong> wel<strong>en</strong>thousiast.Lorrot et al. (51) onderzocht<strong>en</strong> 436 kinder<strong>en</strong> (1 maand – 15 jaar) met koorts (>38.5°C),daarvan blek<strong>en</strong> er 53 invasieve bacteriële infectie te hebb<strong>en</strong> (m<strong>en</strong>ingitis/sepsis), 109gelokaliseerde bacteriële infecties <strong>en</strong> 274 virale infecties. Alle<strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> metmicrobiologisch bevestigde infecties werd<strong>en</strong> geïncludeerd in de studie. De bepaling vanPCT gebeurde op het staal afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> voor de routine parameters (CRP incluis).Hatherill et al. (59)onderzocht<strong>en</strong> 169 kinder<strong>en</strong> (0.03 – 193 maand) opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> op depediatrische int<strong>en</strong>sieve afdeling. Deze kinder<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> geclassifieerd als: niet-20
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develtergeïnfecteerde controles (n=43, toxine ingestie, trauma of stuip<strong>en</strong>), virale infecties (n=14),gelokaliseerde bacteriële infectie zonder shock (n=25), bacteriële m<strong>en</strong>ingitis/<strong>en</strong>cephalitits(n=10) <strong>en</strong> septische shock (n=77). Deze laatste twee groep<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> als “ernstigebacteriële infectie groep” aanzi<strong>en</strong>. Bij admissie op de int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st werd bloedafg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> voor bepaling van PCT.Enguix et al. (45) bekek<strong>en</strong> 70 kinder<strong>en</strong> (2 - 12jaar) van naderbij die op de pediatrischeint<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st<strong>en</strong> war<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Zij werd<strong>en</strong> onderverdeeld in kinder<strong>en</strong> met sepsis(n=32) <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> zonder sepsis (n=38), deze laatste groep bevatte kinder<strong>en</strong> met traumata,na chirurgie, respiratoir fal<strong>en</strong> (virale infecties), stuip<strong>en</strong> of diabetische keto-acidose. Bijopname op de int<strong>en</strong>sieve di<strong>en</strong>st of bij vermoed<strong>en</strong> van sepsis werd e<strong>en</strong> bloedstaalafg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.Fernández López et al (37) onderzocht<strong>en</strong> 352 kinder<strong>en</strong> (1 – 36 maand) opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> op depediatrische spoedgevall<strong>en</strong> omwille van koorts (> 38°C), hiervan hadd<strong>en</strong> 150 kinder<strong>en</strong> e<strong>en</strong>invasieve bacteriële infectie, 80 e<strong>en</strong> gelokaliseerde bacteriële infectie <strong>en</strong> 122 e<strong>en</strong> viraleinfectie. Zij slot<strong>en</strong> ook 93 controlepatiënt<strong>en</strong> in de studie (vergelijkbare leeftijd). Bloedstal<strong>en</strong>werd<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> evolutie van < 12u koorts.Prat et al. (27) bestudeerd<strong>en</strong> 65 kinder<strong>en</strong> (1 maand – 12 jaar) opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> op de pediatrischespoedgevall<strong>en</strong> met koorts van minder dan 12 u evolutie. Van 25 kinder<strong>en</strong> met ongeveerdezelfde leeftijd, opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> voor electieve chirurgie werd PCT bepaald om e<strong>en</strong>normaalwaarde voor die leeftijd te bekom<strong>en</strong>. De 65 kinder<strong>en</strong> in de studie vervat werd<strong>en</strong>onderverdeeld in drie groep<strong>en</strong>: systemische bacteriële infectie (bacteriële sepsis <strong>en</strong>/ofm<strong>en</strong>ingitis adhv cultuur van bloed- <strong>en</strong>/of cerebrospinaal vocht staal), aseptische m<strong>en</strong>ingitis(herstel zonder antibiotica) <strong>en</strong> gelokaliseerde bacteriële infectie (cultuur van de plaats vaninfectie <strong>en</strong> negatieve hemocultur<strong>en</strong>). Bloedstal<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> op het tijstip vanopname.S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit van PCT & CRP voor het bepal<strong>en</strong> van het voorkom<strong>en</strong> vanernstige bacteriële infectie bij kinder<strong>en</strong>Studie PCT & CRPcut-offPCT-/CRPs<strong>en</strong>sitiviteitPCT-/CRPspecificiteitPCT/CRPPPV (%)PCT/CRPNPV (%)(%) (%)Lorrot et 2 ng/mL 94 86 99al.(51)Hatherill 2 ng/mL 100 70 78 100et al.(59)Enguix et 8.1 ng/mL 100 100 100 100al.(45)FernándezLópez etal. (37)Prat et al.(27)0.59 ng/mL27.5 mg/L2 ng/mL40mg/L91 78 94 75 91 69 90 81100 88 100 72 100 64 100 91“We conclude that PCT is as s<strong>en</strong>sitive and more specific than CRP as a marker of systemicbacterial infection in childr<strong>en</strong>. However, PCT is not an etiologic diagnostic method.Therefore, the results still have to be interpreted together with careful clinical examinationbefore microbiological results are available.” Prat et al.(27).21
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterNaar aanleiding van de goede resultat<strong>en</strong> van PCT bekom<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong>, wordt ook PCTbepaald bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> in de differ<strong>en</strong>tiatie tuss<strong>en</strong> bacteriële <strong>en</strong> niet-bacteriële m<strong>en</strong>ingitis.Ook hier is m<strong>en</strong> optimistisch over de waarde van PCT in de diagnostiek.Schwarz et al. (52) onderzocht<strong>en</strong> 30 volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> met m<strong>en</strong>ingitis (op basis van kliniek <strong>en</strong>cerebrospinaal vocht onderzoek gediagnosticeerd). Hiervan led<strong>en</strong> er 16 aan bacteriële <strong>en</strong>14 aan niet-bacteriële m<strong>en</strong>ingitis. Bij opname <strong>en</strong> na 48 ± 12 u werd<strong>en</strong> stal<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>ter bepaling van PCT.Viallon et al. bekek<strong>en</strong> 105 volwass<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met vermoed<strong>en</strong> van m<strong>en</strong>ingitis, hiervanhad<strong>en</strong> 23 bacteriële, 57 virale <strong>en</strong> 25 ge<strong>en</strong> m<strong>en</strong>ingitis. Bacteriële m<strong>en</strong>ingitis werdgediagnosticeerd op basis van gramkleuring <strong>en</strong>/of cultuur, virale m<strong>en</strong>ingitis werdgediagnosticeerd adhv cultuur, serologische testing of RT-PCR.S<strong>en</strong>sitiviteit van PCT & CRP voor de differ<strong>en</strong>tiatie tuss<strong>en</strong> bacteriële versus virale m<strong>en</strong>ingitisStudie CutoffPCT/CRPS<strong>en</strong>sitiviteitPCT/CRP(%)SpecificiteitPCT/CRP(%)PositiefpredictievewaardePCT/CRP(%)NegatiefpredictievewaardePCT/CRP(%)Schwarz et 0,5 ng/mL 69 94 100 57 100 71 74 89al. (52) 8 mg/LViallon et al. 0,5 ng/mL 91 100 100 973.2 Treatm<strong>en</strong>tDe meeste studies richt<strong>en</strong> zich op de diagnostische capaciteit van PCT om bacteriëleversus niet-bacteriële etiologie te differ<strong>en</strong>tiër<strong>en</strong>. Vaak wordt ook het PCT-gehalte pas inbatch bepaald, zodat het niet direct e<strong>en</strong> richt<strong>en</strong>de parameter is.Indi<strong>en</strong> PCT toch onmiddellijk na afname wordt bepaald, kan het ook de therapie leid<strong>en</strong>:Chirst-Crain et al. (26) kek<strong>en</strong> de populatie op de spoedgevall<strong>en</strong> na, van de 4119 patiënt<strong>en</strong>die zich gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> bepaalde periode pres<strong>en</strong>teerd<strong>en</strong>, hadd<strong>en</strong> 597 (14%) dyspnoe, hoestof beide als voornaamste symptoom <strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gescre<strong>en</strong>d voor de studie. Van dezepatiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> er 243 geïncludeerd in deze studie. Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>s weekverdeeld in e<strong>en</strong> groep waarbij PCT al of niet werd bepaald (zie attachm<strong>en</strong>t 6). PCT werdbepaald met de Kryptor, wat toeliet subtiele verhoging<strong>en</strong> van PCT te detecter<strong>en</strong>. In degroep met PCT bepaling, werd op geleide van PCT het antibioticabeleid gestuurd.Namelijk, het gebruik van antibiotica werd meer of min afgerad<strong>en</strong> (
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develterheropnames <strong>en</strong> consult<strong>en</strong> op spoedgevall<strong>en</strong> telefonisch nagevraagd na 4 à 6 maand) (zieattachm<strong>en</strong>t 6). De arts<strong>en</strong> war<strong>en</strong> niet bevooroordeeld omdat ze al of niet in deprocalcitonine groep aan het werk war<strong>en</strong>, want antibiotica voorzi<strong>en</strong> door de arts alvor<strong>en</strong>shet resultaat van procalcitonine gek<strong>en</strong>d was, was gelijk in beide groep<strong>en</strong> (PCT <strong>en</strong> niet-PCT).Zij merk<strong>en</strong> op dat antibiotica gebruik bij lagere luchtweginfecties ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s zougereduceerd kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> op basis van CRP-geleiding, maar dat hun zo ge<strong>en</strong> studiebek<strong>en</strong>d is. De waard<strong>en</strong> van CRP zijn niet weergegev<strong>en</strong> in de studie.Ook Chirouze et al. (38) roep<strong>en</strong> op om op geleide van PCT antibiotica al of niet teweerhoud<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met koorts, aangezi<strong>en</strong> zij e<strong>en</strong> hoge NPV vind<strong>en</strong> voor PCT. (cfrsupra).“…the use of serum PCT levels as guidance for clinical managem<strong>en</strong>t is prematurebecause I could not confirm the very high negative predictive value of low PCT levels fordetermining the abs<strong>en</strong>ce of bacteremia in acutely febrile pati<strong>en</strong>ts…We reported thatclinical data (e.g., pati<strong>en</strong>t age, underlying disease, and rec<strong>en</strong>t history with respect to thefebrile episode) outweighed the predictive value of laboratory markers like cytokine andPCT levels. High levels of circulating markers of infection (e.g., cytokines, C-reactiveprotein, and PCT) and a high erythrocyte sedim<strong>en</strong>tation rate are g<strong>en</strong>erally associated withthe severity of the inflammatory response and any adverse outcomes, and, thus, they maybe useful for the stratification of pati<strong>en</strong>ts in clinical studies...” van Dissel J. (33).3.3 Health outcomeVolg<strong>en</strong>s sommig<strong>en</strong> zakt de PCT-waarde onder invloed van antibiotica (G<strong>en</strong>drel, Raymond etal., Viallon, Z<strong>en</strong>i et al.), sommige studies nem<strong>en</strong> dan ook als exclusiecriteria het voorafgaandgebruik van antibiotica (52,59,37).Heeft de PCT-waarde iets te mak<strong>en</strong> met de ernst van infectie ?Het niveau van PCT is volg<strong>en</strong>s sommig<strong>en</strong> ook indicatief voor de ernst van sepsis, zo wordt ere<strong>en</strong> significant verschil gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> PCT waard<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met septische shockversus patiënt<strong>en</strong> met SIRS, sepsis of ernstige sepsis, bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> wordt ook e<strong>en</strong> correlatiegevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> het niveau van PCT <strong>en</strong> het aantal fal<strong>en</strong>de organ<strong>en</strong> (54,58). Voor CRP steltm<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s vast dat er e<strong>en</strong> significant verschil is tuss<strong>en</strong> de CRP-waarde bij patiënt<strong>en</strong> metseptische shock versus patiënt<strong>en</strong> met SIRS, sepsis <strong>en</strong> ernstige sepsis. Daarnaast is CRP ooksignificant verschill<strong>en</strong>d tuss<strong>en</strong> ernstige sepsis <strong>en</strong> SIRS, <strong>en</strong> is het verschil bijna significanttuss<strong>en</strong> SIRS <strong>en</strong> sepsis (54).“…Pro-CT is not a better marker of infection than CRP in critically ill pati<strong>en</strong>ts, but it canrepres<strong>en</strong>t a useful adjunctive parameter to id<strong>en</strong>tify infection and is a useful marker of theseverity of infection…” Ugarte et al.(58).Kan de PCT waarde e<strong>en</strong> uitspraak do<strong>en</strong> over de overlevingskans<strong>en</strong> van de kritiek ziekepatiënt ?De PCT-waarde op dag 0 (dag van begin van sepis) lijkt niet direct e<strong>en</strong> parameter te zijn diee<strong>en</strong> voorspelling van de overlevingskans<strong>en</strong> kan do<strong>en</strong> (53,54). Zowel de CRP als de PCTwaard<strong>en</strong>war<strong>en</strong> hoger bij niet-overlev<strong>en</strong>d<strong>en</strong> dan bij overlev<strong>en</strong>d<strong>en</strong>, maar dit hield eerderverband met de verhoging van de parameters naargelang de ernst van de aando<strong>en</strong>ing dan dekans op overleving (54). In de meest ernstige gevall<strong>en</strong> (septische shock) kan PCT op dag 0ev<strong>en</strong>tueel e<strong>en</strong> uitspraak do<strong>en</strong> over de overlevingskans<strong>en</strong>, hoe hoger PCT, hoe lager de kans opoverleving (25).Doch, vooral het verloop van de PCT-waarde in functie van de tijd, lijkt ev<strong>en</strong>tueel e<strong>en</strong>uitspraak te kunn<strong>en</strong> do<strong>en</strong> over de overlevingskans<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> die overled<strong>en</strong>, lijkt PCTniet die neerwaartse tr<strong>en</strong>d te mak<strong>en</strong>, dit in teg<strong>en</strong>stelling tot patiënt<strong>en</strong> die wel overleefd<strong>en</strong>(15,36,42,47,56,58). Die neerwaartse tr<strong>en</strong>d lijkt zich in te zett<strong>en</strong> vanaf 48 u na het optred<strong>en</strong>23
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develtervan infectie bij kritiek zieke patiënt<strong>en</strong> (15,36,42,58). Over het feit of CRP ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s zo’nvoorspell<strong>en</strong>de parameter is, heerst wat on<strong>en</strong>igheid, sommig<strong>en</strong> bewer<strong>en</strong> van wel, maar dan na120 u (36), ander<strong>en</strong> van niet, maar gev<strong>en</strong> deze parameter dan wel niet weer over 120u (58 ).4) Organizational impact4.1 Impact in the hospitalBij de ev<strong>en</strong>tuele invoering van PCT, moet het mogelijk zijn PCT aan te vrag<strong>en</strong>, debepaling kan zowel gebeur<strong>en</strong> op serum als op plasma, wat de meeste afnames niet zalbeïnvloed<strong>en</strong>. Daar voor CRP ook reeds e<strong>en</strong> plasmatube wordt afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, zou de invoeringniet zozeer e<strong>en</strong> verschil bewerkstellig<strong>en</strong>4.2 Is Procalcitonin incorporated in Clinical Practice Recomm<strong>en</strong>dations/Guidelines?In het finaal rapport van de “International Sepsis Definitions Confer<strong>en</strong>ce” wordt PCT, netals CRP toegevoegd als één van de mogelijke criteria voor de diagnostiek van sepsis (in decategorie inflammatoire variabel<strong>en</strong>) (zie attachm<strong>en</strong>t 3). Toch blijv<strong>en</strong> de meeste studies decriteria hanter<strong>en</strong> die in 1992 zijn vastgelegd, zonder de inclusie van biomarkers voor deverschill<strong>en</strong>de diagnoses.“… In addition to the previous criteria, the 2001 confer<strong>en</strong>ce added several new diagnosticcriteria for sepsis. Of particular interest was the inclusion of the biomarkers procalcitonin(PCT) and C-reactive protein (CRP), despite the overall conclusion that it was prematureto use biomarkers for sepsis diagnosis…” Carrigan, Scott et al. (10).5) Cost impact: in and outside the laboratory5.1 Actual costActueel wordt alle<strong>en</strong> CRP-bepaling uitgevoerd. De kostprijs daarvan bedraagt in totaal1.03 €.Voor de PCT bepaling moet ge<strong>en</strong> nieuw toestel word<strong>en</strong> aangekocht, alle<strong>en</strong> de kit, dezekost 400€ <strong>en</strong> bevat 50 tests, ev<strong>en</strong>wel zonder controle materiaal (ongeveer 80€, afhankelijkvan de frequ<strong>en</strong>tie waarmee controles word<strong>en</strong> uitgevoerd kan dit dus oplop<strong>en</strong>) <strong>en</strong> zondercalibratie materiaal (40€, waarschijnlijk e<strong>en</strong> 4-tal keer nodig op jaarbasis).Ruwweg, als we ervan uitgaan dat ongeveer e<strong>en</strong> 70-tal tests kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> uitgevoerdvoor 800€ kost<strong>en</strong> van de kit, met toevoeging van kwaliteitscontrole <strong>en</strong> calibratie in totaalzo’n 920€, dan bekom<strong>en</strong> we e<strong>en</strong> 13 € per test, met toevoeging van BTW zo’n 16€. Alswe de loonkost op de werkvloer <strong>en</strong> de support toevoeg<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> we rond e<strong>en</strong> 20-tal€/test.Test Verbruiksgoeder<strong>en</strong> Loonkost Support (€) Totaalbedrag Tuss<strong>en</strong>komst(€)(€)(€)RIZIV (Bwaardein €)CRP 0.66 0.17 0.2 1.03 3.5PCT 16 0.17 0.2 ± 17 nihil24
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter5.2 Reimbursem<strong>en</strong>tDe terugbetaling (B-waarde) van CRP bedraagt 3.5€/test in onderaanneming: 84% - 100% bij respectievelijk ambulante/opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt eig<strong>en</strong> patiënt: 25 % + forfait bedragVoor PCT is ge<strong>en</strong> terugbetaling voorzi<strong>en</strong> door het RIZIV.5.3 Profit elsewhere in the hospitalIndi<strong>en</strong> PCT inderdaad het gebruik van antibiotica kan terugschroev<strong>en</strong>, kan dit leid<strong>en</strong>tot e<strong>en</strong> kost<strong>en</strong>reductie op dat vlak. Het is nu nog voorbarig om hierover conclusies tekunn<strong>en</strong> trekk<strong>en</strong>, gezi<strong>en</strong> het beperkte aantal publicaties rond deze afzonderlijke topic.6) Decision making6.1 Impact of Procalcitonin on the clinical decision making process and pati<strong>en</strong>tmanagem<strong>en</strong>tCfr. Supra6.2 Overexploitation/underutilization of the procalcitonin assayNiet van toepassingCOMMENTSIk heb gepoogd e<strong>en</strong> overzicht te gev<strong>en</strong> van de voor hand<strong>en</strong> zijnde literatuur rond ditonderwerp. Aangezi<strong>en</strong> mijns inzi<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidige conclusie uit de gegev<strong>en</strong>s kan word<strong>en</strong>gedistilleerd, lijkt het mij niet zo evid<strong>en</strong>t om één duidelijke uitspraak te do<strong>en</strong>.TO DO/ACTIONS1) Is er (voldo<strong>en</strong>de) interesse vanuit de kliniek voor deze parameter ?Indi<strong>en</strong> wel, dan kan aanvankelijk kan misschi<strong>en</strong> best in studieverband word<strong>en</strong> gewerkt,zodat de stal<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> ingevror<strong>en</strong> <strong>en</strong> dan later in batch uitgevoerd vooraleer weop e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele routine uitvoering van PCT overgaan.25
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterATTACHMENTSAttachm<strong>en</strong>t 1 Invloed van anticoagulans <strong>en</strong> afname plaats op PCT conc<strong>en</strong>tratie (Meisner etal. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997)StaalsoortProcalcitonine gemiddelde (% van controle)Serum (controle, n=24) 100Citraat plasma (n=24) 95.95EDTA plasma (n=24) 100.33Lithium heparine plasma (n=24) 107.6Natrium fluoride plasma (n=24) 104.38V<strong>en</strong>eus EDTA plasma (controle, n=12) 100Arterieel EDTA plasma (n=12) 104.09Invloed van anticoagulans op PCT conc<strong>en</strong>tratie (Hubl et al.)Plasma (y) Regressie vergelijking (x = serum) r nCitraat y = 0.984x – 0.097 0.997 39EDTA y = 0.931x + 0.073 0.997 39Heparine y = 1.01x + 0.115 0.991 2726
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 2 Criteria voor SIRS, sepsis, ernstige sepsis <strong>en</strong> septische shockAmerican College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Cons<strong>en</strong>susConfer<strong>en</strong>ce: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use ofinnovatieve therapies in sepsis (Crit Care Med 1992, vol. 20, no. 6: p864-874)bacteriëmieanderINFECTIEfungemieparasit.SEPSISSIRStraumaviremiebrandwondanderpancreatitis27
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterInfection: microbial ph<strong>en</strong>om<strong>en</strong>on characterized by an inflammatory response to the pres<strong>en</strong>ceof microorganisms or the invasion of normally sterile host tissue by those organismsBacteremia: the pres<strong>en</strong>ce of viable bacteria in the bloodSystemic Inflammatory Response Syndrome: The systemic inflammatory response to avariety of severe clinical insults. The response is manifested by two or more of the followingconditions:Temperature > 38°C or < 36°CHeart rate > 90 beats/minRespiratory Rate > 20 breaths/min or PaCO 2 < 32 torr ( 12.0 x 109/L or 0.1 immature forms (bands)Sepsis: the systemic response to infection. This systemic response is manifested by two ormore of the following conditions as a result of infection:Temperature > 38°C or < 36°CHeart rate > 90 beats/minRespiratory Rate > 20 breaths/min or PaCO 2 < 32 torr ( 12.0 x 109/L or 0.1 immature forms (bands)Severe sepsis: sepsis associated with organ dysfunction, hypoperfusion, or hypot<strong>en</strong>sion.Hypoperfusion and perfusion abnormalities may include, but are not limited to lactic acidosis,oliguria, or an acute alteration in m<strong>en</strong>tal statusSeptic shock :sepsis with hypot<strong>en</strong>sion, despite adequate fluid resuscitation, along with thepres<strong>en</strong>ce of perfusion abnormalities that may include, but are not limited to, lactic acidosis,oliguria, or an acute alteration in m<strong>en</strong>tal status. Patietns who are on inotropic or vasopressorag<strong>en</strong>ts may not be hypot<strong>en</strong>sive at the time that perfusion abnormalities are measured.Hypot<strong>en</strong>sion: a sytolic BP of 40 mmHg from baseline in theabs<strong>en</strong>ce of other causes for hypot<strong>en</strong>sionMultiple organ dysfunction syndrome: pres<strong>en</strong>ce of altered organ function in an acutely illpati<strong>en</strong>t such that homeostasis cannot be maintanined without interv<strong>en</strong>tion28
<strong>CAT</strong>: PCTM. Develter2001 SCCM/ESCICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Confer<strong>en</strong>ce(Crit Care Med 2003, vol. 31, no. 4: p1250-1256)29
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 3 Dilutiekarakteristiek<strong>en</strong> van LIAISON ® BRAHMS ® PCT (Hubl et al.)30
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 4 STARD checklistTable1.STARD checklist of items to improve the reporting of studies on diagnosticaccuracy.Test version, November 2001. For evaluation purposes only.Section and topic ItemTITLE/ABSTRACT/KEYWORDSINTRODUCTIONDescribe1 The article as a study on diagnostic accuracy(recomm<strong>en</strong>d MeSH heading 's<strong>en</strong>sitivity andspecificity')2 The research question(s), such as estimatingdiagnostic accuracy or comparing accuracybetwe<strong>en</strong> tests or across participant groupsMETHODSParticipants 3 The study population: the inclusion and exclusioncriteria, setting(s) and location(s) where the datawere collectedRefer<strong>en</strong>cestandard4 Participant recruitm<strong>en</strong>t: was this based onpres<strong>en</strong>ting symptoms, results from previous tests,or the fact that the participants had received theindex test(s) or the refer<strong>en</strong>ce standard?5 Participant sampling: was this a consecutive seriesof pati<strong>en</strong>ts defined by selection criteria in (3) and(4)? If not specify how pati<strong>en</strong>ts were furtherselected.6 Data collection: were the participants id<strong>en</strong>tifiedand data collected before the index test(s) andrefer<strong>en</strong>ce standards were performed (prospectivestudy) or after (retrospective study)?7The refer<strong>en</strong>ce standard and its rationaleTest methods 8 Technical specification of material and methodsinvolved including how and wh<strong>en</strong> measurem<strong>en</strong>tswere tak<strong>en</strong>, and/or cite refer<strong>en</strong>ces for index test(s)and refer<strong>en</strong>ce standard9 Definition and rationale for the units, cutoffs and/orcategories of the results of the index test(s) andthe refer<strong>en</strong>ce standard10 The number, training and expertise of the persons(a) executing and (b) reading the index test(s) andthe refer<strong>en</strong>ce standard11 Whether or not the reader(s) of the index test(s)and refer<strong>en</strong>ce standard were blind (masked) to theresults of the other test(s) and describe anyinformation available to themStatistical methods 12 Methods for calculating measures of diagnosticaccuracy or making comparisons, and thestatistical methods used to quantify uncertainty(e.g. 95% confid<strong>en</strong>ce intervals)13 Methods for calculating test reproducibility, if doneReportedon page #31
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterRESULTSParticipants 14 Wh<strong>en</strong> study was done, including beginning and<strong>en</strong>ding dates of recruitm<strong>en</strong>tRefer<strong>en</strong>cestandard15 Clinical and demographic characteristics (e.g. age,sex, spectrum of pres<strong>en</strong>ting symptom(s),comorbidity, curr<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t(s), recruitm<strong>en</strong>tc<strong>en</strong>ter)16 How many participants satisfying the criteria forinclusion did or did not undergo the index testand/or the refer<strong>en</strong>ce standard; describe whyparticipants failed to receive either test (a flowdiagram is strongly recomm<strong>en</strong>ded)17 Time interval and any treatm<strong>en</strong>t administeredbetwe<strong>en</strong> index and refer<strong>en</strong>ce standard18 Distribution of severity of disease (define criteria)in those with the target condition; describe otherdiagnoses in participants without the targetconditionTest results 19 A cross tabulation of the results of the index test(s)by the results of the refer<strong>en</strong>ce standard; forcontinuous results, the distribution of the testresults by the results of the refer<strong>en</strong>ce standard20 Indeterminate results, missing responses andoutliers of index test(s) stratified by refer<strong>en</strong>cestandard result and how they were handled21 Adverse ev<strong>en</strong>ts of index test(s) and refer<strong>en</strong>cestandardEstimation 22 Estimates of diagnostic accuracy and measures ofstatistical uncertainty (e.g. 95% confid<strong>en</strong>ceintervals)23 Estimates of variability of diagnostic accuracybetwe<strong>en</strong> subgroups of participants, readers orc<strong>en</strong>ters, if done24 Measures of test reproducibility, if doneDISCUSSION 25 The clinical applicability of the study findings32
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 5 Postoperatieve serum procalcitonine kinetiek<strong>en</strong> (gemiddelde ± SD) (Aouifi etal.)baseline<strong>en</strong>dsurgery33
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 6 Trial profiel34
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 7 Antibiotica voorschrift<strong>en</strong> in verschill<strong>en</strong>de subgroep<strong>en</strong> van lageluchtweginfecties vergelijk<strong>en</strong>d standaardgroep <strong>en</strong> procalcitoninegroepAttachm<strong>en</strong>t 8: Staafdiagram van mediane PCT <strong>en</strong> CRP gedur<strong>en</strong>de de eerste 96 u in 4subgroep<strong>en</strong>: niet-geïnfecteerd (witte stav<strong>en</strong>), SIRS (licht grijze stav<strong>en</strong>), sepsis (donker grijzestav<strong>en</strong>) <strong>en</strong> septische shock (zwarte stav<strong>en</strong>). *p
<strong>CAT</strong>: PCTM. DevelterAttachm<strong>en</strong>t 9: Dagelijkse variaties van PCT waard<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de ICU hospitalisatie. A:patiënt<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> met ernstige sepsis <strong>en</strong> septische shock die overleefd<strong>en</strong>. B: Patiënt<strong>en</strong>opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> met ernstige sepsis <strong>en</strong> septische shock die overled<strong>en</strong>. C: controlepatiënt<strong>en</strong>opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> met SIRS <strong>en</strong> intiële verd<strong>en</strong>king van infectie. (Harbarth et al.)36