De farmaceutische beschikbaarheid

Opname van het geneesmiddel in het lichaamHoofdstuk3Opname van het geneesmiddel in het lichaamU hebt nu gezien hoe een geneesmiddel verwerkt wordt tot een toedieningsvormen op welke wijze zo’n toedieningsvorm wordt aangeboden aande cliënt of patiënt. Daarnaast hebt u geleerd welk effect een therapie met eengeneesmiddel heeft. Met alternatieve geneeswijzen kan men ook bepaaldegeneesmiddelen toedienen, meestal zijn die uit natuurlijke productenvervaardigd.Maar een geneesmiddel kan ook misbruikt worden of bij onoordeelkundiggebruik zelfs giftig zijn.Op welke wijze het geneesmiddel ook wordt toegepast, een feit is dat natoediening het in de bloedbaan moet worden opgenomen, wil men enigeffect ondervinden. De bijzonderheden daarvan gaan we bespreken in dithoofdstuk. Uiteraard zijn o.a. de meeste op de huid toegediende geneesmiddelenhierop een uitzondering. Zij dienen immers lokaal te werken.Aan het eind van dit hoofdstuk weet u:- Hoe het geneesmiddel in het lichaam opgenomen en uitgescheiden wordtna een systemische toediening, en weet u wat de volgende begrippeninhouden, zoals:- de farmaceutische beschikbaarheid- de absorptie of opname in het bloed- de biologische beschikbaarheid- de eliminatie of verwijdering van het geneesmiddel uit het bloed.De systemische toedieningZodra het geneesmiddel is toegediend, op welke wijze het dan ook wordtopgenomen in de bloedbaan, noemen we het een systemische toediening. Webespreken hierna de wegen van de:- orale toediening- oromucosale toediening- rectale toediening- transdermale toediening- parenterale toediening- nasale toediening.De weg van de oraletoedieningDe weg van de orale toedieningAls het geneesmiddel oraal wordt ingenomen, volgt het de weg van het voedsel.Als bijvoorbeeld een tablet wordt ingeslikt, gaat het door de slokdarm naar demaag. Via de slokdarm belandt het geneesmiddel in de maag. Bij capsules is hetbelangrijk dat de capsule niet blijft kleven aan de slokdarm; daarom nemen wecapsules het liefste in zittende of staande houding in met veel water.1 In de maag of dunne darm zal de tablet of de capsule uiteenvallen en komt hetgeneesmiddel vrij. Vanuit de maag gaat het voedsel en dus ook het genees-406J3.FM3.1

Opname van het geneesmiddel in het lichaamDe weg van de rectaletoedieningDe weg van de parenteraletoedieningmiddel via de twaalfvingerige darm naar de dunne darm en daar wordt hetopgenomen in het bloed.De weg van de oromucosale toediening2 Bij een orale toediening met een slok water zal de tablet of de capsule nauwelijksin aanraking komen met het mondslijmvlies. Er zijn medicijnen die juistwel met het mondslijmvlies in aanraking moeten komen, bv. bij bepaaldeharttabletjes. Die moeten juist onder de tong gehouden worden en niet meteenworden ingeslikt, dat noemt men sublinguaal of oromucosaal.Onder de tong of in aanraking met het mondslijmvlies zal het tabletje ookuiteenvallen en de vrijgekomen stof zal via de bloedvaatjes van het mondslijmvliesdirect in het bloed terechtkomen, waardoor verwijding van de bloedvatenrond het hart zal ontstaan. In plaats van tabletjes kunnen we voor dezetoepassing gebruikmaken van een spray die op het mondslijmvlies wordtgespoten.De weg van de rectale toedieningBij de rectale toediening gebruiken we meestal een zetpil. Soms wordenklysma’s of microklysma’s gebruikt. Zetpillen zijn meestal gemaakt van een vet,dat bij lichaamstemperatuur smelt. Het geneesmiddel komt dan vrij en wordtvia het slijmvlies van het rectum direct in het bloed opgenomen. In sommigegevallen zijn er ook de zogenaamde oploszetpillen. Deze zetpillen hebben eenbasis die oplost in het vocht van het rectumslijmvlies. Na het oplossen komthier het geneesmiddel vrij en wordt dan ook direct in het bloed opgenomen.Het is niet altijd zeker of de opname in het bloed nauwkeurig en snel is. Dat isafhankelijk van het geneesmiddel dat via een zetpil wordt aangeboden. Bijsommige stoffen is de opname in het bloed ook onbetrouwbaar.Bovendien kunnen niet alle geneesmiddelen in een zetpil verwerkt worden envia het rectumslijmvlies worden opgenomen. Zo kunnen een groot aantalstoffen niet tegen warmte en een vette zetpilgrondstof moet nu eenmaalgesmolten worden en zo zijn er meer redenen waarom men niet elke stof in eenzetpil kan verwerken.De toediening per zetpil is een uitkomst voor heel jonge kinderen die nog geentabletten kunnen innemen, patiënten die niet goed kunnen slikken, of misselijkzijn. Maar in het algemeen geeft men de voorkeur aan de orale toediening of bijde noodzaak van een directe werking de toediening via een injectie.3 Bij een plaatselijke toediening in het rectum, bv. bij aambeien, moet men eengeneesmiddel kiezen dat niet wordt opgenomen in het bloed. Het is juist debedoeling dat het geneesmiddel op de plek van de aambeien zijn werk doet. Letop: Zetpillen kunnen niet gebruikt worden bij diarree.De weg van de parenterale toediening4 Hierbij brengen we het geneesmiddel direct in het bloed. Vooral als we hetgeneesmiddel direct in de ader inspuiten (intraveneus) is, de opnamesnelheidheel hoog, want dan komt het geneesmiddel direct in het bloed. De onderhuidseof subcutane toediening is iets minder snel en de toediening van eeninjectie in de spier (intramusculair) wordt juist bewust gedaan om de watlangzamere opname; de injectievloeistof vormt een depot in de spier endaardoor wordt het geneesmiddel langzaam afgegeven.5 Een parenteraal toegediend geneesmiddel kan ook alleen lokaal werken. Zoalseen geneesmiddel dat plaatselijk in een gewricht moet werken. Een eventueleinjectie in een gewricht (articulaire toediening) moet in dat gebied haar werkdoen en mag niet meteen in het bloed opgenomen worden.3.2

Opname van het geneesmiddel in het lichaamDe weg van de transdermaletoedieningDe weg van de transdermale toedieningBij deze toediening wordt een geneesmiddel via de huid direct in de bloedbaangebracht. Deze toediening wordt gebruikt indien men een continu aanbod vanhet geneesmiddel beoogt, zoals morfine bij pijnbestrijding, nitraten bij dehartziekte angina pectoris (een vernauwing van de bloedvaten rond het hart)en toedienen van hormonen bij de overgangsleeftijd van de vrouw. Hetreservoir onder de pleister zorgt voor de afgifte van kleine hoeveelhedengeneesmiddel aan de bloedvaatjes in de huid.Plasmaconcentratievan werkzame stofCpl.max 1drankCpl.max 2Cpl.max 3tablettablet met gereguleerde werkingT=0 Tmax 1 Tmax 2,3TijdsduurAfb. 1. Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd in afhankelijkheid van desoort orale toedieningsvorm.De weg van de nasale toedieningOok hier maken we in bepaalde gevallen gebruik van de overdracht van hetgeneesmiddel op de bloedvaatjes van het slijmvlies, in dit geval het neusslijmvlies.Dit gebeurt door middel van een spray. Het gebrek aan sommigelichaamseigen stoffen (hormonen) kunnen ernstige, bijna ongeneeslijkeziekten veroorzaken. Via een spray in de neus kunnen deze ziekten wordenbestreden. Omdat de toediening zeer patiëntvriendelijk is, probeert men omook andere ziekten, zoals diabetes, in de toekomst te behandelen met eennasale toediening. Ook een migraineaanval kan behandeld worden met eenneusspray.De farmaceutische beschikbaarheidFarmaceutischebeschikbaarheid6 Als een tablet is ingeslikt met wat water, zal de tablet uiteen vallen en komt hetgeneesmiddel vrij. De hoeveelheid geneesmiddel die in deze fase vrij komt,noemt men de farmaceutische beschikbaarheid.Bij het vervaardigen van een geneesmiddel wordt rekening gehouden metverschillende factoren, die op deze farmaceutische fase invloed kunnenhebben, zoals uiteenvaltijd van de tablet, toedieningsvormen met verlengdewerking, de zetpil. Zelfs de bereiding van een toedieningsvorm kan invloedhebben op de farmaceutische beschikbaarheid; zo kunnen bijvoorbeeldhulpstoffen die toegepast worden bij de bereiding van tabletten of zetpillen,van invloed zijn op het vrijkomen van de werkzame stof.Zeker bij orale en rectale toedieningsvormen is deze farmaceutische beschikbaarheidnooit 100%. De oplosbaarheid in waterig milieu, de zuurgraad van406J3.FM3.3

Opname van het geneesmiddel in het lichaamhet maagsap, de aanwezigheid van vetten uit de maaltijd, maar ook chemischereacties met stoffen uit de voeding of tegelijk ingenomen andere geneesmiddelenspelen hierbij een rol. Deze factoren kunnen dus de hoeveelheid geneesmiddeldie uit een toedieningsvorm vrijkomt, verminderen.Enteric-coated 7 In sommige gevallen worden maatregelen genomen om het geneesmiddel tebeschermen tegen lang verblijf in de maag. Het geneesmiddel dat niet tegen demaagsappen kan, beschermt men dan door de tablet te omhullen met eenlaagje, waardoor uiteenvallen in de maag wordt voorkomen. Dat noemt menenteric-coated. Ook als het geneesmiddel te scherp is voor de maag, wordt somseen enteric-coated-tablet gemaakt of men beveelt aan het geneesmiddel metwat voedsel of tijdens de maaltijd in te nemen (op het etiket vermelden we datmet d.c. = tijdens het eten).De opname of absorptieOpname via de dunne darmAbsorptie 8 Vanuit de maag gaat het voedsel en dus ook het geneesmiddel via de twaalfvingerigedarm duodenum) naar de dunne darm. Daar vindt de opname in hetbloed plaats. Hoe gaat dat? De dunne darm is bekleed met de zogenaamdedarmvlokken.9 Dat zijn sterk doorbloede uitstulpingen, waar de vloeibare voedselbrij en dusook het zich daarin bevindende geneesmiddel langs loopt. Het geneesmiddelmoet in het lichaamsvocht, het maagsap en/of darmsap, eerst worden opgelost,alvorens het in de dunne darm kan worden geabsorbeerd. Hoe snel dit gaat, isweer afhankelijk van bepaalde factoren, zoals zuurgraad, oplossnelheid endeeltjesgrootte. De uitstulpingen bevatten zeer veel haarvaten (zeer dunnebloedvaatjes) en hier vindt de uitwisseling plaats en worden de voedingsstoffenen het geneesmiddel opgenomen in het bloed. Vanuit deze haarvaten gaat hetbloed via de poortader naar de lever. In de lever wordt het geneesmiddelomgezet om opgenomen te worden in de bloedcirculatie.First pass-effectBiologische beschikbaarheidMaar er zijn stoffen die door de levercellen gedeeltelijk worden afgebroken,voordat ze naar de bloedcirculatie gaan. De afbraakproducten gaan via de galweer terug naar de darmen. Er blijft slechts een percentage over, datopgenomen wordt in het bloed. We noemen dat het first pass-effect. Dus bij deeerste keer gaat een deel van het geneesmiddel verloren en slechts een deel vindtmen terug in het bloed. Bij deze stoffen kan men in de feces of ontlasting restenvan het eerder aangeboden geneesmiddel terugvinden.Biologische beschikbaarheid0 Als de hele weg is doorlopen en het geneesmiddel eindelijk in het bloed isopgenomen, is er geen 100% meer over van het geneesmiddel, maar een lagerpercentage, dat zijn werking in het lichaam kan uitoefenen. Dat noemen we debiologische beschikbaarheid, die altijd in procenten wordt uitgedrukt.Geneesmiddelen met een first pass-effect hebben zoals we hiervoor al zagen eenlager percentage biologische beschikbaarheid.De bloedspiegel en de minimale effectieve concentratieDe bloedspiegel q De bloedspiegel geeft de concentratie aan van het geneesmiddel in het bloed.Absorptie van het geneesmiddel zorgt dat er zo veel mogelijk geneesmiddel inhet bloed komt. De bloedspiegel neemt toe totdat een maximale concentratieis bereikt. Hierna zal de bloedspiegel weer afnemen door metabolisme (afbraaken omzetting) en eliminatie.3.4

Opname van het geneesmiddel in het lichaamDe minimale effectieveconcentratieDe bloedspiegelcurve kan bij een patiënt bepaald worden:• Geneesmiddel A wordt om 8 uur ’s morgens gegeven.• Om het half uur wordt de hoeveelheid geneesmiddel in het bloed bepaald.• Zodra de opname is begonnen, wordt door het lichaam ook alweer deomzetting en afbraak ingezet.• Zolang de hoeveelheid geneesmiddel in het bloed nog stijgt, is de opnamein het bloed sneller dan de afbraak.• Op een gegeven moment zien we een daling van de hoeveelheid geneesmiddelin het bloed, de afbraak overheerst nu de opname in het bloedw • Wil het geneesmiddel een effect hebben, dan is er een bepaalde hoeveelheidin het bloed nodig, dit noemen we de minimale effectieve concentratie.• Daalt de hoeveelheid geneesmiddel onder de minimale effectieve concentratie,dan is het geneesmiddel uitgewerkt.De bloedspiegelcurve • Als we deze gegevens uitzetten tegen de tijd hebben we een bloedspiegelcurve.• We kunnen aan de hand van deze curve goed zien wanneer we eigenlijk hetgeneesmiddel weer moeten gaan innemen, willen we een constante concentratievan het geneesmiddel in ons bloed hebben.Bloedspiegel (= concentratiegeneesmiddel in het bloed)7 8 9 10 11 12 13 14 15TijdAfb. 2. Bloedspiegelcurve.Toxische concentratieMinimaal effectieve concentratieDe distributieMetaboliseringeDe distributieNa absorptie volgt de distributie, de verdeling van het geneesmiddel over hetlichaam.In eerste instantie kan men zich voorstellen dat het geneesmiddel zich als hetware in gelijke porties over de lichaamsvochten verdeelt. Maar dat is meestalniet zo. Sommige geneesmiddelen voelen zich meer aangetrokken tot de vloeistoffenin bepaalde cellen, andere voelen meer voor de eiwitten in het bloed(eiwitbinding) en dat beïnvloedt de verdeling van het geneesmiddel over hetlichaam. We zeggen dan: ”Het geneesmiddel verdeelt zich over de compartimenten.”Dit is een heel ingewikkeld mechanisme, dat wel belangrijk is, maarop het resultaat dat wij, als consument van het geneesmiddel, verwachten, nietvan grote invloed is. We nemen een medicijn in tegen de pijn en het zal ons eenzorg zijn hoe dit geneesmiddel qua aanwezigheid zich over ons lichaam heeftverdeeld. Bij het ontwerpen van een geneesmiddel wordt wel rekeninggehouden met de distributie.Metabolisering of omzettingTijdens de rondgang door het lichaam zal het geneesmiddel soms nog omgezetworden, deels om de bloed- of leverpassage te bevorderen, deels om via eenchemisch proces actiever te worden.406J3.FM3.5

Opname van het geneesmiddel in het lichaamEliminatiertDe lever zorgt ervoor, dat ook weer met behoud van de werking het geneesmiddelomgezet wordt tot een product, dat makkelijk de lever kan passeren enin de grote bloedsomloop kan worden opgenomen. Soms is het wel zo, datstoffen in de lever (enzymen = stoffen die chemisch andere stoffen omzetten,maar zelf hier niet door veranderd worden) de omzetting tegenhouden.Hierdoor kan ook minder geneesmiddel in de grote bloedsomloop terechtkomen.Producten waarvan men het niet zou verwachten, bevorderen dezewerking van de lever, dat is bv. grapefruitsap.Eliminatie of verwijderingUiteindelijk zal het gemetaboliseerde geneesmiddel en zijn afbraakproductende compartimenten verlaten en uitgescheiden worden, meestal in de urine,soms ook in de feces, het transpiratievocht of de uitademingsgassen. Deconcentratie van het geneesmiddel wordt in het orgaan of in het bloed lager.Metabolisering en eliminatie worden samen wel de ”klaring” genoemd.De halfwaardetijdHalfwaardetijd y De tijd waarin de concentratie van het geneesmiddel in het bloed tot de helft isafgenomen, noemt men halfwaardetijd of (t 1-- ) Ieder geneesmiddel heeft zijn2eigen halfwaardetijd, dit gegeven is erg belangrijk bij de het vaststellen van dedosering en het innamebeleid.VoorbeeldenAcetylsalicylzuur heeft een halfwaardetijd (t 1-- ) van 15 minuten.2Het slaapmiddel Mogadon (nitrazepam) heeft een halfwaardetijd (t 1-- ) van230 uur.uiFactoren van buitenaf die invloed hebben op de processenAlle vorenbeschreven processen kunnen worden beïnvloed door invloeden vanbuitenaf.• Zo kan de absorptie beïnvloed worden door een versnelde of een vertraagdedarmpassage, bv. laxantia of juist stopmiddelen.• De distributie kan gewijzigd worden door verandering van eiwitbindingenof verandering van de hoeveelheid vloeistof in de compartimenten.Sommige geneesmiddelen verdringen andere geneesmiddelen van hunplaats aan de eiwitten, dat kan leiden tot andere concentraties van geneesmiddelenin de vloeistofruimten.• Metabolisering kan, zoals al eerder is meegedeeld, beïnvloed worden door deleverfunctie of stoffen die de leverfunctie wijzigen (vertragen of versnellen).• Eliminatie, vooral via de nier, kan weer worden beïnvloed door zuren ofbasen. Basische stoffen worden vaak langer in de nier vastgehouden, zurestoffen soms eerder uitgescheiden.• Ook kunnen andere factoren dan geneesmiddelen onderling de processenbeïnvloeden, te denken valt dan aan voedingsmiddelen, genotmiddelen(alcohol, roken), leeftijd (kind, bejaarde), adipositas of sterke vermageringen uitdroging, ziekteprocessen (lever- en nierziekten) en zwangerschap.Tijdens de behandeling van de geneesmiddelgroepen zullen we hier nog afen toe op terug komen.Geneesmiddelen kunnen andere geneesmiddelen in hiervoor beschrevenprocessen in hun werking beïnvloeden. Men spreekt dan van een interactie. Ze3.6

Opname van het geneesmiddel in het lichaamopkunnen elkaars werking, maar ook hun bijwerking versterken (synergisme) ofelkaars werking verzwakken (antagonisme).FarmacokinetiekDe lotgevallen van het geneesmiddel vanaf de absorptie tot en met het afvoerenvan de afbraakstoffen, bv. via de urine, de feces, transpiratievocht en uitademingsgassen,noemen we met een mooi woord de farmacokinetiek van eengeneesmiddel.mondslokdarmmaag*dunne darmopname = in het bloedniet opgenomenbloedvaten in dedunne darmpoortaderleverdoorgelatenniet doorgelatenwerkingalle lichaamscellenen organengrotebloedsomloopgalblaas dunne darm** dikke darm*nierenendeldarmuitscheidingblaasontlastingurineAfb. 3. Schematische volgorde van de opname, omzetting en uitscheiding na oraletoediening.406J3.FM3.7

Opname van het geneesmiddel in het lichaamNaast al deze processen kennen we de farmacodynamische fase, dit is de fasewaar uiteindelijk het circulerend vrijgekomen geneesmiddel contact heeft meteen receptor en daardoor invloed uitoefent op processen of zenuwbanen in hetlichaam. Dat gaan we in het volgende hoofdstuk bekijken.Oefenopgave 11. Waarom komt van een tablet met een gewicht van 500 mg slechts enkele mgvrij van het geneesmiddel om opgenomen te worden?2. Geef aan wat er gebeurt nadat het geneesmiddel in de dunne darm is aangekomen.3. Wanneer spreken we van farmaceutische beschikbaarheid van een zetpil?4. Wanneer geven we liever een zetpil? Noem enkele redenen op.5. Wat is eerder: de biologische beschikbaarheid of de farmaceutische beschikbaarheid?6. Is de biologische beschikbaarheid groter of kleiner als we laxantiagebruiken? Beredeneer uw antwoord.7. Langs welke weg worden de omzettingsproducten van een geneesmiddelmeestal verwijderd?8. Waarom is de intramuculaire toediening wat langzamer dan de subcutanetoediening?9. Op welke wijze komt het geneesmiddel via de oromucosale toediening inhet bloed?Parate-kennisvragen1 Waar wordt het geneesmiddel opgenomen?2 Wat is oromucosaal? Hoe noemen we dat ook wel?3 Wanneer kunnen we zetpillen niet toedienen?4 Wat is intraveneus?5 Wat is een articulaire toediening?6 Wat is farmaceutische beschikbaarheid?7 Wat is enteric-coated?8 Wat is een duodenum?9 Langs welke weg gaat het geneesmiddel naar de lever?0 Wat is biologische beschikbaarheid?qwerWat is metabolisme?Wat is minimale effectieve concentratie?Wat is eiwitbinding?Wat zijn enzymen?3.8

Opname van het geneesmiddel in het lichaamtyuiopWat is klaring?Wat is halfwaardetijd en hoe geeft u dat aan?Wat is een interactie?Wat bedoelen we met synergisme?Wat is antagonisme?Wat is farmacokinetiek?406J3.FM3.9

Opname van het geneesmiddel in het lichaamUitwerking van de oefenopgavenOefenopgave 11. De tablet valt uit elkaar en er komen maar enkele mg geneesmiddel vrij, derest zijn hulpstoffen om de tabletten te maken.2. Dat wordt via de darmvlokken, waarin hele dunne bloedvaatjes zitten, in debloedbaan opgenomen.3. Als het vet is gesmolten en de geneesmiddeldeeltjes vrij zijn gekomen.4. Bij misselijkheid, mensen die niet kunnen slikken, kleine kinderen.5. De farmaceutische beschikbaarheid.6. Kleiner, de passage langs de darmvlokken is veel sneller.7. Langs de nieren via de urine.8. Het geneesmiddel wordt in de spier opgeslagen en het wordt langzamerafgegeven.9. Via de bloedvaatjes onder de tong of van het mondslijmvlies.3.10