stamcellen - Chemische Feitelijkheden

ChemischeFeitelijkhedeneditie 49 | nr 222 | april 2006DE CONTEXT Oercellen van het levenDE BASIS Biologische raadsels ontrafeldDE DIEPTE Herstel voor de hartspiercelAUTEUR: TOMAS VAN DIJKSTAMCELLENVeelbelovende toekomstmuziekCarnegiesciencecenter.orgStamcellen zijn de laatste jaren hot, zowel in de mediaals in de wetenschappelijke wereld. Schandalen als dierond de Zuid-Koreaanse kloonkoning Hwang Woo-Sukworden afgewisseld met juichende verhalen over mogelijkebehandelingen. Van dementie tot spierdystrofie, van bloedziektentot brandwonden en van huidaandoeningen tothartinfarcten: met stamceltherapie zal het ooit allemaal opte lossen zijn. In theorie althans.De praktijk is weerbarstiger. Er moeten nog flinke wetenschappelijkehordes genomen worden voordat stamcellenhun weg naar de kliniek gevonden zullen hebben. En wat tedenken van de ethische kant van het verhaal? Vooral hetgebruik van embryonale stamcellen stuit op groot verzet.Voor de politiek is het zelfs zó’n heet hangijzer dat eenbeslissing hierover vooruitgeschoven is.Voorlopig blijft het dus afwachten of stamcellen al hunbeloften in de toekomst daadwerkelijk zullen inlossen.Ondertussen zitten wetenschappers echter niet stil, wantzowel binnen als buiten Nederland lopen talloze studiesnaar stamceltherapieën. Bijvoorbeeld voor regeneratie vanhet hart na een hartinfarct. Al blijkt ook dat gemakkelijkergezegd dan gedaan.In deze Chemische Feitelijkheid• De Context: Wat houdt stamceltherapie precies in? En watzijn de haken en ogen?• De Basis: De biologie van stamcellen ontleed. Hoe ‘weten’ze wat voor cel ze moeten worden?• De Diepte: Ons lichaam kan afgestorven hartspiercellenzelf niet herstellen. Biedt stamceltherapie soelaas? |

2 DE CONTEXTSTAMCELLEN CHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | APRIL 2006Aandoeningen als diabetes, hartkwalen en de ziekte van Parkinson zouden er ooit meegenezen kunnen worden: stamcellen. Volgens velen een panacee voor de geneeskunde,maar de hamvraag blijft of de verwachtingen terecht zo hooggespannen zijn.Oercellenvan het levenChristopher Reeve, die in de jarenzeventig en tachtig Supermanspeelde, was er stellig van overtuigd:vliegen zou hij niet meer, maarlopen toch zeker wél. Bij een val van zijnpaard was de acteur in 1995 verlamdgeraakt vanaf zijn nek. Stamceltherapiezou hem weer op de been moeten krijgen.Daarom pompte hij na zijn ongeluk eenfortuin in wetenschappelijke studies diehet schijnbaar onmogelijke mogelijkmoesten maken: reparatie van zijnzenuwstelsel. Voor de in 2004 overledenReeve bleef het helaas een utopie. Maarnet als hij hebben miljoenen mensen metchronische ziekten hun hoop gevestigdop stamcellen, de ‘oercellen van hetleven’.Stamcellen zijn de voorlopers van allemeercellige organismen. Het zijn in feiteblanco cellen die zich tot elk celtype kunnenontwikkelen. Bij de mens ontstaan zeenkele dagen na de bevruchting van deVolgens de Nederlandse stamcelregelgevingmogen onderzoekers geen embryo’s kwekenom daar embryonale stamcellen uit winnen. Ook ishet verboden embryo’s te gebruiken die over zijnna IVF-behandelingen. Onderzoekers mogenalleen gebruik maken van bestaande embryonalestamcellijnen uit Engeland, en dat zelfs onder striktevoorwaarden.Deze regels zijn vastgesteld in de Embryowet, dieuiterlijk 1 september 2007 opnieuw ter discussiezal komen. Tot die tijd geldt er een moratorium opembryonaal stamcelonderzoek. In het regeerakkoordvan Balkenende II is vastgelegd dat het dezeregeringsperiode in ieder geval nog verboden blijftCarnegiesciencecenter.orgArtist impressionEen stamcel is in staat naar verschillende celtypeste differentiëren.eicel midden in het embryo, dat dan nogslechts bestaat uit een klein hol klompjecellen. In enkele maanden tijd ontwikkelenzich uit deze ongedifferentieerde cellenálle weefsels en celtypen van hetlichaam. Daarnaast bevinden zich stamcellenin het beenmerg, in de meesteMORATORIUM OP EMBRYONALE STAMCELLENom embryo’s te kweken voor onderzoek. Een wetswijzigingzou politiek nog te gevoelig liggen. Wel iseind 2005 op aanraden van de Gezondheidsraad(het belangrijkste medische adviesorgaan van deoverheid) besloten om het onderzoek naar embryonalestamcellen niet extra te in te perken. |organen, het navelstrengbloed en de placenta.Deze cellen repareren beschadigdweefsel en kunnen zich – anders danembryonale stamcellen – niet tot elk celtypeontwikkelen. Wel kunnen ze binnenbepaalde organen cellen aanmaken die terplekke nodig zijn. Zo ontwikkelen leverstamcellenzich tot verschillende soortencellen in de lever, terwijl nierstamcellencellen in de nieren kunnen vervangen.TRANSPLANTATIESMedici maken al decennialang dankbaargebruik van de flexibiliteit vanstamcellen. Met name van beenmergstamcellen:zij gaan leukemie en andereziekten van het bloed of het afweersysteemte lijf door ‘verse’ beenmergstamcellenin de bloedbaan te spuiten. Delaatste jaren richten steeds meer onderzoekershun pijlen op embryonale stamcellen.Om voor de hand liggende redenen:als deze stamcellen zich tot alle verschillendetypen cellen kunnen ontwikkelen,zouden er ook weefsels uit gekweektkunnen worden voor transplantatie bijpatiënten. Kweek je bijvoorbeeld zenuwcellendie de boodschapperstof dopamineproduceren, dan zouden daar wellichtpatiënten met de ziekte van Parkinsonmee geholpen kunnen worden. En insuline-producerendealvleeskliercellen zoudeneen oplossing kunnen bieden voorpatiënten met suikerziekte.Dergelijke experimenten zijn de afgelopen25 jaar al succesvol uitgevoerd bijmuizen en ratten. Door in het kweekmediumte variëren met hormonen en groeistoffenkunnen onderzoekers de ontwikkelingtot het gewenste weefsel steedsbeter aansturen. Ook met het implanterenvan nieuwe weefsels in proefdieren isinmiddels ruime ervaring opgedaan.

CHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | EDITIE 49 | NUMMER 222POTENTIËLE TOEPASSINGENhersenenziekte van Parkinsonziekte van Alzheimerbloedleukemiesikkelcel-anemieharthartaandoeningenpancreasadiabetesleverlevercirroseehepatitisisruggengraatgraataschade aanaruggenwervel/ruggenmergspierenspierdystrofie(kraak)beenartritisosteoporosebreukenhuidbrandwondenDe toepassingen van stamcellen lijken legio. Eris echter nog veel onderzoek nodig voordat patiëntendaadwerkelijk baat zullen hebben bij stamceltherapie.Ratten met een dwarslaesie blijken hunachterpoten bijvoorbeeld weer te kunnengebruiken wanneer daar nieuwe zenuwcellenin geplaatst worden.WEDLOOPAangemoedigd door de veelbelovenderesultaten met proefdieren is sinds1998 – toen twee Amerikaanse onderzoekersvoor het eerst succesvol stamcellenisoleerden uit menselijke embryo’s – eenware wedloop in gang gezet rond embryonalestamceltherapie. Deze wedloop duurtnog steeds voort. Je hoeft de krant maaropen te slaan of er staat wel iets in overnieuwe ontdekkingen. Legio toepassingenlijken in het verschiet te liggen getuigede gestage stroom publicaties inwetenschappelijke bladen.Maar niet iedereen is lovend over stamcelstudies.Vooral embryonaal stamcelonderzoekis een heikel punt: tegenstandersvinden het onverantwoord omembryo’s te gebruiken voor medischedoeleinden. Volgens hen gaat het ommenselijke wezens – hoe klein en pril zeook mogen zijn. In de meeste landen ishet daarom verboden embryo’s te gebruiken.Zo ook in Nederland. Het is hier weltoegestaan met bestaande embryonalestamcellijnen uit het buitenland te experimenteren,maar niet om embryo’s ‘aante maken’ voor onderzoek of gebruik temaken van embryo’s die over zijn naIVF-behandelingen.Een ontwikkeling die de laatste jarenextra olie op het vuur heeft gegooid, ishet streven van onderzoekers om specifiekembryo’s te klonen om stamcellen tewinnen die genetisch identiek zijn aaneen patiënt. Een techniek die klinischkloneren ofwel nuclear transfer wordt genoemd.De kern van een eicel wordt hierbijvervangen door de kern van een patiëntdie nieuw weefsel nodig heeft.Normaal gesproken stoot ons immuunsysteemlichaamsvreemd weefsel af. Bijklinisch kloneren groeit een eicel echteruit tot een embryo met stamcellen diegenetisch identiek zijn aan de patiënt,waardoor het immuunsysteem dit weefselniet als lichaamsvreemd herkent. Bijmensen is deze techniek overigens nognooit gelukt, maar in sommige landenwordt er aan gewerkt.TOEKOMSTMUZIEKVoorstanders hameren er voortdurendop dat het hierbij slechts de bedoelingis embryo’s te maken voor medischedoeleinden, niet om ze uit te laten groeientot mensen. Voor tegenstanders blijftklinisch kloneren uit den boze. Het roeptassociaties op met het schaap Dolly, heteerste gekloonde dier dat in 1997 hetlevenslicht zag.Op dit moment lijken de meeste behandelingenmet stamceltherapie, hoe veelbelovendze ook mogen klinken, op verretoekomstmuziek. Er zijn nog allerleiobstakels die overwonnen moeten wordenen waarvoor veel extra onderzoek metstamcellijnen nodig is. Zo blijken menselijkestamcellen helaas anders op hormonenen voedingstoffen te reageren danmuizenstamcellen. En cellen naar dejuiste plek in het lichaam sturen blijktontzettend lastig, zowel bij gewone alsembryonale stamcellen. Verder rest nogde vraag hoe je voorkomt dat restjes stamcellenna transplantatie tot tumoren leiden,ze hebben immers de neiging eindeloosdoor te delen. Kortom: voorlopig zijnde wetenschappelijke en ethische problemenrond stamceltherapie nog niet opgelost.|DE CONTEXTSTAMCELFRAUDE3STAMCELLENKLOONKONING ONTMASKERDIn mei 2005 zette deZuid-Koreaanse stamcelenkloondeskundigeHwang Woo-Suk dewereld op zijn kop meteen publicatie in hetwetenschappelijke tijdschriftScience. Daarinmaakte hij wereldkundigdat hij gekloonde menselijkecellijnen hadgemaakt, waaruit hij stamcellen ging isoleren dienieuwe weefsels voor patiënten zouden opleveren.Zijn team zou hiervoor 242 eicellen hebben gebruiktvan zestien vrouwen.Woo-Suk genoot al veel aanzien omdat het hem eerderreeds gelukt was een hond te klonen. Niemandtrok zijn beweringen dan ook in twijfel. In Zuid-Korea groeide hij uit tot nationale held en ook internationaalwerd hij bewonderd door collega-wetenschappers.Totdat Woo-Suk eind 2005 door demand viel: zijn onderzoek bleek verzonnen. In werkelijkheidhad hij slechts twee cellijnen gekloond ende foto’s van beide embryo’s gekopieerd. Eenonderzoekscommissie in Seoul vergeleek het DNAvan deze twee embryo’s met materiaal van verschillendedonoren. Hieruit bleek dat de ‘klonen’ warengemaakt door versmelting van de eicelkern metgenetisch materiaal van de vrouwen zelf.De meestervervalser houdt nog steeds vol dat zijnkloontechniek vruchten kan afwerpen als er verdermee geëxperimenteerd wordt. Een kans om dit tebewijzen krijgt hij niet, want Woo-Suk werd na hetuitlekken van zijn fraude ontslagen. |Wereldwijd wordt in laboratoria geëxperimenteerdmet stamcellen, zowel uit dieren als mensen.In het lab kweekt men de cellen in kunststofbakjes waarin speciaal gecoate kommetjes metkweekmedium zitten, zogeheten wells.

4DE BASISSTAMCELLEN CHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | APRIL 2006Stamcellen kunnen schier eindeloos delen. Bovendien weten ze precies wat zewáár in het lichaam moeten worden. Hoe dat komt is nog een raadsel, want denatuur heeft nog lang niet al haar geheimen prijsgegeven.BiologischeontrafeldBiologische raadsels langzaam raadsels langzaamOndanks jarenlang onderzoek ishet functioneren van stamcellennog in mysteries gehuld. Al isinmiddels wel wat bekend natuurlijk. Datstamcellen zichzelf eindeloos kunnendelen heeft bijvoorbeeld te maken met dezogeheten telomeren, lange stukken repeterendeDNA-sequenties aan de uiteindenvan chromosomen. Telkens als eencel deelt, worden de telomeren iets korter.Heeft hun lengte een ondergrens bereikt,dan kan een normale cel zich niet meerverder opsplitsen. Stamcellen kunnenechter wél alsmaar doordelen doordat zeveel telomerase bevatten, een enzym dat delengte van de telomeren op peil houdt.Telomerase werd eind jaren zeventig ontdektdoor de Australische onderzoeksterElizabeth Blackburn en speelt een belangrijkerol bij het ontstaan van tumoren,waarbij de celdeling evenmin van ophoudenweet.De historie van het stamcelonderzoekgaat veel verder terug in de tijd: tot denegentiende-eeuwse Franse ontwikkelingsbioloogIsidore Geoffroy Saint-Hilaire, die gefascineerd was door zeldzamemonstertumoren in embryo’s. Zijninteresse ging uit naar zogeheten teratocarcinomen(van teras, het Griekse woordvoor monster), tumoren die voornamelijkvoorkomen in teelballen en eierstokken.Ze ontstaan uit op hol geslagen stamcellendie willekeurig uitgroeien tot weefselsals bot, haar of tand. Om meer inzicht tekrijgen in de embryonale ontwikkelingprobeerde de Fransman dergelijke misvormingenzelf te creëren bij kippenembryo’s.Zonder succes. Toch was hetSaint Hilaire die in 1832 – zonder het zelfte weten – met zijn publicatie HistoireGénérale et Particulière des Anomalies del’Organisation chez l’Homme et lesAnimaux als eerste onderzoeker stamcellenuitgebreid voor het voetlicht bracht.Vervolgens duurde het nog bijna 150jaar voordat in 1981 de eerste stamcellenuit muizenembryo’s werden geïsoleerd.Tot die tijd waren onderzoekers aangewezenop teratocarcinomen om de werkingvan stamcellen te bestuderen. Teratocarcinoomcellengedragen zich namelijkals vroeg-embryonale cellen die zich nogalle kanten op kunnen ontwikkelen. Ditin tegenstelling tot de stamcellen in eengewoon embryo, die zich al na een paardagen hebben omgevormd tot een celklompjeofwel blastocyst. Hierin ontstaandrie kiemlagen: het ectoderm, het mesodermen het endoderm. Uit de buitenlaagontstaan huidcellen en zenuwcellen, demiddelste laag vormt de basis voor bloedcellenen spiercellen, terwijl uit debinnenlaag de darm-, alvleesklier-, schildklier-en longcellen groeien.PLASTICITEITInmiddels weet men dat stamcellenbehalve in embryo’s en monstertumorenook in de meeste organen voorkomen,zoals in beenmerg, hersenen enhuid. In totaal zijn er zo’n twintig verschillendesoorten bekend. Deze adultestamcellen zorgen voor vernieuwing enreparatie van beschadigde weefsels.Hoewel ze zich in zo’n orgaan gespecialiseerdhebben in het aanmaken van nieuwecellen die ter plekke nodig zijn, kunnenze onder de juiste omstandighedenuitrijpen tot tal van andere celtypen.Stamcellen blijken daarmee veel flexibe-ONDER DE MICROSCOOPBron: Sean University of WisconsinHumane embryonale stamcellen,aangekleurd met een groenfluorescerende marker.Bron: Technische Universität DresdenGekweekte humane beenmergstamcellenonder een scanningelektronen microscoop.Bron: Ectins project, ReNeuron Limited, LondonFoetale hersenstamcellen metblauw aangekleurde celkern engroen aangekleurde filamenten.Bron: PloS BiologyCluster van in vitro gekweektehumane embryonale stamcellenonder een lichtmiscroscoop.

totipotentmultipotent pluripotentvolwasseneCHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | EDITIE 49 | NUMMER 222eicelembryo in8-cellig stadiumblastocysthersenenbeenmerghuidSOORTEN STAMCELLENVan oudsher worden stamcellen in drie groepen verdeeld.Allereerst de totipotente stamcellen, waartoede vroege embryonale stamcellen en teratocarcinoomcellenbehoren die tot elk celtype kunnen uitrijpen.Daarnaast bestaan er pluripotente cellen: de(embryonale) stamcellen die zich tot bepaalde soortenweefsel kunnen ontwikkelen. En tot slot de multipotentestamcellen die binnen een orgaan slechtseen beperkt aantal weefsels kunnen vormen.embryonalestamcellenneurale stamcellenhematopoëtische stamcellenhuidstamcellenzenuwcellenepitheelcellenfibroblastenbloedcellenzenuwcellenler dan lange tijd werd gedacht. Beenmergstamcellendie normaal gesprokenbloedcellen maken, kunnen zich bijvoorbeeldook ontwikkelen tot spiercellen. Enmuizenstamcellen uit het centrale zenuwstelselkunnen uitgroeien tot spier-,bloed-, lever-, darm- of hartspiercellen. Demate van flexibiliteit van de cellen wordtin de wetenschap aangeduid met ‘plasticiteit’.Maar flexibel of niet, wanneer eencel eenmaal is gespecialiseerd kan dezenooit meer een stamcel worden. Het procesis irreversibel.Onderzoekers hebben de plasticiteit vanadulte stamcellen aangetoond door inproefdieren genetisch gemarkeerde stamcellenvan het ene weefseltype te transplanterennaar het andere. Enkele dagenna zo’n transplantatie kan via microscopischonderzoek worden nagegaan of ernieuwe cellen zijn aangemaakt met degenetische marker uit het oorspronkelijkeweefsel. Een veelgebruikte verklikker ishet zogeheten green fluorescent protein,kortweg GFP. Cellen waarin het (kunstmatige)GFP-gen aanwezig is, kun jeonder een fluorescentiemicroscoop waarnemendoordat de cellen een fluorescerendeiwit aanmaken.Een andere techniek waarmee plasticiteitvalt aan te tonen, is door het completebloedvormende systeemvan een muis te vervangendoor gemarkeerdestamcellen van een soortgenoot.Door een muisradioactief te bestralen,gaan al zijn bloedvormendebeenmergstamcellendood. Vervolgens is heteen vrij eenvoudige ingreepom gemarkeerdecellen van een anderemuis te transplanteren.Enige tijd na de operatiezijn de gemarkeerde cellenterug te vinden in verschillendeorganen. Endan niet als ‘verdwaalde’bloedcellen, maar bijvoorbeeldals lever-, nier- ofalvleeskliercel.SIGNAALSTOFFENDe belangrijke vraagvoor onderzoekers ishoe stamcellen daarbijprecies ‘weten’ tot watvoor soort cel ze zichmoeten ontwikkelen. Enwelke genen, signaalstoffenen transcriptiefactoren zijn bij dit procesbetrokken? Algemeen wordt aangenomendat vooral de locatie van de cellenbepaalt welke functie ze aannemen, en inmindere mate de genetische programmeringvan de cellen zelf. De ontwikkelingvan adulte stamcellen wordt bijvoorbeeldgestuurd door signaalstoffen uit omringendecellen. Het gaat hierbij voornamelijkom cytokines. Deze stoffen passenprecies op receptoren – eiwitten die uithet celmembraan van de stamcel steken –en zetten een cascade van chemische processenin gang. Uiteindelijk leidt ditbinnen de stamcel tot de activatie vantranscriptiefactoren, eiwitten in de celkerndie regelen hoe bepaalde genen afgelezenmoeten worden.Een van de belangrijkste spelers binnendeze signaleringsroutes wordt gevormddoor de zogeheten WnT-eiwitten, die tijdensde embryonale ontwikkeling genenkunnen activeren. Het meeste onderzoeknaar deze eiwitten is gedaan bij fruitvliegjes;een kink in het signaleringssysteemresulteert bijvoorbeeld in vleugellozeexemplaren. Ook mensen beschikkenover de WnT-pathway, en hoewel dieeiwitten niet precies hetzelfde zijn als bijfruitvliegjes lijken ze er opmerkelijk veelop. Dit duidt erop dat de WnT-eiwittenbloedcellenlevercellenspiercellenhuidcellenzenuwcellenDE BASISSTAMCELLEN UITNAVELSTRENGBLOED5STAMCELLENBelandde de navelstrengna een bevallingvroeger steevastin de afvalbak,tegenwoordig wordtsteeds vaker eerst alhet bloed eruit gehaalden opgeslagen.Navelstrengbloed isnamelijk een rijke bron van stamcellen. Net alsbeenmergstamcellen blijken ook stamcellen uit hetnavelstrengbloed bruikbaar te zijn voor de behandelingvan bijvoorbeeld leukemie (bloedkanker).Patiënten krijgen de cellen toegediend wanneer huneigen beenmergstamcellen onherstelbaar beschadigdzijn geraakt door chemotherapie of bestraling.Voordeel van stamcellen uit navelstrengbloed is datze relatief moeiteloos verkregen kunnen worden. Endat komt goed uit, want beenmergstamcellen zijnniet altijd voldoende op voorraad omdat het winnenervan – uit het beenmerg in het bekken van eendonor – een zeer pijnlijke ingreep is. Meestal zijnalleen familieleden bereid dit offer te brengen.In Nederland valt daardoor één op de vijf mensendie een beenmergtransplantatie nodig hebben buitende boot. Voor hen kunnen geen geschikte cellenworden gevonden. Nog sterker dan bij bloeddonatiesluistert het bij stamcellen erg nauw om hetjuiste celtype te gebruiken bij een behandeling. Dezogeheten HLA-typering moet nagenoeg identiekzijn aan die van de patiënt, anders worden de cellenafgestoten. De Universiteit van Leiden is dankzijEuropdonor (de nationale Beenmergdonorbank)koploper wat betreft de opslag van navelstrengbloed.Patiënten kunnen er op zoek naar de juistematch.Naast deze collectieve bank adverteren commercielebedrijven voor de opslag van navelstrengbloed, tegebruiken voor als het kind later zelf gezondheidsproblemenkrijgt waarbij stamceltherapie uitkomstzou kunnen bieden. Medici zien echter liever dat alhet bloed voor algemeen gebruik beschikbaar wordtgesteld. Dat zou volgens hen veel meer levens kunnenredden. Bovendien hebben volwassenen of watoudere kinderen voor een behandeling bij lange naniet genoeg aan het bloed uit hun eigen navelstreng.|heel vroeg in de evolutie zijn ontstaan endat ze sindsdien nauwelijks zijn veranderd.Op zich niet zo vreemd, want zemoeten de deling aansturen van de zocruciale stamcellen. |

6DE DIEPTESTAMCELLEN CHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | APRIL 2006Het hart stelt de medische wereld voor een enorme uitdaging. Na een infarct kan hetlichaam de schade aan hartspiercellen zelf niet herstellen: eens verloren, altijdverloren. Stamceltherapie zou de zaak mogelijk kunnen repareren.hartspiercelHerstel voor deHet klinkt wat onwerkelijk: eenpetrischaaltje met kloppendehartspiercellen, gekweekt uitmenselijke embryonale stamcellen. Tochis dit een gebruikelijk schouwspel in gerenommeerdestamcelinstituten. Door decellen te kweken hopen onderzoekers allesignaalstoffen te traceren die de vormingen ontwikkeling van het hart aansturen.Vanwaar dit onderzoek? Ons hart is eenbloedpomp die na ongeveer acht maandenis volgroeid. Daarna kan het orgaannog wel groeien doordat cellen groterworden, maar daar blijft het bij doordathartspiercellen niet meer delen en doordathet hart nauwelijks stamcellen bevat.Cellen die na een hartinfarct afstervenworden dan ook vervangen door stug littekenweefsel.Wetenschappers zoeken nunaar manieren om stamcellen in het hartte ‘herprogrammeren’. Op die manierhopen zij de stamcellen te kunnenomvormen tot nieuwe hartspiercellen, ofbestaande hartspiercellen door signaaloverdrachtaan te zetten tot celdeling. AlsDuizenden westerlingen met de spierziekte ALS(amyotrofische laterale sclerose) hebben hunlaatste hoop op genezing gevestigd op de Chinesearts Huang in Peking. Mensen met ALS verliezen inenkele jaren tijd al hun spierkracht.De Chinese arts injecteert stamcellen in de hersenenen het ruggenmerg van patiënten. In Europaen de Verenigde Staten is de behandeling om ethischeredenen uit den boze. Niet alleen is het nogonbewezen dat de methode werkt, voor de behandelingworden cellen gewonnen uit geaborteerdeembryo’s van drie maanden oud. Volgens Huangslaat de behandeling meestal aan. Wel geeft hij toeSTAMCELTHERAPIE BIJ ALSOp zoek naar de signaalstoffen die de ontwikkelingvan het hart aansturen.dit zou lukken, liggen behandelingen inhet verschiet waarmee alleen al inNederland jaarlijks duizenden levensgered zouden kunnen worden.Deze manier van denken over hartregeneratie– via herprogrammering van cellenof het stimuleren van celdeling met signaalstoffen– is vrij nieuw. Lange tijd haddat de effecten niet altijd even lang aanhouden. Na eentijdje ebt de herwonnen spierkracht vaak weer weg.Ondanks de scepsis houden onderzoekers wereldwijdhet werk van Huang nauwlettend in de gaten.Het mag dan wel omstreden zijn, de resultaten dieeruit voortvloeien zijn wetenschappelijk zeer interessant.Ook neurologen van het ALS-Centrum van hetUMC Utrecht willen hun kennis op dit gebied vergrotendoor patiënten te onderzoeken die terugkomenuit de Chinese kliniek. Tot nu toe is alleen meteen aantal dierproeven bewezen dat de methodesuccesvol kan zijn. |men alle hoop gevestigd op hartweefseltransplantatie.Maar deze methode bleekproblematisch, vooral doordat veel cellende transplantatieprocedure niet overleven.Bovendien bleek de kans groot dathet inbrengen van een klompje spiercellenin het hart leidt tot een hartritmestoornis,doordat de nieuwe cellen nietzomaar met exact hetzelfde ritme kloppen.FLUORESCERENDE MUIZENHARTENNadat de aandacht voor hartweefseltransplantatieverslapte, raakten alleblikken gericht op stamcellen uit hetbeenmerg van de patiënt zelf. Dergelijkecellen zouden nieuw hartspierweefselaanmaken als ze in de buurt van beschadigdhartweefsel werden ingespoten.Deze gedachte werd gevoed door studiesvan onderzoeker Piero Anversa van hetNew York Medical College. In 2001schreef hij in het gezaghebbende wetenschappelijketijdschrift Nature dat injectievan beenmergstamcellen in muizenhartenleidde tot nieuw hartspierweefsel. Hijhad prachtige plaatjes met helder groeneplekken in muizenharten, waar de meteen fluorescerende marker gelabeldestamcellen zich hadden omgevormd tothartspierweefsel. Tot nu toe hebben anderewetenschappers deze experimentenechter niet succesvol kunnen herhalen.Verscheidene studies bouwden voort ophet onderzoek van Anversa. Daarbij toondemen onder meer aan dat de doorbloedingvan het hart verbeterde bij patiëntendie na een dotterbehandeling beenmergstamcellenin het hart toegediend haddengekregen. Er bleken extra bloedvaten aangelegdte zijn rondom het hart. Een positiefresultaat, dat zeker, maar niet de veelbelovendehartregeneratie waar iedereen

CHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | EDITIE 49 | NUMMER 222DE DIEPTE7STAMCELLENHART IN WORDINGOm meer kennis te vergaren over de werking van stamcellen doet de afdelingAnatomie & Embryologie van het AMC onderzoek naar de processen die plaatsvindenin de vroegste stadia van de vorming van het hart. In die periode kunnenhartspiercellen nog differentiëren en delen – eigenschappen die ze laterkwijtraken. Bovenstaande microscopische opname werd gemaakt van eenkippenembryo. Het hart is hier nauwelijks méér dan een holle buis (groen aangekleurd),maar de afzonderlijke delen daarvan weten al precies wat ze latermoeten worden: linker of rechter kamer, dan wel linker of rechter boezem. |om staat te springen. Om dit fenomeenverder uit te diepen loopt in Nederlandsinds 2005 een grootschalige multi-centertrial, waarbij hartpatiënten na een dotterbehandelingstamcellen uit hun beenmergingespoten krijgen in de hoop dathun hart wordt gerepareerd. De resultatenvan deze zogeheten Hebe-trial (dieaansluit op de vergelijkbare BOOST-trialin Duitsland) zullen naar verwachtingeind 2007 bekend worden.VOORLOPERCELLENVolgens sommige wetenschappers ishet de hoogste tijd om het onderzoekover een andere boeg te gooien. Doorhartspiercellen te kweken uit embryonalestamcellen hopen ze antwoord te krijgenop belangrijke vragen uit de ontwikkelingsbiologie.Welke keuzes moeten cardialevoorlopercellen maken? En welkesignaalstoffen en mechanismen bepalendat zo’n voorlopercel een kamerspiercelwordt, dan wel een fibroblast (bindweefselcel)of een zogeheten pacemaker-cel?Zodra deze prangende vragen beantwoordzijn, moet men gaan onderzoekenhoe de juiste cellen in de juiste hoeveelheidop de gewenste plek gebracht kunnenworden.Enige ervaring op ditgebied is al opgedaan.Het HubrechtLaboratorium van deUniversiteit Utrechtheeft menselijke hartspiercellen,die afkomstigwaren vanembryonale stamcellen,ingespotenbij proefmuizen. Dehartcellen bleken inhet hartweefsel opgenomente wordenzonder hartritmestoornissente veroorzaken.Al werddaartoe wel een trucgebruikt: de muizenhadden geen werkendeafweer meer,zodat de ingespotencellen niet werdenafgestoten.Veelbelovend zijnook de recent ontdektecardiac progenitorcells ofwel CPC’s.Deze cellen zitten inkleine hoeveelhedenin het hart en kunnenzich theoretisch nog wél delen. DeUtrechtse onderzoekers buigen zich bijvoorbeeldsinds 2005 over de vraag hoedeze cellen geactiveerd kunnen worden.Wellicht is het mogelijk beenmergstamcellente voorzien van signaalstoffenwaarmee de CPC’s tot celdeling aangezetkunnen worden. Hierbij zou men gebruikmaken van het feit dat beenmergstamcellenna injectie in de bloedbaan van naturebeschadigde weefsels ‘opzoeken’ om hunreparatiewerkzaamheden te verrichten.Xenotransplantatie, het transplanteren van organen,weefsels of cellen van de ene diersoortnaar een andere, werd lange tijd beschouwd als deenige oplossing voor het tekort aan orgaandonoren.Vooral varkens zouden goede potentiële‘orgaanbronnen’ zijn.Sinds de hype rond stamceltherapie is xenotransplantatieenigszins naar de achtergrond verdwenen.Voor deze aanpak moesten nog teveel obstakelsoverwonnen worden, waarvan het grootste welde afstoting van vreemd weefsel was. De medischewereld zette liever in op stamcellen. Theoretisch ishet daarmee immers mogelijk lichaamseigen weefselte kweken, hetzij met adulte stamcellen, hetzijHET DIERLIJK ALTERNATIEFVoor het gros van de stamcellen zijninmiddels de factoren en de genenbekend die bepalend zijn voor hun ontwikkeling.Dat dit niet het geval is bij devoorlopercellen van ons hartweefsel komtdoordat het signaleringspad bij het harteen stuk ingewikkelder is. Waarschijnlijkspeelt bij de vorming van hartspiercelleneen complex van factoren een rol, diebehoren tot het zogeheten TGFbeta/BMPsignaleringspad. Momenteelproberen onderzoekers van het AcademischMedisch Centrum in Amsterdamdit signaleringssysteem te ontrafelen doorkippenembryo’s, waarvan het hart nogniet volledig is ontwikkeld, bloot te stellenaan stoffen die de signaaltransductiepadenin de war brengen.DNA-TECHNIEKENEen andere techniek waarmee zowel deAmsterdammers als onderzoekerswereldwijd experimenteren is signal interfering.Door stukjes RNA (zogeheten signalinterfering RNA’s) in cellen te injecterenwil men nagaan welke genen cruciaalzijn voor de ontwikkeling van het hart.Het ingespoten RNA bindt aan bepaaldegenen, die hierdoor worden uitgeschakeld.RNA-interferentie is slechts één van denieuwe technieken om in een beperktaantal cellen de activiteit van menselijkegenen te bepalen. Naar verwachting zullende nieuwe DNA-technieken de komendejaren een schat aan informatieopleveren over hartspiercellen én overontwikkelingsbiologie in het algemeen.Gecombineerd met het feit dat het menselijkgenoom inmiddels in kaart isgebracht, biedt dit perspectieven voor eenversnelde speurtocht naar genen die deontwikkeling van stamcellen aansturen. |met klinisch gekloneerde embryonale stamcellen.Volgens stamcelonderzoekster Christine Mummeryvan het Utrechtse Hubrecht Laboratorium voorOntwikkelingsbiologie is het belangrijk niet op éénpaard te wedden.Zij denkt dat xenotransplantatie nog lange tijd deenige manier zal zijnom aan organen tekomen. Bovendienzullen de afstotingsproblemendaar volgenshaar eerderomzeild zijn dan bijstamceltherapie. |

8 AANVULLENDE INFORMATIESTAMCELLEN CHEMISCHE FEITELIJKHEDEN | APRIL 2006Meer wetenAANBEVOLEN LITERATUUR- Cahier stamcellen, Stichting Bio-Wetenschappen en maatschappij.21ste jaargang, nr. 3, september 2002- Stamcellen voor weefselherstel: onderzoek naar therapie metsomatische en embryonale stamcellen. Gezondheidsraad,2002- Stem cell repair and regeneration: the Hammersmith series.Nagy A. Habib et al. 2005. Uitgever: Hackensack, NJ: ImperialCollege PressAANBEVOLEN WEBSITES- Noorderlicht Webdocs: Stamcellen. www.noorderlicht.vpro.nl/dossiers/- Diverse artikelen: www.kennislink.nl- www.biomedisch.nl/tekst/stamcellen.php- Uitgebreide stamcelsite van de Amerikaanse overheid:http://stemcells.nih.gov/- Rapport Gezondheidsraad: www.gr.nl/adviezen.php?ID=235&highlight=stamcellenVOOR OP SCHOOL1. Geef twee verschillen tussen embryonale en adulte stamcellen.2. Stamcellen lijken geschikt bij behandeling van diabetes,hartkwalen en de ziekte van Parkinson. Wat hebben deze kwalengemeen waardoor stamceltherapie mogelijkheden biedt?3. Noem twee obstakels voor toepassing van stamceltherapie.4. Welke overwegingen kan een wetenschapper hebben omfraude te plegen? Hoe zou je fraude bij wetenschappelijkonderzoek kunnen voorkomen?5. Waardoor hebben wetenschappers een zekere voorliefdevoor bestudering en gebruik van tumoren zoals teratomen?6. Geef in een schets aan hoe cytokines de differentiatie vanMicroscopische opname van neurale stamcellen.adulte stamcellen kunnen sturen.7. Reparatie van de gevolgen van een hartinfact met spiercellenuit een arm of been is niet mogelijk. Getransplanteerdehartspiercellen kunnen ritmeproblemen veroorzaken.Beschrijf de achtergrond van die problemen. Tip: zoek ophet web naar ‘gap junctions stem cell’ .8. Bij bloeddonaties spelen bloedgroepen een rol (A, B en O).Bij weefseltransplantaties (dus ook bij stamceltherapie)speelt de HLA-typering een rol. Leg uit wat HLA-typeringinhoudt.9. Om ontwikkeling van stamcellen te volgen gebruiken onderzoekersfluorescerende merkers. Beschrijf deze techniek opmoleculair niveau.10. Gebruik van embryonale stamcellen kan op termijn mensenlevensredden en ziekten genezen. Geef argumentenvoor en tegen het gebruik van embryonale stamcellen.Onderzoek de (verschuiving) van standpunten van politiekepartijen.COLOFONSTAMCELLENChemische Feitelijkheden: actueleencyclopedie over moleculen,mensen, materialen en milieu.Losbladige uitgave van de KNCV,verschijnt drie maal per jaar met intotaal tien onderwerpen.Redactie:Alexander Duyndam (C2W)Marian van Opstal (Bèta Communicaties)Arthur van Zuylen (Bèta Communicaties)Gerard Stout (NoordelijkeHogeschool Leeuwarden)Basisontwerp: Menno LandstraRedactie en realisatie:Bèta Communicatiestel. 070-306 07 26betacom@planet.nlUitgever:Roeland DobbelaerBèta PublishersPostbus 249, 2260 AE Leidschendamtel. 070-444 06 00fax 070-337 87 99info@betapublishers.nlAbonnementen opgeven:AbonnementenlandDe Trompet 1739, 1967 DB Heemskerktel. 0251-31 39 39fax 0251-31 04 05aboservice@aboland.nlAbonnementen kunnen elk momentingaan. Abonnementen wordenautomatisch verlengd tenzij vóór1 november van het lopende jaar eenschriftelijke opzegging is ontvangen.Abonnementen:• papieren editie en toegang totdigitaal archief op internet:eerste jaar(inclusief verzamelmap): € 90,-KNCV- en KVCV-leden: € 80,-tweede jaar en verder: € 56,-KNCV- en KVCV-leden: € 46,-• alleen toegang tot digitaal archiefop internet:eerste jaar: € 70,-KNCV- en KVCV-leden: € 60,-tweede jaar en verder: € 45,-KNCV- en KVCV-leden: € 40,-editie 49nummer 222april 2006Met dank aan:• Prof. dr. Christine MummeryHubrecht Laboratorium/NederlandsInstituut voor OntwikkelingsbiologieKNAW, Utrecht• Prof. dr. Antoon MoormanAfdeling Anatomie & Embryologie,AMC, Amsterdam