10jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>briefVoordel<strong>en</strong> van hormonalesubstitutietherapie inde m<strong>en</strong>opauze in de prev<strong>en</strong>tievan chronische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>Bespreking van:aaNelson HD, Walker M, Zakher B.M<strong>en</strong>opausal hormone therapy forthe primary prev<strong>en</strong>tion of chronicconditions: a systematic review toupdate the U.S. prev<strong>en</strong>tive servicestask force recomm<strong>en</strong>dations. AnnIntern Med 2012;157:104-13.In het hoofdstuk ‘Hormonaal Stelsel’van het WZC-Formularium kom<strong>en</strong> wetot de conclusie dat “de nadel<strong>en</strong> vanhormonale substitutietherapie groterzijn dan de voordel<strong>en</strong>”. Om die red<strong>en</strong>selecter<strong>en</strong> we ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel g<strong>en</strong>eesmiddelvoor deze indicatie, met uitzonderingvan lokaal estriol voor de behandelingvan vaginale atrofie <strong>en</strong> recidiver<strong>en</strong>deurineweginfecties.E<strong>en</strong> nieuw systematisch literatuuroverzichtwerd rec<strong>en</strong>t gepubliceerd. Doelvan deze publicatie was het updat<strong>en</strong>van onze k<strong>en</strong>nis over de werkzaamheidvan hormonale substitutietherapievoor wat betreft het verminder<strong>en</strong>van de incid<strong>en</strong>tie van chronische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><strong>en</strong> voor wat betreft ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong>. Waar mogelijk <strong>en</strong> relevantwerd<strong>en</strong> ook verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>subgroep<strong>en</strong> geëvalueerd.De auteurs verzameld<strong>en</strong> de gegev<strong>en</strong>svan 9 studies, waarvan de Wom<strong>en</strong>’sHealth Initiative 1,2 de belangrijksteblijft, met 11 jaar follow up. Oestroprogestatieveassociaties verminder<strong>en</strong>het aantal fractur<strong>en</strong> (46 fractur<strong>en</strong>minder per 10000 patiënt<strong>en</strong>jar<strong>en</strong>)maar verhog<strong>en</strong> het risico op invasieveborstkanker (8 gevall<strong>en</strong> meer),CVA (9 gevall<strong>en</strong> meer), diepe v<strong>en</strong>euzetrombose (12 gevall<strong>en</strong> meer), longembolie(9 gevall<strong>en</strong> meer), mortaliteitdoor longkanker (5 gevall<strong>en</strong> meer),blaasaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (20 gevall<strong>en</strong> meer),incontin<strong>en</strong>tie (872 gevall<strong>en</strong> meer) <strong>en</strong>dem<strong>en</strong>tie (22 gevall<strong>en</strong> meer). Ook e<strong>en</strong>monotherapie met oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> verminderthet aantal fractur<strong>en</strong> (56 fractur<strong>en</strong>minder per 10000 patiënt<strong>en</strong>jar<strong>en</strong>)<strong>en</strong> daarnaast ook het risico opborstkanker (8 gevall<strong>en</strong> minder) <strong>en</strong> opoverlijd<strong>en</strong> (2 gevall<strong>en</strong> minder), maarverhoogt het risico op CVA (11 gevall<strong>en</strong>meer), diepe v<strong>en</strong>euze trombose(7 gevall<strong>en</strong> meer), blaasaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>(33 gevall<strong>en</strong> meer) <strong>en</strong> urinaire incontin<strong>en</strong>tie(1271 gevall<strong>en</strong> meer). Deze bevinding<strong>en</strong>verschill<strong>en</strong> niet in functievan leeftijd of comorbiditeit.De auteurs wijz<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> lage therapietrouw<strong>en</strong> hoge studie-uitval, op deonvoldo<strong>en</strong>de power voor bepaaldeeindpunt<strong>en</strong> <strong>en</strong> op het beperkte aantaltherapeutische schema’s dat geëvalueerdwerd.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDit nieuwe literatuuroverzicht bevestigt,binn<strong>en</strong> de beperking<strong>en</strong> vande geïncludeerde studies, de afwezigheidvan e<strong>en</strong> netto klinisch voordeelvan hormonale substitutietherapietijd<strong>en</strong>s de m<strong>en</strong>opause.Refer<strong>en</strong>ties1 Rossouw JE, Anderson GL, Pr<strong>en</strong>ticeRL et al; Writing Group for theWom<strong>en</strong>’s Health Initiative Investigators.Risks and b<strong>en</strong>efits of estrog<strong>en</strong>plus progestin in healthypostm<strong>en</strong>opausal wom<strong>en</strong>: principalresults From the Wom<strong>en</strong>’s HealthInitiative randomized controlledtrial. JAMA 2002;288:321-33.2 Anderson GL, Limacher M, AssafAR et al; Wom<strong>en</strong>’s Health InitiativeSteering Committee. Effectsof conjugated equine estrog<strong>en</strong> inpostm<strong>en</strong>opausal wom<strong>en</strong> with hysterectomy:the Wom<strong>en</strong>’s HealthInitiative randomized controlledtrial. JAMA. 2004;291:1701-12.Palliatieve sedatie: ge<strong>en</strong> invloedop de overlevingsduurin de laatste lev<strong>en</strong>sfase?Bespreking van:aaMaltoni M, Scarpi E, Rosati M et al.Palliative sedation in the <strong>en</strong>d-of-lifecare and survival: a systematic review.J Clin Oncol 2012;30:1378-83.Soms wordt gesteld dat palliatieve sedatiede lev<strong>en</strong>sduur verkort. Palliatievesedatie wordt dan ook soms omschrev<strong>en</strong>als e<strong>en</strong> trage vorm van euthanasie1 . Maar is dit werkelijk zo?Dit systematisch literatuuroverzichtprobeert hierin duidelijkheid te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>.De auteurs verzameld<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>svan 11 onderzoek<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong>vergelijking gemaakt werd tuss<strong>en</strong> deoverlevingsduur met <strong>en</strong> zonder palliatievesedatie bij terminale patiënt<strong>en</strong>.Ge<strong>en</strong> van de geselecteerde studieswas gerandomiseerd, 7 war<strong>en</strong> retrospectief,4 prospectief. De meeste studieswar<strong>en</strong> opgezet om bij terminalepatiënt<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de symptom<strong>en</strong><strong>en</strong> hun preval<strong>en</strong>tie te evaluer<strong>en</strong>, maarook de overlevingsduur bij gesedeerde<strong>en</strong> niet-gesedeerde patiënt<strong>en</strong> werdvergelek<strong>en</strong>. De gebod<strong>en</strong> zorgvoorzi<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> de manier waarop de gegev<strong>en</strong>sverzameld werd<strong>en</strong> in de verschill<strong>en</strong>destudies war<strong>en</strong> zeer heteroge<strong>en</strong>.Sedatie had voor het overgrote deelals indicaties delirium, dyspnoe <strong>en</strong>/ofpijn. Psychische nood werd ook vaakals red<strong>en</strong> voor het toepass<strong>en</strong> van palliatievesedatie aangegev<strong>en</strong>. De auteursvan dit onderzoek beschouw<strong>en</strong> dezelaatste indicatie als controversieel (o.a.omdat deze problematiek zich in elkefase – ook in het begin – van e<strong>en</strong>fataal aflop<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing kan voordo<strong>en</strong><strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer onvoorspelbaar <strong>en</strong>wissel<strong>en</strong>d karakter heeft). Midazolamwas het meest gebruikte g<strong>en</strong>eesmiddel.Palliatieve sedatie werd niet steedsmet dezelfde modaliteit<strong>en</strong> uitgevoerd:deze ging<strong>en</strong> van het intermitt<strong>en</strong>t toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van seder<strong>en</strong>de middel<strong>en</strong> tothet bewerkstellig<strong>en</strong> van aanhoud<strong>en</strong>de
11diepe sedatie. Deze laatste groep wasslechts e<strong>en</strong> kleine minderheid. In degeïncludeerde onderzoek<strong>en</strong> werd depalliatieve sedatie het meest voor korteperiodes aangew<strong>en</strong>d.Voor zover vergelijking<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>beide groep<strong>en</strong> op basis van dit literatuuronderzoekmogelijk zijn, blijkt deoverleving bij gesedeerde <strong>en</strong> niet-gesedeerdepatiënt<strong>en</strong> niet te verschill<strong>en</strong>.De auteurs stell<strong>en</strong> dat wanneer palliatievesedatie zuiver <strong>en</strong> alle<strong>en</strong> voorsymptoomverlichting (lees: intermitt<strong>en</strong>t)wordt toegepast, deze praktijkge<strong>en</strong> invloed heeft op de overlevingsduurbij de laatste lev<strong>en</strong>sfase.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDe zeer uite<strong>en</strong>lop<strong>en</strong>de handelswijzein het toepass<strong>en</strong> van palliatieve sedatiein de studies in dit literatuuronderzoekdoet twijfel ontstaan overwat onder palliatieve sedatie preciesverstaan moet word<strong>en</strong>. In het WZC-Formularium gaan we ervan uit date<strong>en</strong>s de palliatieve sedatie wordtingesteld, deze tot aan het mom<strong>en</strong>tvan overlijd<strong>en</strong> wordt aangehoud<strong>en</strong>.De auteurs van besprok<strong>en</strong> literatuuroverzichthebb<strong>en</strong> hier klaarblijkelijke<strong>en</strong> andere m<strong>en</strong>ing over: palliatievesedatie wordt hier als e<strong>en</strong> symptomatischeaanpak van anders onbehandelbareklacht<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>en</strong> nietals e<strong>en</strong> besliss<strong>en</strong>de keuze voor hetlev<strong>en</strong>seinde. Het antwoord op devraag of palliatieve sedatie al danniet de lev<strong>en</strong>sduur beïnvloedt lijktdus eerder af te hang<strong>en</strong> van wat onderpalliatieve sedatie precies wordtbegrep<strong>en</strong>.Refer<strong>en</strong>ties1 Billings JA, Block SD. Slow euthanasia.J Palliat Care 1996;12:21-30.Extrapiramidale ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong> van eerste <strong>en</strong> tweedeg<strong>en</strong>eratie neurolepticaBespreking van:aaPeluso MJ, Lewis SW, Barnes TRand Jones PB. Extrapyramidal motorside-effects of first- and secondg<strong>en</strong>erationantipsychotic drugs. BrJ Psychiatry 2012;200:387-92.Lange tijd werd gedacht dat behandelingmet atypische antipsychoticagepaard ging met minder extrapiramidaleongew<strong>en</strong>ste effect<strong>en</strong>. Rec<strong>en</strong>testudiegev<strong>en</strong>s lijk<strong>en</strong> dit echter teg<strong>en</strong> tesprek<strong>en</strong>.In de CUtLass 1-studie werd<strong>en</strong> 227schizofr<strong>en</strong>iepatiënt<strong>en</strong>, waarvan detherapie met neuroleptica gewijzigddi<strong>en</strong>de te word<strong>en</strong> omwille van onvoldo<strong>en</strong>dewerkzaamheid of ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong>, gerandomiseerd overgeschakeldnaar ofwel e<strong>en</strong> neurolepticumvan de eerste g<strong>en</strong>eratie (typisch neurolepticum)ofwel e<strong>en</strong> neurolepticumvan de tweede g<strong>en</strong>eratie (atypischneurolepticum, clozapine uitgezonderd).Binn<strong>en</strong> deze klass<strong>en</strong> was de behandel<strong>en</strong>dearts vrij om e<strong>en</strong> specifiekproduct te kiez<strong>en</strong>. Enkel de beoordelaarvan het effect van de behandeling<strong>en</strong> de ongew<strong>en</strong>ste effect<strong>en</strong> was blindover de keuze van medicatie. Primaireindpunt was lev<strong>en</strong>skwaliteit. E<strong>en</strong> secundaireanalyse werd uitgevoerd omna te gaan of er e<strong>en</strong> verschil was in hetvoorkom<strong>en</strong> van extrapiramidale ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong> zoals acute dystonie,acathisie, parkinsonisme <strong>en</strong> tardievedyskinesie. Als klinisch belangrijk effectwerd e<strong>en</strong> odds ratio van 2 ofwel0,5 vooropgesteld, dit wil zegg<strong>en</strong>: e<strong>en</strong>verdubbeling ofwel e<strong>en</strong> halvering vanhet risico op extrapiramidale ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong> van tweede g<strong>en</strong>erati<strong>en</strong>euroleptica t<strong>en</strong> opzichte van eersteg<strong>en</strong>eratie neuroleptica. E<strong>en</strong> beoordelingvond plaats op 12 wek<strong>en</strong> <strong>en</strong> 52wek<strong>en</strong>.Na 12 wek<strong>en</strong> vond m<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>s devooropgestelde criteria klinisch relevantminder ontstaan van parkinsonisme<strong>en</strong> acathasie, maar het verschilwas niet statistisch significant na 52wek<strong>en</strong>. Omgekeerd kwam tardievedyskinesie na 12 wek<strong>en</strong> klinisch relevantmeer frequ<strong>en</strong>t voor bij de behandelingmet tweede g<strong>en</strong>eratie neuroleptica,al was dit verschil ook hier nietstatistisch significant na 52 wek<strong>en</strong>. Erwas ge<strong>en</strong> statistisch significant verschilin het verbeter<strong>en</strong> van bestaande extrapiramidaleverschijnsel<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> beideklass<strong>en</strong> neuroleptica zowel op 12 als 52wek<strong>en</strong>.Wijzig<strong>en</strong> van klasse was toegelat<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>shet verloop van de studie. Doorde int<strong>en</strong>tion-to-treat analyse blijv<strong>en</strong>patiënt<strong>en</strong> die wisseld<strong>en</strong> van klasse welgerek<strong>en</strong>d bij de klasse van neurolepticabij randomisatie, wat volg<strong>en</strong>s deauteurs e<strong>en</strong> mogelijke verklaring isvoor het verdwijn<strong>en</strong> van het verschilop 52 wek<strong>en</strong>.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDeze kleine studie besluit dat erge<strong>en</strong> verschil bestaat in het voorkom<strong>en</strong>van extrapiramidale verschijnsel<strong>en</strong>tuss<strong>en</strong> eerste <strong>en</strong> tweede g<strong>en</strong>erati<strong>en</strong>euroleptica. De verkeerdeopvatting dat er e<strong>en</strong> verhoogd risicozou zijn met de eerste g<strong>en</strong>eratie t<strong>en</strong>opzichte van de tweede is mogelijkontstaan doordat in de eerdere studiesde tweede g<strong>en</strong>eratie neurolepticavaak werd<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> methaloperidol in hoge dosis.