Vitamine D en calcium - vzw farmaka asbl
Vitamine D en calcium - vzw farmaka asbl
Vitamine D en calcium - vzw farmaka asbl
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Uitgave van <strong>vzw</strong> Farmakajaargang 20 februari 2013g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>briefformul R infoAfgiftekantoor G<strong>en</strong>t XP 408505verschijnt 4 x per jaar[februari, mei, september, november] nr1<strong>Vitamine</strong> D <strong>en</strong> <strong>calcium</strong>Het WZC-Formularium online!Sommige bezoekers van onze websitehebb<strong>en</strong> het misschi<strong>en</strong> al gezi<strong>en</strong>.Sinds eind december 2012 ishet WZC-Formularium online raadpleegbaar.Deze online-versie ise<strong>en</strong> eerste testversie op basis vande tekst<strong>en</strong> van de editie 2012. E<strong>en</strong>betere zoekfunctie op indicatie (metICPC-thesaurus) is nog in ontwikkeling.Om dit product verder te lat<strong>en</strong>evoluer<strong>en</strong> <strong>en</strong> te verbeter<strong>en</strong>, zijn wemede afhankelijk van opmerking<strong>en</strong>van gebruikers. We will<strong>en</strong> hierbij danook de lezers van de G<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>briefuitnodig<strong>en</strong> e<strong>en</strong> kijkje te gaannem<strong>en</strong> op www.formularium.be. Opmerking<strong>en</strong><strong>en</strong> feedback zijn welkomop redact@formularium.be.Sam<strong>en</strong> met het verschijn<strong>en</strong> van deeditie 2013 van het WZC-Formularium,hop<strong>en</strong> we dan, mede op basisvan de opmerking<strong>en</strong> van de eerstegebruikers, e<strong>en</strong> nieuwe, verbeterdeversie te kunn<strong>en</strong> lancer<strong>en</strong> met e<strong>en</strong>geoptimaliseerde zoekfunctie op indicatie(via e<strong>en</strong> ICPC-thesaurus).InleidingDe voorbije jar<strong>en</strong> zijn door expert<strong>en</strong> ofcons<strong>en</strong>susgroep<strong>en</strong> <strong>en</strong> in praktijkrichtlijn<strong>en</strong>verschill<strong>en</strong>de aanbeveling<strong>en</strong> geformuleerdin verband met vitamine D<strong>en</strong> <strong>calcium</strong>. Zo kwam<strong>en</strong> er adviez<strong>en</strong>over het systematisch bepal<strong>en</strong> vanvitamine D-conc<strong>en</strong>tratie bij ouder<strong>en</strong>,over het systematisch toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> vanvitamine D bij 65-plussers, over hetsystematisch toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>met of zonder vitamineD bij postm<strong>en</strong>opausale vrouw<strong>en</strong> terprev<strong>en</strong>tie van osteoporotische fractur<strong>en</strong>.Gelijktijdig wez<strong>en</strong> publicatiesop onzekerhed<strong>en</strong> over de aanbevol<strong>en</strong>serumconc<strong>en</strong>tratie van vitamine D <strong>en</strong>over de toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> dosis. Ook overde zwakke beschikbare evid<strong>en</strong>tie voorhet systematisch toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamineD <strong>en</strong> over e<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tieel gevaar van<strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> op cardiovasculairvlak versch<strong>en</strong><strong>en</strong> publicaties.In deze g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>brief br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>we de beschikbare k<strong>en</strong>nis in de literatuurover deze materie sam<strong>en</strong>.1 <strong>Vitamine</strong> D1.1 Bronn<strong>en</strong> van vitamine D<strong>Vitamine</strong> D wordt in de huid gesynthetiseerdonder invloed van zonlicht.Blootstelling aan de zon gedur<strong>en</strong>dee<strong>en</strong> kwartier per dag wordt aanbevol<strong>en</strong>.Alle<strong>en</strong> al blootstell<strong>en</strong> van hand<strong>en</strong><strong>en</strong> gelaat zou volstaan, maar e<strong>en</strong> korteblootstelling van grotere lichaamsdel<strong>en</strong>(zoals arm<strong>en</strong> of b<strong>en</strong><strong>en</strong>) zorgt voore<strong>en</strong> grotere vitamine D-productie.Overproductie van vitamine D doorlange inwerking van het zonlicht isonmogelijk, omdat het provitamineD 3dan wordt omgezet in e<strong>en</strong> inactiefsterol 1 .Buit<strong>en</strong> het zomerseizo<strong>en</strong> hangt dehoeveelheid vitamine D in het lichaamaf van wat als reserve is opgeslag<strong>en</strong>gedur<strong>en</strong>de de zomermaand<strong>en</strong> <strong>en</strong>van de inname van vitamine D-rijkevoeding (zoals vette vis <strong>en</strong> eigeel) 1,2 .Margarines bevatt<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s vitamineD als supplem<strong>en</strong>t (ongeveer300 IU/100 g).
2jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>brief1.2 Het met<strong>en</strong> van vitamineD-conc<strong>en</strong>tratie <strong>en</strong>de streefwaard<strong>en</strong>In feite omvat de term vitamine Dverschill<strong>en</strong>de vitamines. Calcidiol (25-hydroxyvitamine D 3of 25OHD) ontstaatdoor transformatie in de levervan cholecalciferol (vitamine D 3) datvoor 90% in de huid wordt aangemaaktonder invloed van zonlicht. Calcidiolwordt omgezet in de nier<strong>en</strong> totcalcitriol, de meest actieve metaboliet.Door sommige expert<strong>en</strong> wordt decalcidiolconc<strong>en</strong>tratie aanzi<strong>en</strong> als derefer<strong>en</strong>tiewaarde voor de vitamineD-status 2 . Dit wordt door ander<strong>en</strong>dan weer (gedeeltelijk) in twijfel getrokk<strong>en</strong>:calcidiol zou niet de meestgeschikte indicator zijn om te wet<strong>en</strong>of er globaal voldo<strong>en</strong>de of te weinigvitamine D aanwezig is 3 .De betrouwbaarheid van de vitamineD-bepaling blijft onderwerp vandiscussie. Daarnaast is er ook on<strong>en</strong>igheidover de klinisch relevantedrempelwaard<strong>en</strong> van vitamine D. E<strong>en</strong>onderzoek uit 2012 evalueert de betrouwbaarheidvan de resultat<strong>en</strong> vanverschill<strong>en</strong>de bepaling<strong>en</strong> van vitamineD (25OHD) in e<strong>en</strong>zelfde Libaneesziek<strong>en</strong>huis, met parallelle controle ine<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tielaboratorium in de Ver<strong>en</strong>igdeStat<strong>en</strong> 4 . De bepaling<strong>en</strong> werd<strong>en</strong>uitgevoerd bij 494 voornamelijk nietgehospitaliseerde(97%), volwass<strong>en</strong>(97%), vrouwelijke (75%) patiënt<strong>en</strong>.Meer gegev<strong>en</strong>s over de betrokk<strong>en</strong>populatie word<strong>en</strong> door de auteursniet meegedeeld. Het gemiddeld verschiltuss<strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> van de tweeaangew<strong>en</strong>de meettechniek<strong>en</strong> (DiaSorinLiaison versus Immunodiagnostics SystemsRIA) bedroeg -5 ng/ml, met e<strong>en</strong>spreiding van -38,1 tot +18,7 ng/ml(p 30kg/m 2 ), granulomateuzepathologieën (o.a. tuberculose). Dezepraktijkrichtlijn levert, net als andererichtlijn<strong>en</strong>, ge<strong>en</strong> bewijs voor het nutvan e<strong>en</strong> behandeling op basis van e<strong>en</strong>vitamine D-dosage.Het nut van het systematisch met<strong>en</strong>van de vitamine D-conc<strong>en</strong>tratie bijoudere person<strong>en</strong> is niet aangetoond.1.4 <strong>Vitamine</strong> D-gebrekE<strong>en</strong> belangrijk tekort aan vitamine D(25OHD < 25 nmol/l of 10 ng/ml)kan bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> aanleiding gev<strong>en</strong>tot het ontstaan van osteomalacie 6 ,maar bij dergelijke zeer lage conc<strong>en</strong>tratieskomt niet altijd noodzakelijkosteomalacie voor 8 .Bij secundaire hyperparathyroïdie t<strong>en</strong>gevolge van nierinsufficiëntie, kan e<strong>en</strong>matig vitamine D-tekort gepaard gaanmet e<strong>en</strong> verlies van botmassa. Dergelijktekort speelt waarschijnlijk ooke<strong>en</strong> rol in het ontstaan van osteoporose.Nochtans is het verband tuss<strong>en</strong>vitamine D-gebrek <strong>en</strong> verhoogd fractuurrisicoonduidelijk 1 .Tot de groep<strong>en</strong> die het grootste risicolop<strong>en</strong> op vitamine D-tekort behor<strong>en</strong>oudere person<strong>en</strong> die in e<strong>en</strong> instellingverblijv<strong>en</strong>, zeer oude person<strong>en</strong> in hetalgeme<strong>en</strong>, person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> donkerehuid <strong>en</strong> gesluierde vrouw<strong>en</strong>. Andereoorzak<strong>en</strong> van vitamine D-gebrek zijn,onder meer, chronische nierfunctiestoorniss<strong>en</strong>,e<strong>en</strong> in het algeme<strong>en</strong> zeerdeficiënte voedingswijze of malabsorptievan vett<strong>en</strong> 1,9 .
31.5 Bewez<strong>en</strong> nut vanhet toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamineD-supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>1.5.1 Fractuurprev<strong>en</strong>tiebij broze be<strong>en</strong>der<strong>en</strong>Het is niet e<strong>en</strong>voudig om op basisvan, vaak inconsist<strong>en</strong>te, literatuurgegev<strong>en</strong>s10 te bepal<strong>en</strong> welke populatiehet meeste nut kan hal<strong>en</strong> uit het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van e<strong>en</strong> supplem<strong>en</strong>t van vitamineD ter prev<strong>en</strong>tie van fractur<strong>en</strong>.Hieraan is ook de vraag over het nutvan <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> toegevoegdaan vitamine D verbond<strong>en</strong>. We gaanhier verderop uitgebreider op in inhet deeltje over <strong>calcium</strong>.1.5.2 Valprev<strong>en</strong>tieHet kan nuttig zijn om vitamine D (sam<strong>en</strong>met <strong>calcium</strong>) toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> aanoudere vrouw<strong>en</strong> in het kader van valprev<strong>en</strong>tie.Uit e<strong>en</strong> meta-analyse (gepubliceerd in2009, 8 dubbelblinde RCT’s, 2426 patiënt<strong>en</strong>met e<strong>en</strong> gemiddelde leeftijdvan minst<strong>en</strong>s 65 jaar) blijkt dat hetdagelijks toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van 700 tot 1000IU vitamine D (met of zonder <strong>calcium</strong>)het relatieve risico op e<strong>en</strong> val bij vrouw<strong>en</strong>in de m<strong>en</strong>opauze met 19% vermindert(in absolute cijfers: 44% versus54%, e<strong>en</strong> absolute risicoreductievan 9,4% voor e<strong>en</strong> behandeling van2 tot 36 maand<strong>en</strong>, voor het geheelvan de geïncludeerde studies) 11 .E<strong>en</strong> ander systematisch literatuuroverzichtuit 2010 (9 RCT’s, 5809deelnemers) toont e<strong>en</strong> relatieve risicoreductieop vall<strong>en</strong> aan van 17%(95%BI: 11 tot 23%; absolute cijfersniet meegedeeld) voor e<strong>en</strong> behandelingsduurvan 6 tot 36 maand<strong>en</strong>.Leeftijd, noch geslacht (vrouw<strong>en</strong>maakt<strong>en</strong> de meerderheid uit), nochanteced<strong>en</strong>t<strong>en</strong> van of risicofactor<strong>en</strong>voor vall<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> invloed ophet resultaat 12 .E<strong>en</strong> RCT, gepubliceerd in 2010 in e<strong>en</strong>populatie van 302 oudere (leeftijd van70 tot 90 jaar), niet-geïnstitutionaliseerdevrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>isvan vall<strong>en</strong>, met spierzwakte <strong>en</strong>beperkte mobiliteit <strong>en</strong> e<strong>en</strong> 25OHDspiegel< 24 ng/ml, toont aan datdagelijks toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van 1000 IU vitamineD 2<strong>en</strong> 1 g <strong>calcium</strong> de spierkracht<strong>en</strong> mobiliteit verbetert 13 .E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>ter literatuuroverzicht (gepubliceerdin 2011) over vitamine D<strong>en</strong> valprev<strong>en</strong>tie (26 RCT’s, 45782 patiënt<strong>en</strong>,met e<strong>en</strong> gemiddelde leeftijdvan 76 jaar, 78% vrouw<strong>en</strong>) toondede werkzaamheid van vitamine D: OR(odds ratio) voor minst<strong>en</strong>s 1 valpartijvan 0,86 (95%BI: 0,77 tot 0,96). Dewerkzaamheid bleek groter bij person<strong>en</strong>die bij de start van het onderzoeke<strong>en</strong> vitamine D-tekort vertoond<strong>en</strong> <strong>en</strong>in de studies waarbij ook <strong>calcium</strong> werdgegev<strong>en</strong>. De auteurs van dit literatuuroverzichtbeschouw<strong>en</strong> de gevond<strong>en</strong>evid<strong>en</strong>tie als zwak tot matig weg<strong>en</strong>s deheterog<strong>en</strong>iteit van de geïncludeerdestudies <strong>en</strong> publicatiebias 14 .Het effect van het om de 3 maand<strong>en</strong>toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van 150000 IU cholecalciferol(D 3) gedur<strong>en</strong>de 9 maand<strong>en</strong>, naasthet aanzett<strong>en</strong> tot meer gebruik van<strong>calcium</strong>rijke voeding, werd onderzochtbij 686 niet-geïnstitutionaliseerdevrouw<strong>en</strong>, ouder dan 70 jaar. Erwas, versus placebo, ge<strong>en</strong> effect opvall<strong>en</strong> <strong>en</strong> op spierkracht, ondanks e<strong>en</strong>stijging van de serumconc<strong>en</strong>tratie van25OHD 15 . In e<strong>en</strong> ander onderzoek kreg<strong>en</strong>2256 niet-geïnstitutionaliseerdevrouw<strong>en</strong> van minst<strong>en</strong>s 70 jaar 1 maalper jaar e<strong>en</strong> zeer hoge dosis vitamineD (500000 IU) gedur<strong>en</strong>de 3 tot 5jaar. Dit bleek schadelijk: het risico opvall<strong>en</strong> (<strong>en</strong> fractur<strong>en</strong>) nam toe 16 . Dezetwee laatste studies ton<strong>en</strong> aan dathet intermitt<strong>en</strong>t toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van hogedosiss<strong>en</strong> vitamine D niet kan word<strong>en</strong>aanbevol<strong>en</strong>.E<strong>en</strong> in 2011 gepubliceerd literatuuroverzichtonderzocht ook het nutvan e<strong>en</strong> vitamine D-supplem<strong>en</strong>t infunctie van de toegedi<strong>en</strong>de dosis <strong>en</strong>het effect op spierkracht, gangpatroon<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>wicht. De resultat<strong>en</strong> van13 RCT’s (2268 deelnemers, meestalvrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> gemiddelde leeftijdvan 78 jaar) werd<strong>en</strong> in het overzichtopg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>; 7 studies ging<strong>en</strong> overniet-geïnstitutionaliseerde person<strong>en</strong><strong>en</strong> 6 over geïnstitutionaliseerde person<strong>en</strong>.E<strong>en</strong> dagelijkse dosis van 800tot 1000 IU vitamine D blijkt keer opkeer e<strong>en</strong> gunstig effect te gev<strong>en</strong> opspierkracht <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>wicht. E<strong>en</strong> effectop het gangpatroon kon niet word<strong>en</strong>aangetoond 17 .Vooral op basis van hoger vermeldsystematisch literatuuroverzicht uit2010 12 adviseert e<strong>en</strong> Amerikaanse cons<strong>en</strong>susrichtlijnuit 2012 om vitamine Dtoe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> aan niet-geïnstitutionaliseerdeperson<strong>en</strong> ouder dan 65 jaardie e<strong>en</strong> verhoogd valrisico verton<strong>en</strong> 18 .E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te update van e<strong>en</strong> systematischliteratuuroverzicht door deCochrane Collaboration over valprev<strong>en</strong>tiebij niet-geïnstitutionaliseerdeouder<strong>en</strong> verzamelt gegev<strong>en</strong>s uit 159RCT’s (79193 deelnemers). Dit onderzoekkomt tot e<strong>en</strong> meer g<strong>en</strong>uanceerdbesluit: vitamine D-supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> blijk<strong>en</strong>de valfrequ<strong>en</strong>tie niet te verminder<strong>en</strong>,maar zoud<strong>en</strong> zinvol kunn<strong>en</strong> zijnbij person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage vitamineD-conc<strong>en</strong>tratie bij het begin van debehandeling 19 .We beschikk<strong>en</strong> over onvoldo<strong>en</strong>debewijsmateriaal om e<strong>en</strong> systematischevitamine D-toedi<strong>en</strong>ing te verantwoord<strong>en</strong>in het kader van valprev<strong>en</strong>tiebij niet-geïnstitutionaliseerdeouder<strong>en</strong>.Voor geïnstitutionaliseerde person<strong>en</strong>toont e<strong>en</strong> systematisch literatuuroverzichtvan de Cochrane Collaborationuit 2010 het nut van vitamineD-toedi<strong>en</strong>ing voor het verminder<strong>en</strong>van de valfrequ<strong>en</strong>tie (relatief risico:0,72; 95%BI: 0,55 tot 0,95; 4 RCT’s,n = 4512), maar niet voor het valrisico(relatief risico: 0,98; 95%BI: 0,89 tot1,09; 5 RCT’s, n = 5095) 20 .Het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamine D aangeïnstitutionaliseerde person<strong>en</strong> mete<strong>en</strong> verhoogd valrisico vermindertde valfrequ<strong>en</strong>tie.
4jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>brief1.5.3 Het verbeter<strong>en</strong> vanhet geestelijk welzijn ofde prev<strong>en</strong>tie van depressieE<strong>en</strong> systematisch literatuuroverzichtsuggereert e<strong>en</strong> verband tuss<strong>en</strong> zwakcognitief functioner<strong>en</strong> <strong>en</strong> verhoogdekans op ziekte van Alzheimer <strong>en</strong>erzijds<strong>en</strong> lage vitamine D-conc<strong>en</strong>tratieanderzijds 21 . Het causaal verband kanechter net zo goed omgekeerd zijn,namelijk dat verminderde cognitieaanleiding kan gev<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> voedingsdeficiëntie<strong>en</strong> minder blootstellingaan zonlicht.E<strong>en</strong> eerder vermeld onderzoek waarin2256 niet-geïnstitutionaliseerde vrouw<strong>en</strong>van minst<strong>en</strong>s 70 jaar 1 maal perjaar e<strong>en</strong> zeer grote dosis vitamine D(500000 IU) kreg<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d hadvitamine D ge<strong>en</strong> effect op het geestelijkwelzijn 16 . Ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel prev<strong>en</strong>tiefeffect op het optred<strong>en</strong> van depressiekon word<strong>en</strong> vastgesteld in de groteWom<strong>en</strong>’s Health Initiative studie,waarbij 36282 vrouw<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de50 <strong>en</strong> 80 jaar oud <strong>calcium</strong> (1000 mg/dag) <strong>en</strong> vitamine D (400 IU/dag)kreg<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d 22 .E<strong>en</strong> RCT includeerde 243 person<strong>en</strong>(30 tot 75 jaar oud) met e<strong>en</strong> beginconc<strong>en</strong>tratie25OHD > 55nmol/l,<strong>en</strong> vergeleek met e<strong>en</strong> controlegroep.Aangetoond werd dat e<strong>en</strong> lage conc<strong>en</strong>tratievan calcidiol in verband kangebracht word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hogerefrequ<strong>en</strong>tie van symptom<strong>en</strong> van depressie,maar dat het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> vanvitamine D (40000 IU per week gedur<strong>en</strong>de6 maand<strong>en</strong>) dit probleemniet kan voorkom<strong>en</strong> 23 .We beschikk<strong>en</strong> over ge<strong>en</strong> bewijs datvitamine D van nut kan zijn in de prev<strong>en</strong>tievan depressieve verschijnsel<strong>en</strong>,noch voor de verbetering vanhet geestelijk welzijn.1.5.4 Cardiovasculaire prev<strong>en</strong>tieHet idee dat het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamineD nuttig zou kunn<strong>en</strong> zijn in cardiovasculaireprev<strong>en</strong>tie is gebaseerdop epidemiologische gegev<strong>en</strong>s die e<strong>en</strong>verhoogd risico op vasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><strong>en</strong> sterfte aantoond<strong>en</strong> in gevalvan vitamine D-gebrek <strong>en</strong> op basis vanin vitro gegev<strong>en</strong>s die suggerer<strong>en</strong> datvitamine D het cardiovasculair stelselkan beïnvloed<strong>en</strong> op verschill<strong>en</strong>d<strong>en</strong>iveaus 24 . E<strong>en</strong> narratief literatuuronderzoekuit 2011 komt tot het besluitdat slechts in weinig RCT’s het effectvan vitamine D-supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> opcardiovasculaire voorvall<strong>en</strong> wordt onderzocht<strong>en</strong> dat uit de resultat<strong>en</strong> ge<strong>en</strong>besluit<strong>en</strong> te trekk<strong>en</strong> zijn of dat deresultat<strong>en</strong> contradictorisch zijn 25 .E<strong>en</strong> systematisch literatuuroverzicht,ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s in 2011 gepubliceerd, verzameltresultat<strong>en</strong> uit 51 studies die hetnut van vitamine D-supplem<strong>en</strong>t versusge<strong>en</strong> supplem<strong>en</strong>t onderzocht<strong>en</strong>. Dezemeta-analyse toont ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel gunstigsignificant effect van vitamine D opoverlijd<strong>en</strong>, myocardinfarct of CVA 26 .De kwaliteit van de geïncludeerde studies,met geringe heterog<strong>en</strong>iteit, isechter zwak of op zijn best matig.E<strong>en</strong> kleine RCT bij 114 vrouw<strong>en</strong> (gemiddeldeleeftijd: 64 jaar) toonde ge<strong>en</strong>effect van het dagelijks toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van2500 IU vitamine D 3versus placeboop intermediaire criteria voor cardiovasculairrisico (<strong>en</strong>dotheliale functie,soepelheid van arteriën, CRP) 27 . E<strong>en</strong>andere kleine RCT (305 postm<strong>en</strong>opausalevrouw<strong>en</strong>) kan ge<strong>en</strong> nuttig effectaanton<strong>en</strong> voor het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van 400of 1000 IU vitamine D gedur<strong>en</strong>de1 jaar op diverse cardiovasculaire risicofactor<strong>en</strong>(lipid<strong>en</strong> <strong>en</strong> lipoproteïnes,ultras<strong>en</strong>sitief CRP, IL-6, bloeddruk) 28 .E<strong>en</strong> eerdere meta-analyse suggereerte<strong>en</strong> vermindering van het cardiovasculairrisico door vitamine D, maarin e<strong>en</strong> bijzondere setting (5 van de6 geïncludeerde studies uitgevoerd bijnierdialysepatiënt<strong>en</strong>) 29 .Literatuurgegev<strong>en</strong>s kunn<strong>en</strong> het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van vitamine D ge<strong>en</strong> plaatsgev<strong>en</strong> in de cardiovasculaire prev<strong>en</strong>tie.1.5.5 Kankerprev<strong>en</strong>tieLiteratuurgegev<strong>en</strong>s over de rol vanvitamine D in kankerprev<strong>en</strong>tie zijn teg<strong>en</strong>strijdig.Volg<strong>en</strong>s zeldzame RCT’szou 1000 IU vitamine D per dag hettotaal aantal kankers verminder<strong>en</strong>.Observationeel onderzoek toont e<strong>en</strong>to<strong>en</strong>ame van kankers met hogere doses25OHD. Het effect kan ook nogafhankelijk zijn van het soort kanker.De auteurs van e<strong>en</strong> meta-analyse meld<strong>en</strong>dat gebrek aan betrouwbare evid<strong>en</strong>ti<strong>en</strong>iet toelaat om tot e<strong>en</strong> besluitte kom<strong>en</strong> 30 .De huidige gegev<strong>en</strong>s uit de literatuurlat<strong>en</strong> niet toe om te besluit<strong>en</strong> dat aanvitamine D e<strong>en</strong> gunstig effect in dekankerprev<strong>en</strong>tie kan word<strong>en</strong> toegeschrev<strong>en</strong>.1.5.6 Daling van mortaliteitHet effect op de mortaliteit van allerhandevorm<strong>en</strong> van vitamine D werdonderzocht: vitamine D 3of cholecalciferol,vitamine D 2of ergocalciferol,zog<strong>en</strong>aamd actieve vorm<strong>en</strong> vanvitamine D, alfacalcidol <strong>en</strong> calcitriol.Uit e<strong>en</strong> meta-analyse van 50 RCT’s(n = 94148, 79% vrouw<strong>en</strong>, gemiddeld74 jaar, vaak geïnstitutionaliseerd)bleek alle<strong>en</strong> cholecalciferol (vitamineD 3) werkzaam in het verminder<strong>en</strong> vande globale sterfte (NNT = 161; 95%BI:107 tot 481; behandeling meestal gedur<strong>en</strong>de2 jaar) 31 . Anderzijds verhoogtde combinatie van vitamine D 3+ <strong>calcium</strong>het risico op het ontstaan vannefrolithiase (RR = 1,17; 95%BI: 1,02tot 1,34). Alfacalcidol <strong>en</strong> calcitriolverhog<strong>en</strong> het risico op het optred<strong>en</strong>van hypercalciëmie (RR = 3,18;95%BI: 1,17 tot 8,68; I 2 17%). Er is ge<strong>en</strong>significant verschil vastgesteld wat betreftmortaliteit specifiek te wijt<strong>en</strong> aancardiovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> of aankanker.Uit e<strong>en</strong> meta-analyse van individuelegegev<strong>en</strong>s (N = 13; 70528 patiënt<strong>en</strong>,87% vrouw<strong>en</strong>, gemiddelde leeftijd70 jaar (IQR 62-77)) bleek het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van vitamine D <strong>en</strong> <strong>calcium</strong> demortaliteit met 9% te verminder<strong>en</strong>(95%BI voor hazard ratio van 0,84 tot0,98; NNT = 151 op 3 jaar) 32 . Dit wasniet het geval voor vitamine D alle<strong>en</strong>.
5De resultat<strong>en</strong> van dergelijk onderzoekmoet m<strong>en</strong> zeer voorzichtig interpreter<strong>en</strong>:het eindpunt sterfte wasnooit e<strong>en</strong> primair eindpunt in dezeonderzoek<strong>en</strong> waarbij fractuurprev<strong>en</strong>tiewordt onderzocht. De auteurs zelfbesluit<strong>en</strong> dat “het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamineD ge<strong>en</strong> schadelijke invloed heeftop het overlev<strong>en</strong>”.Er is ge<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>stemming in deresultat<strong>en</strong> van de verschill<strong>en</strong>desystematische literatuurstudiesover mortaliteitsreductie door hettoedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamine D zonder<strong>calcium</strong>.1.6 Voor wie vitamineD-supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>?Op cons<strong>en</strong>sus gebaseerde (lokale)richtlijn<strong>en</strong> zijn niet e<strong>en</strong>sluid<strong>en</strong>d inhet omschrijv<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> populatiedie e<strong>en</strong> vitamine D-supplem<strong>en</strong>t di<strong>en</strong>tte krijg<strong>en</strong>. Er bestaat, op basis vanactuele evid<strong>en</strong>tie, e<strong>en</strong> cons<strong>en</strong>sus vanexpert<strong>en</strong> uit de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> omniet systematisch <strong>en</strong> zonder specifiekdoel vitamine D-supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> toete di<strong>en</strong><strong>en</strong> 33,34 . De Nederlandse Gezondheidsraadechter geeft de meestmaximalistische aanbeveling, namelijkhet dagelijks toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van 400 IUvitamine D aan elke vrouw bov<strong>en</strong> de50 jaar 1 .Op basis van de huidige gegev<strong>en</strong>sbeschikk<strong>en</strong> we niet over afdo<strong>en</strong>debewijz<strong>en</strong> om het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>van vitamine D aan alleperson<strong>en</strong> ouder dan 50 of 65 jaar aante bevel<strong>en</strong>.1.7 De dosis van vitamineD-supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>E<strong>en</strong> dosis van meer dan 2000 IUvitamine D per dag wordt niet aangerad<strong>en</strong>.De toxische dosis is vermoedelijke<strong>en</strong> stuk hoger maar deze waardeis niet precies gek<strong>en</strong>d 1 .Uit e<strong>en</strong> RCT die 2256 niet-geïnstitutionaliseerdevrouw<strong>en</strong> van minst<strong>en</strong>s70 jaar oud includeerde, bleekdat het één maal per jaar toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van e<strong>en</strong> zeer hoge dosis vitamine D(500000 IU) gedur<strong>en</strong>de 3 tot 5 jaare<strong>en</strong> negatief effect veroorzaakte, metname e<strong>en</strong> verhoogd valrisico <strong>en</strong> e<strong>en</strong>hogere frequ<strong>en</strong>tie van fractur<strong>en</strong> 16 .E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse van individuelegegev<strong>en</strong>s kon aanton<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong>dosis van minst<strong>en</strong>s 800 IU maar minderdan 2000 IU vitamine D noodzakelijkis voor fractuurprev<strong>en</strong>tie 35 .Hierbij di<strong>en</strong>t vermeld dat de therapietrouwgroter was in de groep diedagelijks minst<strong>en</strong>s 800 IU vitamine Dinnam, dan bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> lageredosis kreg<strong>en</strong>, wat de interpretatie vande resultat<strong>en</strong> <strong>en</strong>igszins bemoeilijkt.E<strong>en</strong> andere rec<strong>en</strong>te meta-analysetoont aan dat met het gebruik vanvitamine D 3e<strong>en</strong> hogere conc<strong>en</strong>tratievan 25OHD kan bereikt word<strong>en</strong> danmet vitamine D 236.E<strong>en</strong> intoxicatie met vitamine D is gek<strong>en</strong>merktdoor neerslag van <strong>calcium</strong>fosfaatin de nier<strong>en</strong> (nierst<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> nefrocalcinose).Dit kan nierinsufficiën tievoor gevolg hebb<strong>en</strong>. Calciumfosfaatkan ook neerslaan in de l<strong>en</strong>s (cataract),in de bloedvatwand, long<strong>en</strong>, pancreas<strong>en</strong> huid. E<strong>en</strong> hoge calciëmie kan nausea,brak<strong>en</strong>, obstipatie, polydypsie,polyurie <strong>en</strong> verminderd bewustzijnveroorzak<strong>en</strong> 37 .E<strong>en</strong> dagelijkse dosis van vitamineD 3(cholecalciferol) van minst<strong>en</strong>s800 IU, maar minder dan 2000 IU iswaarschijnlijk de meest geschiktedosis voor fractuurprev<strong>en</strong>tie (opvoorwaarde dat er ook voldo<strong>en</strong>de<strong>calcium</strong> wordt ing<strong>en</strong>om<strong>en</strong>).2 Calcium2.1 Bronn<strong>en</strong> <strong>en</strong> hoeveelhed<strong>en</strong><strong>calcium</strong>Melkproduct<strong>en</strong> zijn de belangrijkstebronn<strong>en</strong> van <strong>calcium</strong> in de voeding.Vier of vijf e<strong>en</strong>hed<strong>en</strong> melkproduct<strong>en</strong>(glaz<strong>en</strong> melk of plakk<strong>en</strong> kaas) per dagvoor volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> volstaan om de <strong>calcium</strong>behoeftete dekk<strong>en</strong>, zonder dathierbij nog <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> nodigzijn 37,38 .Verschill<strong>en</strong>de <strong>calcium</strong>zout<strong>en</strong> word<strong>en</strong>als oraal <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t gebruikt:carbonaat, citraat, glubionaat, gluconaat<strong>en</strong> lactaat. In magistrale vormword<strong>en</strong> in België vooral het carbonaat<strong>en</strong> acetaat gebruikt. Calcium wordtactief geresorbeerd in de dundarm.Verschill<strong>en</strong>de factor<strong>en</strong>, waarondervitamine D, beïnvloed<strong>en</strong> deze resorptie.Ongeveer één derde vanhet ing<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>calcium</strong> wordt uiteindelijkopg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Calciumcarbonaat(2,5 g = 1 g elem<strong>en</strong>tair <strong>calcium</strong>)wordt bij voorkeur tijd<strong>en</strong>s of nae<strong>en</strong> maaltijd ing<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong>verbeterde biodisponibiliteit in zuurgastrisch milieu 39 . Het is vermoedelijkbeter om bij patiënt<strong>en</strong> die lijd<strong>en</strong> aanachloorhydrie, <strong>en</strong> misschi<strong>en</strong> ook bijperson<strong>en</strong> die behandeld word<strong>en</strong> mete<strong>en</strong> protonpompinhibitor, om ge<strong>en</strong><strong>calcium</strong> carbonaat te gebruik<strong>en</strong>, maar<strong>calcium</strong>citraat (4,74 g = 1 g elem<strong>en</strong>tair<strong>calcium</strong>) want de resorptie hiervanis niet afhankelijk van de pH in demaag 40 . Wet<strong>en</strong>schappelijk bewijs voordeze aanbeveling is er echter niet 41 .Indi<strong>en</strong> m<strong>en</strong> alle factor<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> rolspel<strong>en</strong> in acht neemt zijn de verschill<strong>en</strong>in biodisponibiliteit waarschijnlijkonbelangrijk.Alle orale <strong>calcium</strong>preparat<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong>obstipatie uitlokk<strong>en</strong>. Calciumcarbonaatzou meer oprisping<strong>en</strong> veroorzak<strong>en</strong>38 . Algeme<strong>en</strong> wordt geadviseerdom <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> ’s avonds inte nem<strong>en</strong> 42,43 .De dagelijkse <strong>calcium</strong>inname (via devoeding inbegrep<strong>en</strong>) mag niet meerzijn dan 2500 mg, zoniet is er risicoop hypercalciëmie, vorming van nierst<strong>en</strong><strong>en</strong><strong>en</strong> nierfunctiedaling 2 .
6jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>brief2.2 Interactiesmet <strong>calcium</strong>zout<strong>en</strong>Orale <strong>calcium</strong>zout<strong>en</strong> verminder<strong>en</strong> deabsorptie van tetracyclines (behalvevan doxycycline <strong>en</strong> minocycline), chinolon<strong>en</strong>,fluorides, bisfosfonat<strong>en</strong> <strong>en</strong>estramustine 38 .2.3 Calcium <strong>en</strong> hetcardiovasculair risicoUit e<strong>en</strong> meta-analyse (15 RCT’s, n =12000, hoofdzakelijk blanke vrouw<strong>en</strong>,gemiddeld 75 jaar), gepubliceerd in2010, blijkt na e<strong>en</strong> behandeling met<strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 tot5 jaar e<strong>en</strong> significante stijging van deincid<strong>en</strong>tie van myocardinfarct (RR =1,31) 44 . Deze meta-analyse k<strong>en</strong>t echterverschill<strong>en</strong>de beperking<strong>en</strong>, in het bijzonderdat de gebruikte bronn<strong>en</strong> niettoelat<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> causaal verband tuss<strong>en</strong>de inname van <strong>calcium</strong> <strong>en</strong> de cardiovasculairevoorvall<strong>en</strong> te legg<strong>en</strong> 45 .Onderzoek op basis van gegev<strong>en</strong>suit de Wom<strong>en</strong>’s Health Initiative Calcium/VitaminD Supplem<strong>en</strong>tation Studymaakt onderscheid tuss<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong>die <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> innam<strong>en</strong> vanbij het begin van de studie (8429ontving<strong>en</strong> in de loop van de studie<strong>calcium</strong> plus vitamine D <strong>en</strong> 8289 e<strong>en</strong>placebo) <strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de vrouw<strong>en</strong> die ditinitieel niet kreg<strong>en</strong> (9747 kreg<strong>en</strong> in deloop van het onderzoek <strong>calcium</strong> plusvitamine D <strong>en</strong> 9817 e<strong>en</strong> placebo). Deresultat<strong>en</strong> van dit onderzoek ton<strong>en</strong>dat er in de eerste groep e<strong>en</strong> verhoogdrisico op myocardinfarct ofvan coronaire revascularisatie optrad(Hazard Ratio 1,16 met 95%BI: 1,01 tot1,34), maar voor alle andere cardiovasculairecriteria zijn de 95%BI nauwelijkssignificant 46 . De auteurs van dezepublicatie combiner<strong>en</strong> vervolg<strong>en</strong>s deresultat<strong>en</strong> van deze studie met die van2 RCT’s over e<strong>en</strong> associatie van <strong>calcium</strong><strong>en</strong> vitamine D <strong>en</strong> ton<strong>en</strong> op diemanier e<strong>en</strong> verhoogd risico op myocardinfarct,CVA <strong>en</strong> die twee sam<strong>en</strong>.De onderwaarde van de 95%BI b<strong>en</strong>adertechter steeds zeer dicht 1, voorwat het relatieve risico betreft. Dit betek<strong>en</strong>tdat er nauwelijks verschil is aante ton<strong>en</strong>, wat twijfels doet ontstaanover het klinisch belang van de bekom<strong>en</strong>resultat<strong>en</strong>. T<strong>en</strong>slotte toont e<strong>en</strong>meta-analyse van alle studies met <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>,al dan niet sam<strong>en</strong>met vitamine D, ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> stijgingvan het risico op myocardinfarct (RR= 1,24; 95%BI: 1,07 tot 1,45), op CVA(RR = 1,15; 95%BI: 1,00 tot 1,32), opinfarct <strong>en</strong> CVA sam<strong>en</strong> (RR = 1,15;95%BI: 1,03 tot 1,27) 46 . Andermaal zijnde cijfers weinig overtuig<strong>en</strong>d. Ookmaakt het combiner<strong>en</strong> van studiesmet inname van <strong>calcium</strong> zonder vitamineD <strong>en</strong> <strong>calcium</strong> met vitamine D heter voor de clinicus niet e<strong>en</strong>voudigerop om deze cijfers te interpreter<strong>en</strong>.Rec<strong>en</strong>ter onderzoek (e<strong>en</strong> RCT over5 jaar, waarna observatie gedur<strong>en</strong>d<strong>en</strong>og e<strong>en</strong>s 4,5 jaar) kon ge<strong>en</strong> stijgingvan overlijd<strong>en</strong> of hospitalisatie t<strong>en</strong>gevolge van cardiovasculaire oorzak<strong>en</strong>aanton<strong>en</strong> bij 1460 vrouw<strong>en</strong> (bijhet begin van de studie gemiddeld 75jaar). De resultat<strong>en</strong> suggerer<strong>en</strong> zelfse<strong>en</strong> daling van het risico bij vrouw<strong>en</strong>met e<strong>en</strong> cardiovasculair voorval in devoorgeschied<strong>en</strong>is 47 . E<strong>en</strong> prospectiefcohortonderzoek over e<strong>en</strong> duur van 11jaar levert ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidige resultat<strong>en</strong>over het verband tuss<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong>van myocardinfarct <strong>en</strong> de totale<strong>calcium</strong> inname (voeding + supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>),opgedeeld in kwartiel<strong>en</strong> 48 .Algeme<strong>en</strong> wordt voorzichtigheid geadviseerdbij het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>bij person<strong>en</strong> mete<strong>en</strong> verhoogd cardiovasculair risico.E<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame van de incid<strong>en</strong>tie vanmyocardinfarct<strong>en</strong> is waarschijnlijk alle<strong>en</strong>mogelijk door het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van<strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> niet door<strong>calcium</strong> uit de voeding 44 . In de eerdergeciteerde prospectieve cohortstudieis het risico op myocardinfarct verhoogdbij gebruikers van <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>versus niet-gebruikers,vooral in het geval van gebruik vansupplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> zonder inname van <strong>calcium</strong>via de voeding 48 . Verder onderzoekop lange termijn met voldo<strong>en</strong>depower is nodig om dit pot<strong>en</strong>tieelgevaar van verhoogd risico op myocardinfarctaf te weg<strong>en</strong> teg<strong>en</strong>over devoordel<strong>en</strong> op gebied van fractuurprev<strong>en</strong>tie.Er is onvoldo<strong>en</strong>de evid<strong>en</strong>tie om e<strong>en</strong>verhoogd cardiovasculair risico doorgebruik van <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>uit te sluit<strong>en</strong>. Dit risico is niet aangetoondbij inname van <strong>calcium</strong> via devoeding.3 Osteoporose3.1 Calcium <strong>en</strong> vitamineD in de prev<strong>en</strong>tie vanosteoporotische fractur<strong>en</strong>E<strong>en</strong> meta-analyse gepubliceerd in2007 toonde het belang aan van hettoedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van <strong>calcium</strong> (in e<strong>en</strong> dosisvan minst<strong>en</strong>s 1200 mg per dag) metof zonder vitamine D aan person<strong>en</strong>ouder dan 50 jaar (het overgrote deelvrouw<strong>en</strong>) in de prev<strong>en</strong>tie van osteoporotischefractur<strong>en</strong> 49 .E<strong>en</strong> systematisch literatuuroverzichtvan de Cochrane Collaboration uit2009 toont aan dat de combinatie van<strong>calcium</strong> <strong>en</strong> vitamine D het risico opheupfractur<strong>en</strong> doet dal<strong>en</strong>, terwijl vitamineD alle<strong>en</strong> hiervoor niet werkzaamis. De werkzaamheid was echter slechtsduidelijk bij geïnstitutionaliseerdevrouw<strong>en</strong> die dagelijks 700 tot 800IU vitamine D <strong>en</strong> 1200 mg elem<strong>en</strong>tair<strong>calcium</strong> innam<strong>en</strong>, met name in tweestudies die in totaal 3853 person<strong>en</strong>includeerd<strong>en</strong>, waarvan de vitamine D-spiegel laag was bij inclusie in de studie(respectievelijk 40 <strong>en</strong> 21 nmol/l inde twee groep<strong>en</strong> voor het begin vande interv<strong>en</strong>tie) 50 . Deze meta-analysevan de Cochrane Collaboration werdrec<strong>en</strong>t teruggetrokk<strong>en</strong>.E<strong>en</strong> meta-analyse uit 2010 gebaseerdop individuele gegev<strong>en</strong>s (7 studies,68516 person<strong>en</strong>) toont dat er bij person<strong>en</strong>van gemiddeld 70 jaar (gaande
7van 62 tot 85 jaar) met e<strong>en</strong> forsemeerderheid vrouw<strong>en</strong> (85%), bij prev<strong>en</strong>tieveinname van 10 µg (400 IU)vitamine D sam<strong>en</strong> met <strong>calcium</strong>, e<strong>en</strong>vermindering van alle fractur<strong>en</strong> (NNT= 213 voor e<strong>en</strong> behandeling van 3 jaar,NNT = 111 na de leeftijd van 70 jaar)<strong>en</strong> van heupfractur<strong>en</strong> (NNT = 225voor 70-plussers <strong>en</strong> 548 voor person<strong>en</strong>zonder eerdere fractuur) optreedt51 . Het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van vitamineD alle<strong>en</strong> (dus zonder toevoeging van<strong>calcium</strong>) blijkt niet werkzaam in subgroepanalyses.E<strong>en</strong> andere meta-analyse van 15 RCT’s(n = 52915; gemiddelde leeftijd<strong>en</strong> van53 tot 85 jaar; geïncludeerde vrouw<strong>en</strong>van 24 tot 100%) laat e<strong>en</strong> daling zi<strong>en</strong>van fractur<strong>en</strong> met de combinatie vanvitamine D + <strong>calcium</strong> (NNT = 76;95%BI: 44 tot 909), maar niet met vitamineD alle<strong>en</strong> 30 . De auteurs van dezemeta-analyse wijz<strong>en</strong> er op dat het effectvan vitamine D-toedi<strong>en</strong>ing sam<strong>en</strong>met <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> waarschijnlijkminder uitgesprok<strong>en</strong> is bij nietgeïnstitutionaliseerdeperson<strong>en</strong> danbij geïnstitutionaliseerde.E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse verzameltde individuele gegev<strong>en</strong>s van 31.022person<strong>en</strong> ouder dan 65 jaar ( gemiddeldeleeftijd 76 jaar, 91% vrouw<strong>en</strong>)<strong>en</strong> probeert de dosis vitamine D (metof zonder <strong>calcium</strong>) te bepal<strong>en</strong> di<strong>en</strong>oodzakelijk is om breuk<strong>en</strong> te voorkom<strong>en</strong>35 . Deze meta-analyse toont aandat voor alle dosering<strong>en</strong> vitamine Dsam<strong>en</strong> de daling van het aantal heupfractur<strong>en</strong>statistisch niet significant is(HR = 0,90; 95%BI: 0,80 tot 1,01).Dit in teg<strong>en</strong>stelling tot voor alle nietvertebralefractur<strong>en</strong> (HR = 0,93;95%BI: 0,87 tot 0,99). In e<strong>en</strong> heranalysevan de gegev<strong>en</strong>s in functie van detoegedi<strong>en</strong>de dosis vitamine D wordt,voor e<strong>en</strong> gemiddelde dosis van 800IU vitamine D (gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong>: 792 tot 2000IU), de daling van de fractuurincid<strong>en</strong>tiewel significant: HR = 0,70 (95%BI:0,58 tot 0,86) voor reductie vanheupfractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> HR = 0,86 (95%BI:0,76 tot 0,96) voor alle niet-vertebralefractur<strong>en</strong>. Deze gegev<strong>en</strong>s zijn gelijkvoor alle subgroep<strong>en</strong>, in functie vanleeftijd, lev<strong>en</strong>swijze, initiële 25OHDconc<strong>en</strong>tratieof inname van <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>.Ter herinnering: het e<strong>en</strong>malig toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van e<strong>en</strong> zeer hoge dosis vitamineD (500000 IU) aan vrouw<strong>en</strong> die minst<strong>en</strong>s70 jaar oud zijn bleek schadelijk(e<strong>en</strong> hoger valrisico <strong>en</strong> meer breuk<strong>en</strong>)16 .De rec<strong>en</strong>te NHG-Standaard raadtev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s het gebruik aan van vitamineD (met voldo<strong>en</strong>de <strong>calcium</strong>inname) ingeval van e<strong>en</strong> verhoogd fractuurrisico37 . De kans op e<strong>en</strong> fractuur neemttoe na de leeftijd van 50 jaar, in gevalvan e<strong>en</strong> eerdere vertebrale fractuurof e<strong>en</strong> voorafgaande niet-vertebralefractuur als gevolg van e<strong>en</strong> val of e<strong>en</strong>mineur trauma. Dit risico kan ook verhoogdzijn volg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> algoritme datrek<strong>en</strong>ing houdt met e<strong>en</strong> leeftijd ≥ 60jaar, ondergewicht (BMI < 20 kg/m 2of e<strong>en</strong> gewicht < 60 kg), e<strong>en</strong> nietrec<strong>en</strong>t<strong>en</strong>iet-vertebrale fractuur nade leeftijd van 50 jaar <strong>en</strong> e<strong>en</strong> oudermet e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is van heupfractuur.De toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> dosis vanhet <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t is afhankelijkvan de <strong>calcium</strong>inname via voeding.De aanbevol<strong>en</strong> dosis van vitamine D is800 IU.Op basis van de literatuurgegev<strong>en</strong>skan m<strong>en</strong>, in het kader van de prev<strong>en</strong>tievan osteoporotische fractur<strong>en</strong>,het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van e<strong>en</strong> vitamine D-supplem<strong>en</strong>t (800 IU tot 2000 IU perdag) sam<strong>en</strong> met voldo<strong>en</strong>de <strong>calcium</strong>inname(1200 mg/dag) aanbevel<strong>en</strong>voor alle oudere geïnstitutionaliseerdeperson<strong>en</strong> <strong>en</strong> wanneer er e<strong>en</strong>verhoogd fractuurrisico bestaat. Inge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele richtlijn wordt de behandelingsduurgespecificeerd (ofbeperkt in tijd)Voor de groep van (oudere) nietgeïnstitutionaliseerdeperson<strong>en</strong> zijn erte weinig gegev<strong>en</strong>s voorhand<strong>en</strong> om teoordel<strong>en</strong> over het nut <strong>en</strong> de nadel<strong>en</strong>van het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> van meer dan 400IU vitamine D 3sam<strong>en</strong> met 1000 mg<strong>calcium</strong> als primaire fractuurprev<strong>en</strong>tiebij postm<strong>en</strong>opausale vrouw<strong>en</strong> 34 . Erwordt aanbevol<strong>en</strong> om aan deze vrouw<strong>en</strong>ge<strong>en</strong> vitamine D ≤ 400 IU sam<strong>en</strong>met <strong>calcium</strong> voor te schrijv<strong>en</strong>.M<strong>en</strong> veronderstelt dat, indi<strong>en</strong> de <strong>calcium</strong>innamevia de voeding aan d<strong>en</strong>orm<strong>en</strong> voldoet, vitamine D alle<strong>en</strong>(dus zonder <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t) hetbotverlies bij vrouw<strong>en</strong> kan teg<strong>en</strong>houd<strong>en</strong>,maar hiervoor bestaat ge<strong>en</strong>formeel bewijs 1 . We will<strong>en</strong> eraan herinner<strong>en</strong>dat vier (of vijf, afhankelijk vande bron) e<strong>en</strong>hed<strong>en</strong> melkproduct<strong>en</strong>(glaz<strong>en</strong> melk of kaas) per dag word<strong>en</strong>aanbevol<strong>en</strong> 37,38 .In de huidige literatuurgegev<strong>en</strong>skan ge<strong>en</strong> bewijs gevond<strong>en</strong> word<strong>en</strong>waaruit blijkt dat systematisch toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van vitamine D of <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>aan niet-geïnstitutionaliseerdeperson<strong>en</strong> nuttig zou zijn.3.2 Calcium voor person<strong>en</strong> diebehandeld word<strong>en</strong> voorosteoporoseDe refer<strong>en</strong>tiebehandeling van osteoporosebij verhoogd fractuurrisico ise<strong>en</strong> therapie met bisfosfonat<strong>en</strong> 37 . Dezebehandeling is ook het best bestudeerd.E<strong>en</strong> evaluatie van het nut vande verschill<strong>en</strong>de bisfosfonat<strong>en</strong> kanm<strong>en</strong> terugvind<strong>en</strong> in het hoofdstuk‘Osteo-articulaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>’ vanhet WZC-Formularium.Indi<strong>en</strong> de aanvoer via de voeding van<strong>calcium</strong> <strong>en</strong> vitamine D niet volstaatmoet<strong>en</strong> beide steeds aan e<strong>en</strong> behandelingmet bisfosfonat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> toegevoegd.In de klinische studies metal<strong>en</strong>dronaat bijvoorbeeld kreg<strong>en</strong> depatiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> <strong>calcium</strong>supplem<strong>en</strong>t van500 mg per dag (dit supplem<strong>en</strong>t werd<strong>en</strong>kele ur<strong>en</strong> na de inname van al<strong>en</strong>dronaattoegedi<strong>en</strong>d).De lijst met refer<strong>en</strong>ties kan geraadpleegdword<strong>en</strong> op de website:www.formularium.be
8jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>briefkort nieuwsTiotropium versuslangwerk<strong>en</strong>de 2-mimeticabij COPDBespreking van:aaChong J, Karner C, Poole P. Tiotropiumversus long-acting beta-agonistsfor stable chronic obstructivepulmonary disease. Cochrane Databaseof Systematic Reviews 2012,Issue 9. Art. No.: CD009157. DOI:10.1002/14651858.CD009157.pub2.aaDong YH, Lin HH, Shau WY et al.Comparative study of inhaled medicationsin pati<strong>en</strong>ts with chronicobstructive pulmonary disease: systematicreview and mixed treatm<strong>en</strong>tcomparison meta-analysis of randomisedcontrolled trials. Thorax2013;68:48-56.De onderhoudsbehandeling bij COPDheeft als doel de symptom<strong>en</strong> ondercontrole te houd<strong>en</strong>, de frequ<strong>en</strong>tie<strong>en</strong> ernst van exacerbaties te verminder<strong>en</strong>,de algem<strong>en</strong>e gezondheidstoestand<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>skwaliteit te verbeter<strong>en</strong><strong>en</strong> de mortaliteit te verklein<strong>en</strong> 1 . Richtlijn<strong>en</strong>gev<strong>en</strong> tiotropium e<strong>en</strong> plaats inde onderhoudsbehandeling van stabielCOPD naast de andere bronchodilator<strong>en</strong>zoals langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica 1,2 .In het WZC Formularium selecter<strong>en</strong>wij voor deze indicatie e<strong>en</strong> langwerk<strong>en</strong>d 2-mimeticum 3 .Dit jaar versch<strong>en</strong><strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>desystematische literatuuroverzicht<strong>en</strong>waarin o.a. vergelijking<strong>en</strong> van tiotropiummet langwerk<strong>en</strong>de 2-mimeticaaan bod kwam<strong>en</strong> 4,5,6 . De geïncludeerdestudies war<strong>en</strong> RCT’s met e<strong>en</strong> studieduurvan 3 tot 12 maand<strong>en</strong> <strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong>tiotropium met de verschill<strong>en</strong>delangwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica salmeterol,formoterol <strong>en</strong> indacaterol. Ondanksde heterog<strong>en</strong>iteit in geïncludeerdepopulaties <strong>en</strong> eindpunt<strong>en</strong>, prober<strong>en</strong>we de resultat<strong>en</strong> hieronder sam<strong>en</strong>te vatt<strong>en</strong>. Er di<strong>en</strong>t echter opgemerktte word<strong>en</strong> dat vrijwel alle studies gesponsordwerd<strong>en</strong> door de farmaceutischeindustrie, waardoor het risico opbias verhoogd is.Er is ge<strong>en</strong> significant verschil tuss<strong>en</strong>tiotropium <strong>en</strong> langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica op symptoomcontrole, metuitzondering van indacaterol 300 µg,dat bij directe vergelijking beter scoortdan tiotropium op dit eindpunt (OR= 0,60; 95%BI: 0,43-0,83) 5 . Volg<strong>en</strong>stwee meta-analyses geeft tiotropiumaanleiding tot minder exacerbaties(respectievelijke OR = 0,86 (95%BI:0,79-0,93) 4 <strong>en</strong> 0,87 (95%BI: 0,80-0,94) 5 ) <strong>en</strong> hospitalisaties t<strong>en</strong> gevolgehiervan (respectievelijke OR = 0,87(95%BI: 0,77-0,99) 4 <strong>en</strong> 0,76 (95%BI:0,65-0,89) 5 ) in vergelijking met delangwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica 5 . Op hetvlak van lev<strong>en</strong>skwaliteit besluit de <strong>en</strong>ereview dat er ge<strong>en</strong> significant verschilis tuss<strong>en</strong> tiotropium <strong>en</strong> langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica (op indacaterol na) 5 , terwijle<strong>en</strong> andere review vermeldt datde resultat<strong>en</strong> afhankelijk zijn van hettype langwerk<strong>en</strong>d 2-mimeticum 4 . Hetaantal ernstige ongew<strong>en</strong>ste effect<strong>en</strong>blijkt uit het <strong>en</strong>e literatuuroverzichtlager te zijn bij de patiënt<strong>en</strong> behandeldmet tiotropium in vergelijking metde langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica (OR =0,88 (95%BI: 0,78-0,99) 4 , terwijl hetandere literatuuroverzicht ge<strong>en</strong> significantverschil vindt 5 .De totale mortaliteit verschilt nietsignificant tuss<strong>en</strong> tiotropium <strong>en</strong> delangwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica 4,5 . Allestudies in de systematische literatuuroverzicht<strong>en</strong>werd<strong>en</strong> uitgevoerd metde Handihaler (inhalatiepoeder). Verschill<strong>en</strong>detrials 6-8 die het effect vande toedi<strong>en</strong>ingswijze van tiotropiumbestudeerd<strong>en</strong>, bemerkt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogermortaliteitsrisico bij het gebruik vande Respimat soft mist inhaler (doseeraërosol):OR = 1,51 (95%BI: 1,06-2,19) t<strong>en</strong> opzichte van placebo <strong>en</strong> OR= 1,65 (95%BI: 1,13-2,43) t<strong>en</strong> opzichtevan de Handihaler 6 . Het risico is hetgrootst voor sterfte door e<strong>en</strong> cardiovasculaireaando<strong>en</strong>ing, bij patiënt<strong>en</strong>met ernstige COPD <strong>en</strong> aan hogeredagelijkse dosiss<strong>en</strong>. Er werd ge<strong>en</strong> extrarisico vastgesteld bij de Handihalerof de langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica 6 .T<strong>en</strong> gevolge van deze meta-analyse<strong>en</strong> eerder gepubliceerde studies gaanstemm<strong>en</strong> op om de Respimat soft mistinhaler van de markt te hal<strong>en</strong> 8 .Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDe evid<strong>en</strong>tie is niet e<strong>en</strong>duidig overhet al dan niet voordeliger zijn vantiotropium of langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica bij de chronische behandelingvan COPD. Tiotropium isdoeltreff<strong>en</strong>der dan langwerk<strong>en</strong>de 2-mimetica in de prev<strong>en</strong>tie vanexacerbaties <strong>en</strong> COPD-gerelateerdeziek<strong>en</strong>huisopnames, maar erzijn ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> inhet totaal aantal ziek<strong>en</strong>huisopnamesof mortaliteit gedur<strong>en</strong>de destudieduur. Symptoomverlichting isgelijkaardig in beide behandelingsgroep<strong>en</strong>.Tiotropium is bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong>ongeveer dubbel zo duur als salmeterol.We zi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om e<strong>en</strong>wijziging door te voer<strong>en</strong> in de selectievan het WZC Formularium.Refer<strong>en</strong>ties1 Global Initiative for Chronic ObstructiveLung Disease (GOLD).Global strategy for the diagnosis,managem<strong>en</strong>t and prev<strong>en</strong>tion ofCOPD. 2011. http://www.goldcopd.org.2 National Institute of Health andClinical Excell<strong>en</strong>ce. Managem<strong>en</strong>tof chronic obstructive pulmonarydisease in adults in primaryand secondary care. NICE Clini-
9cal Guideline CG101, June 2010.http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English.3 Redactie WZC-Formularium. Onderhoudsbehandelingvan COPD.Hoofdstuk ‘Ademhalingsstelsel’.WZC Formularium 2012;74-78.4 Chong J, Karner C, Poole P.Tiotropium versus long-actingbeta-agonists for stable chronicobstructive pulmonary disease.Cochrane Database of SystematicReviews 2012, Issue9. Art. No.: CD009157. DOI:10.1002/14651858.CD009157.pub2.5 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeitim Gesundheitswes<strong>en</strong>(IQWiG). Tiotropiumbromidbei COPD. IQWiG ProjektA05-18, 2012. https://www.iqwig.de/a05-18-tiotropiumbromid-beicopd.986.html?tid=1142.6 Dong YH, Lin HH, Shau WY etal. Comparative study of inhaledmedications in pati<strong>en</strong>ts with chronicobstructive pulmonary disease:systematic review and mixedtreatm<strong>en</strong>t comparison meta-analysisof randomised controlledtrials. Thorax 2013;68:48-56.7 van Noord JA, Corneliss<strong>en</strong> PJ,Aumann JL et al. The efficacy oftiotropium administered via RespimatSoft Mist Inhaler or Handi-Haler in COPD pati<strong>en</strong>ts. RespirMed 2009;103:22-9.8 Beasly R, Singh S, Loke YK et al.Call for worldwide withdrawal oftiotropium Respimat mist inhaler.BMJ 2012;345:e7390.Ziekte van Alzheimer:donepezil + memantine?Bespreking van:aaHoward R, McShane R, LindesayJ et al. Donepezil and memantinefor moderate-to-severe Alzheimer’sdisease. N Engl J Med2012;366:893-903.De beperkte werkzaamheid van decholinesterase-inhibitor<strong>en</strong> <strong>en</strong> memantinein de behandeling van de ziektevan Alzheimer wordt reeds b<strong>en</strong>adruktin het WZC-Formularium.Rec<strong>en</strong>t werd<strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> van deDOMINO-studie gepubliceerd. Dezestudie evalueert, over e<strong>en</strong> verloop van12 maand<strong>en</strong>, het nut van het verderzett<strong>en</strong>van e<strong>en</strong> behandeling met donepezil,al dan niet met toevoegingvan memantine aan de behandeling,bij 295 niet-geïnstitutionaliseerde patiënt<strong>en</strong>wi<strong>en</strong>s ziekte van Alzheimerevolueerde naar het ernstige stadium(ge standaardiseerde MMSE-score van5-13; gemiddelde score: 9, waarvoordonepezil overig<strong>en</strong>s niet meer de indicatieheeft).De geïncludeerde patiënt<strong>en</strong>nam<strong>en</strong> all<strong>en</strong> reeds donepezil gedur<strong>en</strong>deminst<strong>en</strong>s 3 maand<strong>en</strong>, waarvan minst<strong>en</strong>s6 wek<strong>en</strong> aan e<strong>en</strong> dagelijkse dosisvan 10 mg. 73% van de deelnemersnam donepezil al langer dan e<strong>en</strong> jaartot maximaal 5 jaar. We mog<strong>en</strong> hierdus eig<strong>en</strong>lijk sprek<strong>en</strong> van “responders”op donepezil, van wie de aando<strong>en</strong>ingnu verder achteruitgaat. Bij deze patiënt<strong>en</strong>word<strong>en</strong> 4 behandelingsstrategieëngeëvalueerd: stopp<strong>en</strong> van alleanti-Alzheimermedicatie, verderzett<strong>en</strong>van donepezil, vervang<strong>en</strong> van donepezildoor memantine <strong>en</strong> toevoeg<strong>en</strong> vanmemantine aan de donepezilbehandeling(in feite donepezil <strong>en</strong> memantinesteeds versus corresponder<strong>en</strong>de placeboin factorieel 2 x 2 protocol).Volg<strong>en</strong>de twee primaire eindpunt<strong>en</strong>word<strong>en</strong> gekoz<strong>en</strong>: de evolutie vande gestandaardiseerde MMSE-score(waarbij de drempel voor e<strong>en</strong> klinischrelevant verschil wordt gelegd op1,4 punt<strong>en</strong>) <strong>en</strong> evolutie op de BristolActivities of Daily Living Scale(BADLS) (waarbij de drempel op e<strong>en</strong>verschil van 3,5 punt<strong>en</strong> wordt gelegd).Deze klinisch relevante drempelwaard<strong>en</strong>zijn gebaseerd op de resultat<strong>en</strong>van de eerste 127 deelnemers(0,4 keer de standaarddeviatie van hetverschil met de baselinewaarde), <strong>en</strong>zijn dus ge<strong>en</strong> correct bepaalde reëledrempelwaard<strong>en</strong> voor klinische relevantie.Alle<strong>en</strong> het verderzett<strong>en</strong> vandonepezil leidde, in vergelijking metplacebo tot e<strong>en</strong> klinisch relevantevertraging van de achteruitgang vande MMSE- <strong>en</strong> BADLS-scores. Dit wasniet het geval voor memantine inmonotherapie of voor de associatiedonepezil-memantine. Wel merkt m<strong>en</strong>e<strong>en</strong> tijdelijke vertraging van de achteruitgangvan de MMSE-scores na30 wek<strong>en</strong> in de associatie-groep t.o.v.donepezil monotherapie. Ook moet<strong>en</strong>we erop wijz<strong>en</strong> dat de behandeling hetvaakst gestopt werd in de memantinegroep(20%).De socre op de NeuropsychiatricInv<strong>en</strong>tory (NPI) was e<strong>en</strong> secundaireindpunt; op dit eindpunt was de associatiestatistisch significant meerwerkzaam dan de beide middel<strong>en</strong> inmonotherapie.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDe resultat<strong>en</strong> van deze studie voeg<strong>en</strong>nauwelijks iets toe aan wat wereeds wist<strong>en</strong> uit eerdere publicatiesover de werkzaamheid van anti-Alzheimermiddel<strong>en</strong>.
10jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>briefVoordel<strong>en</strong> van hormonalesubstitutietherapie inde m<strong>en</strong>opauze in de prev<strong>en</strong>tievan chronische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>Bespreking van:aaNelson HD, Walker M, Zakher B.M<strong>en</strong>opausal hormone therapy forthe primary prev<strong>en</strong>tion of chronicconditions: a systematic review toupdate the U.S. prev<strong>en</strong>tive servicestask force recomm<strong>en</strong>dations. AnnIntern Med 2012;157:104-13.In het hoofdstuk ‘Hormonaal Stelsel’van het WZC-Formularium kom<strong>en</strong> wetot de conclusie dat “de nadel<strong>en</strong> vanhormonale substitutietherapie groterzijn dan de voordel<strong>en</strong>”. Om die red<strong>en</strong>selecter<strong>en</strong> we ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel g<strong>en</strong>eesmiddelvoor deze indicatie, met uitzonderingvan lokaal estriol voor de behandelingvan vaginale atrofie <strong>en</strong> recidiver<strong>en</strong>deurineweginfecties.E<strong>en</strong> nieuw systematisch literatuuroverzichtwerd rec<strong>en</strong>t gepubliceerd. Doelvan deze publicatie was het updat<strong>en</strong>van onze k<strong>en</strong>nis over de werkzaamheidvan hormonale substitutietherapievoor wat betreft het verminder<strong>en</strong>van de incid<strong>en</strong>tie van chronische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><strong>en</strong> voor wat betreft ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong>. Waar mogelijk <strong>en</strong> relevantwerd<strong>en</strong> ook verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>subgroep<strong>en</strong> geëvalueerd.De auteurs verzameld<strong>en</strong> de gegev<strong>en</strong>svan 9 studies, waarvan de Wom<strong>en</strong>’sHealth Initiative 1,2 de belangrijksteblijft, met 11 jaar follow up. Oestroprogestatieveassociaties verminder<strong>en</strong>het aantal fractur<strong>en</strong> (46 fractur<strong>en</strong>minder per 10000 patiënt<strong>en</strong>jar<strong>en</strong>)maar verhog<strong>en</strong> het risico op invasieveborstkanker (8 gevall<strong>en</strong> meer),CVA (9 gevall<strong>en</strong> meer), diepe v<strong>en</strong>euzetrombose (12 gevall<strong>en</strong> meer), longembolie(9 gevall<strong>en</strong> meer), mortaliteitdoor longkanker (5 gevall<strong>en</strong> meer),blaasaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (20 gevall<strong>en</strong> meer),incontin<strong>en</strong>tie (872 gevall<strong>en</strong> meer) <strong>en</strong>dem<strong>en</strong>tie (22 gevall<strong>en</strong> meer). Ook e<strong>en</strong>monotherapie met oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> verminderthet aantal fractur<strong>en</strong> (56 fractur<strong>en</strong>minder per 10000 patiënt<strong>en</strong>jar<strong>en</strong>)<strong>en</strong> daarnaast ook het risico opborstkanker (8 gevall<strong>en</strong> minder) <strong>en</strong> opoverlijd<strong>en</strong> (2 gevall<strong>en</strong> minder), maarverhoogt het risico op CVA (11 gevall<strong>en</strong>meer), diepe v<strong>en</strong>euze trombose(7 gevall<strong>en</strong> meer), blaasaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>(33 gevall<strong>en</strong> meer) <strong>en</strong> urinaire incontin<strong>en</strong>tie(1271 gevall<strong>en</strong> meer). Deze bevinding<strong>en</strong>verschill<strong>en</strong> niet in functievan leeftijd of comorbiditeit.De auteurs wijz<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> lage therapietrouw<strong>en</strong> hoge studie-uitval, op deonvoldo<strong>en</strong>de power voor bepaaldeeindpunt<strong>en</strong> <strong>en</strong> op het beperkte aantaltherapeutische schema’s dat geëvalueerdwerd.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDit nieuwe literatuuroverzicht bevestigt,binn<strong>en</strong> de beperking<strong>en</strong> vande geïncludeerde studies, de afwezigheidvan e<strong>en</strong> netto klinisch voordeelvan hormonale substitutietherapietijd<strong>en</strong>s de m<strong>en</strong>opause.Refer<strong>en</strong>ties1 Rossouw JE, Anderson GL, Pr<strong>en</strong>ticeRL et al; Writing Group for theWom<strong>en</strong>’s Health Initiative Investigators.Risks and b<strong>en</strong>efits of estrog<strong>en</strong>plus progestin in healthypostm<strong>en</strong>opausal wom<strong>en</strong>: principalresults From the Wom<strong>en</strong>’s HealthInitiative randomized controlledtrial. JAMA 2002;288:321-33.2 Anderson GL, Limacher M, AssafAR et al; Wom<strong>en</strong>’s Health InitiativeSteering Committee. Effectsof conjugated equine estrog<strong>en</strong> inpostm<strong>en</strong>opausal wom<strong>en</strong> with hysterectomy:the Wom<strong>en</strong>’s HealthInitiative randomized controlledtrial. JAMA. 2004;291:1701-12.Palliatieve sedatie: ge<strong>en</strong> invloedop de overlevingsduurin de laatste lev<strong>en</strong>sfase?Bespreking van:aaMaltoni M, Scarpi E, Rosati M et al.Palliative sedation in the <strong>en</strong>d-of-lifecare and survival: a systematic review.J Clin Oncol 2012;30:1378-83.Soms wordt gesteld dat palliatieve sedatiede lev<strong>en</strong>sduur verkort. Palliatievesedatie wordt dan ook soms omschrev<strong>en</strong>als e<strong>en</strong> trage vorm van euthanasie1 . Maar is dit werkelijk zo?Dit systematisch literatuuroverzichtprobeert hierin duidelijkheid te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>.De auteurs verzameld<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>svan 11 onderzoek<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong>vergelijking gemaakt werd tuss<strong>en</strong> deoverlevingsduur met <strong>en</strong> zonder palliatievesedatie bij terminale patiënt<strong>en</strong>.Ge<strong>en</strong> van de geselecteerde studieswas gerandomiseerd, 7 war<strong>en</strong> retrospectief,4 prospectief. De meeste studieswar<strong>en</strong> opgezet om bij terminalepatiënt<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de symptom<strong>en</strong><strong>en</strong> hun preval<strong>en</strong>tie te evaluer<strong>en</strong>, maarook de overlevingsduur bij gesedeerde<strong>en</strong> niet-gesedeerde patiënt<strong>en</strong> werdvergelek<strong>en</strong>. De gebod<strong>en</strong> zorgvoorzi<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> de manier waarop de gegev<strong>en</strong>sverzameld werd<strong>en</strong> in de verschill<strong>en</strong>destudies war<strong>en</strong> zeer heteroge<strong>en</strong>.Sedatie had voor het overgrote deelals indicaties delirium, dyspnoe <strong>en</strong>/ofpijn. Psychische nood werd ook vaakals red<strong>en</strong> voor het toepass<strong>en</strong> van palliatievesedatie aangegev<strong>en</strong>. De auteursvan dit onderzoek beschouw<strong>en</strong> dezelaatste indicatie als controversieel (o.a.omdat deze problematiek zich in elkefase – ook in het begin – van e<strong>en</strong>fataal aflop<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing kan voordo<strong>en</strong><strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer onvoorspelbaar <strong>en</strong>wissel<strong>en</strong>d karakter heeft). Midazolamwas het meest gebruikte g<strong>en</strong>eesmiddel.Palliatieve sedatie werd niet steedsmet dezelfde modaliteit<strong>en</strong> uitgevoerd:deze ging<strong>en</strong> van het intermitt<strong>en</strong>t toedi<strong>en</strong><strong>en</strong>van seder<strong>en</strong>de middel<strong>en</strong> tothet bewerkstellig<strong>en</strong> van aanhoud<strong>en</strong>de
11diepe sedatie. Deze laatste groep wasslechts e<strong>en</strong> kleine minderheid. In degeïncludeerde onderzoek<strong>en</strong> werd depalliatieve sedatie het meest voor korteperiodes aangew<strong>en</strong>d.Voor zover vergelijking<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>beide groep<strong>en</strong> op basis van dit literatuuronderzoekmogelijk zijn, blijkt deoverleving bij gesedeerde <strong>en</strong> niet-gesedeerdepatiënt<strong>en</strong> niet te verschill<strong>en</strong>.De auteurs stell<strong>en</strong> dat wanneer palliatievesedatie zuiver <strong>en</strong> alle<strong>en</strong> voorsymptoomverlichting (lees: intermitt<strong>en</strong>t)wordt toegepast, deze praktijkge<strong>en</strong> invloed heeft op de overlevingsduurbij de laatste lev<strong>en</strong>sfase.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDe zeer uite<strong>en</strong>lop<strong>en</strong>de handelswijzein het toepass<strong>en</strong> van palliatieve sedatiein de studies in dit literatuuronderzoekdoet twijfel ontstaan overwat onder palliatieve sedatie preciesverstaan moet word<strong>en</strong>. In het WZC-Formularium gaan we ervan uit date<strong>en</strong>s de palliatieve sedatie wordtingesteld, deze tot aan het mom<strong>en</strong>tvan overlijd<strong>en</strong> wordt aangehoud<strong>en</strong>.De auteurs van besprok<strong>en</strong> literatuuroverzichthebb<strong>en</strong> hier klaarblijkelijke<strong>en</strong> andere m<strong>en</strong>ing over: palliatievesedatie wordt hier als e<strong>en</strong> symptomatischeaanpak van anders onbehandelbareklacht<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>en</strong> nietals e<strong>en</strong> besliss<strong>en</strong>de keuze voor hetlev<strong>en</strong>seinde. Het antwoord op devraag of palliatieve sedatie al danniet de lev<strong>en</strong>sduur beïnvloedt lijktdus eerder af te hang<strong>en</strong> van wat onderpalliatieve sedatie precies wordtbegrep<strong>en</strong>.Refer<strong>en</strong>ties1 Billings JA, Block SD. Slow euthanasia.J Palliat Care 1996;12:21-30.Extrapiramidale ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong> van eerste <strong>en</strong> tweedeg<strong>en</strong>eratie neurolepticaBespreking van:aaPeluso MJ, Lewis SW, Barnes TRand Jones PB. Extrapyramidal motorside-effects of first- and secondg<strong>en</strong>erationantipsychotic drugs. BrJ Psychiatry 2012;200:387-92.Lange tijd werd gedacht dat behandelingmet atypische antipsychoticagepaard ging met minder extrapiramidaleongew<strong>en</strong>ste effect<strong>en</strong>. Rec<strong>en</strong>testudiegev<strong>en</strong>s lijk<strong>en</strong> dit echter teg<strong>en</strong> tesprek<strong>en</strong>.In de CUtLass 1-studie werd<strong>en</strong> 227schizofr<strong>en</strong>iepatiënt<strong>en</strong>, waarvan detherapie met neuroleptica gewijzigddi<strong>en</strong>de te word<strong>en</strong> omwille van onvoldo<strong>en</strong>dewerkzaamheid of ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong>, gerandomiseerd overgeschakeldnaar ofwel e<strong>en</strong> neurolepticumvan de eerste g<strong>en</strong>eratie (typisch neurolepticum)ofwel e<strong>en</strong> neurolepticumvan de tweede g<strong>en</strong>eratie (atypischneurolepticum, clozapine uitgezonderd).Binn<strong>en</strong> deze klass<strong>en</strong> was de behandel<strong>en</strong>dearts vrij om e<strong>en</strong> specifiekproduct te kiez<strong>en</strong>. Enkel de beoordelaarvan het effect van de behandeling<strong>en</strong> de ongew<strong>en</strong>ste effect<strong>en</strong> was blindover de keuze van medicatie. Primaireindpunt was lev<strong>en</strong>skwaliteit. E<strong>en</strong> secundaireanalyse werd uitgevoerd omna te gaan of er e<strong>en</strong> verschil was in hetvoorkom<strong>en</strong> van extrapiramidale ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong> zoals acute dystonie,acathisie, parkinsonisme <strong>en</strong> tardievedyskinesie. Als klinisch belangrijk effectwerd e<strong>en</strong> odds ratio van 2 ofwel0,5 vooropgesteld, dit wil zegg<strong>en</strong>: e<strong>en</strong>verdubbeling ofwel e<strong>en</strong> halvering vanhet risico op extrapiramidale ongew<strong>en</strong>steeffect<strong>en</strong> van tweede g<strong>en</strong>erati<strong>en</strong>euroleptica t<strong>en</strong> opzichte van eersteg<strong>en</strong>eratie neuroleptica. E<strong>en</strong> beoordelingvond plaats op 12 wek<strong>en</strong> <strong>en</strong> 52wek<strong>en</strong>.Na 12 wek<strong>en</strong> vond m<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>s devooropgestelde criteria klinisch relevantminder ontstaan van parkinsonisme<strong>en</strong> acathasie, maar het verschilwas niet statistisch significant na 52wek<strong>en</strong>. Omgekeerd kwam tardievedyskinesie na 12 wek<strong>en</strong> klinisch relevantmeer frequ<strong>en</strong>t voor bij de behandelingmet tweede g<strong>en</strong>eratie neuroleptica,al was dit verschil ook hier nietstatistisch significant na 52 wek<strong>en</strong>. Erwas ge<strong>en</strong> statistisch significant verschilin het verbeter<strong>en</strong> van bestaande extrapiramidaleverschijnsel<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> beideklass<strong>en</strong> neuroleptica zowel op 12 als 52wek<strong>en</strong>.Wijzig<strong>en</strong> van klasse was toegelat<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>shet verloop van de studie. Doorde int<strong>en</strong>tion-to-treat analyse blijv<strong>en</strong>patiënt<strong>en</strong> die wisseld<strong>en</strong> van klasse welgerek<strong>en</strong>d bij de klasse van neurolepticabij randomisatie, wat volg<strong>en</strong>s deauteurs e<strong>en</strong> mogelijke verklaring isvoor het verdwijn<strong>en</strong> van het verschilop 52 wek<strong>en</strong>.Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDeze kleine studie besluit dat erge<strong>en</strong> verschil bestaat in het voorkom<strong>en</strong>van extrapiramidale verschijnsel<strong>en</strong>tuss<strong>en</strong> eerste <strong>en</strong> tweede g<strong>en</strong>erati<strong>en</strong>euroleptica. De verkeerdeopvatting dat er e<strong>en</strong> verhoogd risicozou zijn met de eerste g<strong>en</strong>eratie t<strong>en</strong>opzichte van de tweede is mogelijkontstaan doordat in de eerdere studiesde tweede g<strong>en</strong>eratie neurolepticavaak werd<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> methaloperidol in hoge dosis.
12jaargang 20 februari 2013 g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>briefNieuwe Beers-criteriaBespreking van:aaThe American Geriatrics Society2012 Beers Criteria Update Expertpanel. AGS updated Beers Criteriafor pot<strong>en</strong>tially inappropriate medicationuse in older adults. J AmGeriatr Soc 2012;60:616-31.In 1991 publiceerde Marc Beers, Amerikaansgeriater, sam<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> teamvan expert<strong>en</strong> e<strong>en</strong> eerste lijst met g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>waarvan het gebruik bijouder<strong>en</strong> die in e<strong>en</strong> verzorgingsinstellingverblev<strong>en</strong> mogelijk gevaar inhield.Er volgde in 1997 <strong>en</strong> 2003 e<strong>en</strong> updating<strong>en</strong> uitbreiding van deze lijst,die sindsdi<strong>en</strong> ook bedoeld is voor alleperson<strong>en</strong> ouder dan 65 jaar, al danniet geïnstitutionaliseerd. De richtlijn<strong>en</strong>zijn in eerste instantie bedoeldvoor de praktiser<strong>en</strong>de clinicus.Regelmatig was er kritiek op de Beerslijst:veel g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> die in de lijstwar<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> war<strong>en</strong> ofwel nietmeer verkrijgbaar of werd<strong>en</strong> nauwelijksgebruikt.De American Geriatrics Society namhet initiatief om de Beers-lijst up tedat<strong>en</strong>. De nieuwe criteria zijn nu gepubliceerd.Deze herzi<strong>en</strong>ing van deBeers-lijst was nodig <strong>en</strong> de auteursbeschouw<strong>en</strong> deze actualisering alse<strong>en</strong> grote vooruitgang t<strong>en</strong> opzichtevan de eerdere richtlijn<strong>en</strong>. Er werde<strong>en</strong> groter belang gehecht aan beschikbareevid<strong>en</strong>tie, met duidelijkeaanduiding van de graad van evid<strong>en</strong>tie<strong>en</strong> meer transparantie in de keuzevorming1 . Problematisch blijft de onderverteg<strong>en</strong>woordigingvan ouder<strong>en</strong> inklinische onderzoek<strong>en</strong> waardoor deauteurs zich verplicht zag<strong>en</strong> om ookresultat<strong>en</strong> van observationeel onderzoekals basis voor evid<strong>en</strong>tie te hanter<strong>en</strong>.De Beers-lijst is niet het <strong>en</strong>ige hulpmiddelvoor veilig gebruik van g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>bij ouder<strong>en</strong>. De STOPP<strong>en</strong> START criteria 2 , die grot<strong>en</strong>deelsde Beers-criteria overlapp<strong>en</strong> zijn zekere<strong>en</strong> nuttige aanvulling bij het mak<strong>en</strong>van beslissing<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> klinische setting.Ook al zijn deze criteria bijzonderwaardevol in het beslissingsprocesover het al dan niet gebruik<strong>en</strong> vanspecifieke g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> bij ouder<strong>en</strong>,di<strong>en</strong>t toch gewaarschuwd voorblind vertrouw<strong>en</strong>: richtlijn<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong>e<strong>en</strong> professioneel oordeel <strong>en</strong> het afweg<strong>en</strong>van e<strong>en</strong> beslissing voor e<strong>en</strong> individuelepatiënt niet vervang<strong>en</strong> 3 .Comm<strong>en</strong>taar van de redactieDe START- <strong>en</strong> STOPP-criteria zijn,zoals de Beers-criteria op Angelsaksischeleest geschoeid. Interessantom te vermeld<strong>en</strong> is dat we sindskort kunn<strong>en</strong> beschikk<strong>en</strong> over aanNederlandse richtlijn<strong>en</strong> aangepasteSTART- <strong>en</strong> STOPP-criteria. Deze sluit<strong>en</strong>beter aan bij wat bij ons gebruikelijkis op farmacotherapeutischvlak 4 .Refer<strong>en</strong>ties1 Fick D, Todd P. 2012 AmericanGeriatrics Society Beers criteria:new year, new criteria, newperspective. J Am Geriatr Soc2012;60:614-52 Gallagher P, Ryan C, Byrne S etal. STOPP and START. Cons<strong>en</strong>susvalidation. Int J Clin PharmacolTher 2008;46:72-833 Resnick B, Pacala J. 2012 Beerscriteria. J Am Geriatr Soc2012;60:612-3.4 Nederlands Huisarts<strong>en</strong> G<strong>en</strong>ootschap.Multidisciplinaire richtlijnPolyfarmacie bij ouder<strong>en</strong>.2012. http://nhg.arts<strong>en</strong>net.nl/k<strong>en</strong>nisc<strong>en</strong>trum/k_richtlijn<strong>en</strong>/Multidisciplinaire-Richtlijn<strong>en</strong>.htm.Hoofdredactie: J.P. Sturtewag<strong>en</strong>Eindredactie: J. Vand<strong>en</strong>hov<strong>en</strong>Adjunct-hoofdredacteur: P. ChevalierRedactie: T. Christia<strong>en</strong>s, H. Decat, J. Lannoy, I. Leunck<strong>en</strong>s, W. Staess<strong>en</strong>, M.A. Van Bogaert, J. Van Els<strong>en</strong>, C. VeysMedewerkers: D. Boudry, S. VanderdonckCorrespond<strong>en</strong>tie-adres voor de inhoud van de G<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>brief: redact@formularium.be; fax 09 265 76 49Correspond<strong>en</strong>tie-adres voor abonnem<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, adreswijziging<strong>en</strong>: Kleindokkaai 3-5, 9000 G<strong>en</strong>t; tel 09 265 76 40; fax 09 265 76 49;e-mail: secret@formularium.beVerantwoordelijke uitgever: K. Verhofstadt, Bonsgrachtstraat 1, 9070 Destelberg<strong>en</strong>Website: www.formularium.beDe G<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>brief komt tot stand met financiële steun van het RIZIV, dat de onafhankelijkheid van de redactie respecteert.