Vitamine D en calcium - vzw farmaka asbl

Uitgave van vzw Farmakajaargang 20 februari 2013geneesmiddelenbriefformul R infoAfgiftekantoor Gent XP 408505verschijnt 4 x per jaar[februari, mei, september, november] nr1Vitamine D en calciumHet WZC-Formularium online!Sommige bezoekers van onze websitehebben het misschien al gezien.Sinds eind december 2012 ishet WZC-Formularium online raadpleegbaar.Deze online-versie iseen eerste testversie op basis vande teksten van de editie 2012. Eenbetere zoekfunctie op indicatie (metICPC-thesaurus) is nog in ontwikkeling.Om dit product verder te latenevolueren en te verbeteren, zijn wemede afhankelijk van opmerkingenvan gebruikers. We willen hierbij danook de lezers van de Geneesmiddelenbriefuitnodigen een kijkje te gaannemen op www.formularium.be. Opmerkingenen feedback zijn welkomop redact@formularium.be.Samen met het verschijnen van deeditie 2013 van het WZC-Formularium,hopen we dan, mede op basisvan de opmerkingen van de eerstegebruikers, een nieuwe, verbeterdeversie te kunnen lanceren met eengeoptimaliseerde zoekfunctie op indicatie(via een ICPC-thesaurus).InleidingDe voorbije jaren zijn door experten ofconsensusgroepen en in praktijkrichtlijnenverschillende aanbevelingen geformuleerdin verband met vitamine Den calcium. Zo kwamen er adviezenover het systematisch bepalen vanvitamine D-concentratie bij ouderen,over het systematisch toedienen vanvitamine D bij 65-plussers, over hetsystematisch toedienen van calciumsupplementenmet of zonder vitamineD bij postmenopausale vrouwen terpreventie van osteoporotische fracturen.Gelijktijdig wezen publicatiesop onzekerheden over de aanbevolenserumconcentratie van vitamine D enover de toe te dienen dosis. Ook overde zwakke beschikbare evidentie voorhet systematisch toedienen van vitamineD en over een potentieel gevaar vancalciumsupplementen op cardiovasculairvlak verschenen publicaties.In deze geneesmiddelenbrief brengenwe de beschikbare kennis in de literatuurover deze materie samen.1 Vitamine D1.1 Bronnen van vitamine DVitamine D wordt in de huid gesynthetiseerdonder invloed van zonlicht.Blootstelling aan de zon gedurendeeen kwartier per dag wordt aanbevolen.Alleen al blootstellen van handenen gelaat zou volstaan, maar een korteblootstelling van grotere lichaamsdelen(zoals armen of benen) zorgt vooreen grotere vitamine D-productie.Overproductie van vitamine D doorlange inwerking van het zonlicht isonmogelijk, omdat het provitamineD 3dan wordt omgezet in een inactiefsterol 1 .Buiten het zomerseizoen hangt dehoeveelheid vitamine D in het lichaamaf van wat als reserve is opgeslagengedurende de zomermaanden envan de inname van vitamine D-rijkevoeding (zoals vette vis en eigeel) 1,2 .Margarines bevatten eveneens vitamineD als supplement (ongeveer300 IU/100 g).

2jaargang 20 februari 2013 geneesmiddelenbrief1.2 Het meten van vitamineD-concentratie ende streefwaardenIn feite omvat de term vitamine Dverschillende vitamines. Calcidiol (25-hydroxyvitamine D 3of 25OHD) ontstaatdoor transformatie in de levervan cholecalciferol (vitamine D 3) datvoor 90% in de huid wordt aangemaaktonder invloed van zonlicht. Calcidiolwordt omgezet in de nieren totcalcitriol, de meest actieve metaboliet.Door sommige experten wordt decalcidiolconcentratie aanzien als dereferentiewaarde voor de vitamineD-status 2 . Dit wordt door anderendan weer (gedeeltelijk) in twijfel getrokken:calcidiol zou niet de meestgeschikte indicator zijn om te wetenof er globaal voldoende of te weinigvitamine D aanwezig is 3 .De betrouwbaarheid van de vitamineD-bepaling blijft onderwerp vandiscussie. Daarnaast is er ook onenigheidover de klinisch relevantedrempelwaarden van vitamine D. Eenonderzoek uit 2012 evalueert de betrouwbaarheidvan de resultaten vanverschillende bepalingen van vitamineD (25OHD) in eenzelfde Libaneesziekenhuis, met parallelle controle ineen referentielaboratorium in de VerenigdeStaten 4 . De bepalingen werdenuitgevoerd bij 494 voornamelijk nietgehospitaliseerde(97%), volwassen(97%), vrouwelijke (75%) patiënten.Meer gegevens over de betrokkenpopulatie worden door de auteursniet meegedeeld. Het gemiddeld verschiltussen de resultaten van de tweeaangewende meettechnieken (DiaSorinLiaison versus Immunodiagnostics SystemsRIA) bedroeg -5 ng/ml, met eenspreiding van -38,1 tot +18,7 ng/ml(p 30kg/m 2 ), granulomateuzepathologieën (o.a. tuberculose). Dezepraktijkrichtlijn levert, net als andererichtlijnen, geen bewijs voor het nutvan een behandeling op basis van eenvitamine D-dosage.Het nut van het systematisch metenvan de vitamine D-concentratie bijoudere personen is niet aangetoond.1.4 Vitamine D-gebrekEen belangrijk tekort aan vitamine D(25OHD < 25 nmol/l of 10 ng/ml)kan bij volwassenen aanleiding geventot het ontstaan van osteomalacie 6 ,maar bij dergelijke zeer lage concentratieskomt niet altijd noodzakelijkosteomalacie voor 8 .Bij secundaire hyperparathyroïdie tengevolge van nierinsufficiëntie, kan eenmatig vitamine D-tekort gepaard gaanmet een verlies van botmassa. Dergelijktekort speelt waarschijnlijk ookeen rol in het ontstaan van osteoporose.Nochtans is het verband tussenvitamine D-gebrek en verhoogd fractuurrisicoonduidelijk 1 .Tot de groepen die het grootste risicolopen op vitamine D-tekort behorenoudere personen die in een instellingverblijven, zeer oude personen in hetalgemeen, personen met een donkerehuid en gesluierde vrouwen. Andereoorzaken van vitamine D-gebrek zijn,onder meer, chronische nierfunctiestoornissen,een in het algemeen zeerdeficiënte voedingswijze of malabsorptievan vetten 1,9 .

31.5 Bewezen nut vanhet toedienen van vitamineD-supplementen1.5.1 Fractuurpreventiebij broze beenderenHet is niet eenvoudig om op basisvan, vaak inconsistente, literatuurgegevens10 te bepalen welke populatiehet meeste nut kan halen uit het toedienenvan een supplement van vitamineD ter preventie van fracturen.Hieraan is ook de vraag over het nutvan calciumsupplementen toegevoegdaan vitamine D verbonden. We gaanhier verderop uitgebreider op in inhet deeltje over calcium.1.5.2 ValpreventieHet kan nuttig zijn om vitamine D (samenmet calcium) toe te dienen aanoudere vrouwen in het kader van valpreventie.Uit een meta-analyse (gepubliceerd in2009, 8 dubbelblinde RCT’s, 2426 patiëntenmet een gemiddelde leeftijdvan minstens 65 jaar) blijkt dat hetdagelijks toedienen van 700 tot 1000IU vitamine D (met of zonder calcium)het relatieve risico op een val bij vrouwenin de menopauze met 19% vermindert(in absolute cijfers: 44% versus54%, een absolute risicoreductievan 9,4% voor een behandeling van2 tot 36 maanden, voor het geheelvan de geïncludeerde studies) 11 .Een ander systematisch literatuuroverzichtuit 2010 (9 RCT’s, 5809deelnemers) toont een relatieve risicoreductieop vallen aan van 17%(95%BI: 11 tot 23%; absolute cijfersniet meegedeeld) voor een behandelingsduurvan 6 tot 36 maanden.Leeftijd, noch geslacht (vrouwenmaakten de meerderheid uit), nochantecedenten van of risicofactorenvoor vallen hadden een invloed ophet resultaat 12 .Een RCT, gepubliceerd in 2010 in eenpopulatie van 302 oudere (leeftijd van70 tot 90 jaar), niet-geïnstitutionaliseerdevrouwen met een voorgeschiedenisvan vallen, met spierzwakte enbeperkte mobiliteit en een 25OHDspiegel< 24 ng/ml, toont aan datdagelijks toedienen van 1000 IU vitamineD 2en 1 g calcium de spierkrachten mobiliteit verbetert 13 .Een recenter literatuuroverzicht (gepubliceerdin 2011) over vitamine Den valpreventie (26 RCT’s, 45782 patiënten,met een gemiddelde leeftijdvan 76 jaar, 78% vrouwen) toondede werkzaamheid van vitamine D: OR(odds ratio) voor minstens 1 valpartijvan 0,86 (95%BI: 0,77 tot 0,96). Dewerkzaamheid bleek groter bij personendie bij de start van het onderzoekeen vitamine D-tekort vertoonden enin de studies waarbij ook calcium werdgegeven. De auteurs van dit literatuuroverzichtbeschouwen de gevondenevidentie als zwak tot matig wegens deheterogeniteit van de geïncludeerdestudies en publicatiebias 14 .Het effect van het om de 3 maandentoedienen van 150000 IU cholecalciferol(D 3) gedurende 9 maanden, naasthet aanzetten tot meer gebruik vancalciumrijke voeding, werd onderzochtbij 686 niet-geïnstitutionaliseerdevrouwen, ouder dan 70 jaar. Erwas, versus placebo, geen effect opvallen en op spierkracht, ondanks eenstijging van de serumconcentratie van25OHD 15 . In een ander onderzoek kregen2256 niet-geïnstitutionaliseerdevrouwen van minstens 70 jaar 1 maalper jaar een zeer hoge dosis vitamineD (500000 IU) gedurende 3 tot 5jaar. Dit bleek schadelijk: het risico opvallen (en fracturen) nam toe 16 . Dezetwee laatste studies tonen aan dathet intermittent toedienen van hogedosissen vitamine D niet kan wordenaanbevolen.Een in 2011 gepubliceerd literatuuroverzichtonderzocht ook het nutvan een vitamine D-supplement infunctie van de toegediende dosis enhet effect op spierkracht, gangpatroonen evenwicht. De resultaten van13 RCT’s (2268 deelnemers, meestalvrouwen met een gemiddelde leeftijdvan 78 jaar) werden in het overzichtopgenomen; 7 studies gingen overniet-geïnstitutionaliseerde personenen 6 over geïnstitutionaliseerde personen.Een dagelijkse dosis van 800tot 1000 IU vitamine D blijkt keer opkeer een gunstig effect te geven opspierkracht en evenwicht. Een effectop het gangpatroon kon niet wordenaangetoond 17 .Vooral op basis van hoger vermeldsystematisch literatuuroverzicht uit2010 12 adviseert een Amerikaanse consensusrichtlijnuit 2012 om vitamine Dtoe te dienen aan niet-geïnstitutionaliseerdepersonen ouder dan 65 jaardie een verhoogd valrisico vertonen 18 .Een recente update van een systematischliteratuuroverzicht door deCochrane Collaboration over valpreventiebij niet-geïnstitutionaliseerdeouderen verzamelt gegevens uit 159RCT’s (79193 deelnemers). Dit onderzoekkomt tot een meer genuanceerdbesluit: vitamine D-supplementen blijkende valfrequentie niet te verminderen,maar zouden zinvol kunnen zijnbij personen met een lage vitamineD-concentratie bij het begin van debehandeling 19 .We beschikken over onvoldoendebewijsmateriaal om een systematischevitamine D-toediening te verantwoordenin het kader van valpreventiebij niet-geïnstitutionaliseerdeouderen.Voor geïnstitutionaliseerde personentoont een systematisch literatuuroverzichtvan de Cochrane Collaborationuit 2010 het nut van vitamineD-toediening voor het verminderenvan de valfrequentie (relatief risico:0,72; 95%BI: 0,55 tot 0,95; 4 RCT’s,n = 4512), maar niet voor het valrisico(relatief risico: 0,98; 95%BI: 0,89 tot1,09; 5 RCT’s, n = 5095) 20 .Het toedienen van vitamine D aangeïnstitutionaliseerde personen meteen verhoogd valrisico vermindertde valfrequentie.

4jaargang 20 februari 2013 geneesmiddelenbrief1.5.3 Het verbeteren vanhet geestelijk welzijn ofde preventie van depressieEen systematisch literatuuroverzichtsuggereert een verband tussen zwakcognitief functioneren en verhoogdekans op ziekte van Alzheimer enerzijdsen lage vitamine D-concentratieanderzijds 21 . Het causaal verband kanechter net zo goed omgekeerd zijn,namelijk dat verminderde cognitieaanleiding kan geven tot een voedingsdeficiëntieen minder blootstellingaan zonlicht.Een eerder vermeld onderzoek waarin2256 niet-geïnstitutionaliseerde vrouwenvan minstens 70 jaar 1 maal perjaar een zeer grote dosis vitamine D(500000 IU) kregen toegediend hadvitamine D geen effect op het geestelijkwelzijn 16 . Geen enkel preventiefeffect op het optreden van depressiekon worden vastgesteld in de groteWomen’s Health Initiative studie,waarbij 36282 vrouwen tussen de50 en 80 jaar oud calcium (1000 mg/dag) en vitamine D (400 IU/dag)kregen toegediend 22 .Een RCT includeerde 243 personen(30 tot 75 jaar oud) met een beginconcentratie25OHD > 55nmol/l,en vergeleek met een controlegroep.Aangetoond werd dat een lage concentratievan calcidiol in verband kangebracht worden met een hogerefrequentie van symptomen van depressie,maar dat het toedienen vanvitamine D (40000 IU per week gedurende6 maanden) dit probleemniet kan voorkomen 23 .We beschikken over geen bewijs datvitamine D van nut kan zijn in de preventievan depressieve verschijnselen,noch voor de verbetering vanhet geestelijk welzijn.1.5.4 Cardiovasculaire preventieHet idee dat het toedienen van vitamineD nuttig zou kunnen zijn in cardiovasculairepreventie is gebaseerdop epidemiologische gegevens die eenverhoogd risico op vasculaire aandoeningenen sterfte aantoonden in gevalvan vitamine D-gebrek en op basis vanin vitro gegevens die suggereren datvitamine D het cardiovasculair stelselkan beïnvloeden op verschillendeniveaus 24 . Een narratief literatuuronderzoekuit 2011 komt tot het besluitdat slechts in weinig RCT’s het effectvan vitamine D-supplementen opcardiovasculaire voorvallen wordt onderzochten dat uit de resultaten geenbesluiten te trekken zijn of dat deresultaten contradictorisch zijn 25 .Een systematisch literatuuroverzicht,eveneens in 2011 gepubliceerd, verzameltresultaten uit 51 studies die hetnut van vitamine D-supplement versusgeen supplement onderzochten. Dezemeta-analyse toont geen enkel gunstigsignificant effect van vitamine D opoverlijden, myocardinfarct of CVA 26 .De kwaliteit van de geïncludeerde studies,met geringe heterogeniteit, isechter zwak of op zijn best matig.Een kleine RCT bij 114 vrouwen (gemiddeldeleeftijd: 64 jaar) toonde geeneffect van het dagelijks toedienen van2500 IU vitamine D 3versus placeboop intermediaire criteria voor cardiovasculairrisico (endotheliale functie,soepelheid van arteriën, CRP) 27 . Eenandere kleine RCT (305 postmenopausalevrouwen) kan geen nuttig effectaantonen voor het toedienen van 400of 1000 IU vitamine D gedurende1 jaar op diverse cardiovasculaire risicofactoren(lipiden en lipoproteïnes,ultrasensitief CRP, IL-6, bloeddruk) 28 .Een eerdere meta-analyse suggereerteen vermindering van het cardiovasculairrisico door vitamine D, maarin een bijzondere setting (5 van de6 geïncludeerde studies uitgevoerd bijnierdialysepatiënten) 29 .Literatuurgegevens kunnen het toedienenvan vitamine D geen plaatsgeven in de cardiovasculaire preventie.1.5.5 KankerpreventieLiteratuurgegevens over de rol vanvitamine D in kankerpreventie zijn tegenstrijdig.Volgens zeldzame RCT’szou 1000 IU vitamine D per dag hettotaal aantal kankers verminderen.Observationeel onderzoek toont eentoename van kankers met hogere doses25OHD. Het effect kan ook nogafhankelijk zijn van het soort kanker.De auteurs van een meta-analyse meldendat gebrek aan betrouwbare evidentieniet toelaat om tot een besluitte komen 30 .De huidige gegevens uit de literatuurlaten niet toe om te besluiten dat aanvitamine D een gunstig effect in dekankerpreventie kan worden toegeschreven.1.5.6 Daling van mortaliteitHet effect op de mortaliteit van allerhandevormen van vitamine D werdonderzocht: vitamine D 3of cholecalciferol,vitamine D 2of ergocalciferol,zogenaamd actieve vormen vanvitamine D, alfacalcidol en calcitriol.Uit een meta-analyse van 50 RCT’s(n = 94148, 79% vrouwen, gemiddeld74 jaar, vaak geïnstitutionaliseerd)bleek alleen cholecalciferol (vitamineD 3) werkzaam in het verminderen vande globale sterfte (NNT = 161; 95%BI:107 tot 481; behandeling meestal gedurende2 jaar) 31 . Anderzijds verhoogtde combinatie van vitamine D 3+ calciumhet risico op het ontstaan vannefrolithiase (RR = 1,17; 95%BI: 1,02tot 1,34). Alfacalcidol en calcitriolverhogen het risico op het optredenvan hypercalciëmie (RR = 3,18;95%BI: 1,17 tot 8,68; I 2 17%). Er is geensignificant verschil vastgesteld wat betreftmortaliteit specifiek te wijten aancardiovasculaire aandoeningen of aankanker.Uit een meta-analyse van individuelegegevens (N = 13; 70528 patiënten,87% vrouwen, gemiddelde leeftijd70 jaar (IQR 62-77)) bleek het toedienenvan vitamine D en calcium demortaliteit met 9% te verminderen(95%BI voor hazard ratio van 0,84 tot0,98; NNT = 151 op 3 jaar) 32 . Dit wasniet het geval voor vitamine D alleen.

5De resultaten van dergelijk onderzoekmoet men zeer voorzichtig interpreteren:het eindpunt sterfte wasnooit een primair eindpunt in dezeonderzoeken waarbij fractuurpreventiewordt onderzocht. De auteurs zelfbesluiten dat “het toedienen van vitamineD geen schadelijke invloed heeftop het overleven”.Er is geen overeenstemming in deresultaten van de verschillendesystematische literatuurstudiesover mortaliteitsreductie door hettoedienen van vitamine D zondercalcium.1.6 Voor wie vitamineD-supplementen?Op consensus gebaseerde (lokale)richtlijnen zijn niet eensluidend inhet omschrijven van een populatiedie een vitamine D-supplement dientte krijgen. Er bestaat, op basis vanactuele evidentie, een consensus vanexperten uit de Verenigde Staten omniet systematisch en zonder specifiekdoel vitamine D-supplementen toete dienen 33,34 . De Nederlandse Gezondheidsraadechter geeft de meestmaximalistische aanbeveling, namelijkhet dagelijks toedienen van 400 IUvitamine D aan elke vrouw boven de50 jaar 1 .Op basis van de huidige gegevensbeschikken we niet over afdoendebewijzen om het toedienen van supplementenvan vitamine D aan allepersonen ouder dan 50 of 65 jaar aante bevelen.1.7 De dosis van vitamineD-supplementenEen dosis van meer dan 2000 IUvitamine D per dag wordt niet aangeraden.De toxische dosis is vermoedelijkeen stuk hoger maar deze waardeis niet precies gekend 1 .Uit een RCT die 2256 niet-geïnstitutionaliseerdevrouwen van minstens70 jaar oud includeerde, bleekdat het één maal per jaar toedienenvan een zeer hoge dosis vitamine D(500000 IU) gedurende 3 tot 5 jaareen negatief effect veroorzaakte, metname een verhoogd valrisico en eenhogere frequentie van fracturen 16 .Een recente meta-analyse van individuelegegevens kon aantonen dat eendosis van minstens 800 IU maar minderdan 2000 IU vitamine D noodzakelijkis voor fractuurpreventie 35 .Hierbij dient vermeld dat de therapietrouwgroter was in de groep diedagelijks minstens 800 IU vitamine Dinnam, dan bij patiënten die een lageredosis kregen, wat de interpretatie vande resultaten enigszins bemoeilijkt.Een andere recente meta-analysetoont aan dat met het gebruik vanvitamine D 3een hogere concentratievan 25OHD kan bereikt worden danmet vitamine D 236.Een intoxicatie met vitamine D is gekenmerktdoor neerslag van calciumfosfaatin de nieren (nierstenen en nefrocalcinose).Dit kan nierinsufficiën tievoor gevolg hebben. Calciumfosfaatkan ook neerslaan in de lens (cataract),in de bloedvatwand, longen, pancreasen huid. Een hoge calciëmie kan nausea,braken, obstipatie, polydypsie,polyurie en verminderd bewustzijnveroorzaken 37 .Een dagelijkse dosis van vitamineD 3(cholecalciferol) van minstens800 IU, maar minder dan 2000 IU iswaarschijnlijk de meest geschiktedosis voor fractuurpreventie (opvoorwaarde dat er ook voldoendecalcium wordt ingenomen).2 Calcium2.1 Bronnen en hoeveelhedencalciumMelkproducten zijn de belangrijkstebronnen van calcium in de voeding.Vier of vijf eenheden melkproducten(glazen melk of plakken kaas) per dagvoor volwassenen volstaan om de calciumbehoeftete dekken, zonder dathierbij nog calciumsupplementen nodigzijn 37,38 .Verschillende calciumzouten wordenals oraal calciumsupplement gebruikt:carbonaat, citraat, glubionaat, gluconaaten lactaat. In magistrale vormworden in België vooral het carbonaaten acetaat gebruikt. Calcium wordtactief geresorbeerd in de dundarm.Verschillende factoren, waarondervitamine D, beïnvloeden deze resorptie.Ongeveer één derde vanhet ingenomen calcium wordt uiteindelijkopgenomen. Calciumcarbonaat(2,5 g = 1 g elementair calcium)wordt bij voorkeur tijdens of naeen maaltijd ingenomen, wegens eenverbeterde biodisponibiliteit in zuurgastrisch milieu 39 . Het is vermoedelijkbeter om bij patiënten die lijden aanachloorhydrie, en misschien ook bijpersonen die behandeld worden meteen protonpompinhibitor, om geencalcium carbonaat te gebruiken, maarcalciumcitraat (4,74 g = 1 g elementaircalcium) want de resorptie hiervanis niet afhankelijk van de pH in demaag 40 . Wetenschappelijk bewijs voordeze aanbeveling is er echter niet 41 .Indien men alle factoren die een rolspelen in acht neemt zijn de verschillenin biodisponibiliteit waarschijnlijkonbelangrijk.Alle orale calciumpreparaten kunnenobstipatie uitlokken. Calciumcarbonaatzou meer oprispingen veroorzaken38 . Algemeen wordt geadviseerdom calciumsupplementen ’s avonds inte nemen 42,43 .De dagelijkse calciuminname (via devoeding inbegrepen) mag niet meerzijn dan 2500 mg, zoniet is er risicoop hypercalciëmie, vorming van nierstenenen nierfunctiedaling 2 .

6jaargang 20 februari 2013 geneesmiddelenbrief2.2 Interactiesmet calciumzoutenOrale calciumzouten verminderen deabsorptie van tetracyclines (behalvevan doxycycline en minocycline), chinolonen,fluorides, bisfosfonaten enestramustine 38 .2.3 Calcium en hetcardiovasculair risicoUit een meta-analyse (15 RCT’s, n =12000, hoofdzakelijk blanke vrouwen,gemiddeld 75 jaar), gepubliceerd in2010, blijkt na een behandeling metcalciumsupplementen gedurende 2 tot5 jaar een significante stijging van deincidentie van myocardinfarct (RR =1,31) 44 . Deze meta-analyse kent echterverschillende beperkingen, in het bijzonderdat de gebruikte bronnen niettoelaten om een causaal verband tussende inname van calcium en de cardiovasculairevoorvallen te leggen 45 .Onderzoek op basis van gegevensuit de Women’s Health Initiative Calcium/VitaminD Supplementation Studymaakt onderscheid tussen vrouwendie calciumsupplementen innamen vanbij het begin van de studie (8429ontvingen in de loop van de studiecalcium plus vitamine D en 8289 eenplacebo) en tussen de vrouwen die ditinitieel niet kregen (9747 kregen in deloop van het onderzoek calcium plusvitamine D en 9817 een placebo). Deresultaten van dit onderzoek tonendat er in de eerste groep een verhoogdrisico op myocardinfarct ofvan coronaire revascularisatie optrad(Hazard Ratio 1,16 met 95%BI: 1,01 tot1,34), maar voor alle andere cardiovasculairecriteria zijn de 95%BI nauwelijkssignificant 46 . De auteurs van dezepublicatie combineren vervolgens deresultaten van deze studie met die van2 RCT’s over een associatie van calciumen vitamine D en tonen op diemanier een verhoogd risico op myocardinfarct,CVA en die twee samen.De onderwaarde van de 95%BI benadertechter steeds zeer dicht 1, voorwat het relatieve risico betreft. Dit betekentdat er nauwelijks verschil is aante tonen, wat twijfels doet ontstaanover het klinisch belang van de bekomenresultaten. Tenslotte toont eenmeta-analyse van alle studies met calciumsupplementen,al dan niet samenmet vitamine D, eveneens een stijgingvan het risico op myocardinfarct (RR= 1,24; 95%BI: 1,07 tot 1,45), op CVA(RR = 1,15; 95%BI: 1,00 tot 1,32), opinfarct en CVA samen (RR = 1,15;95%BI: 1,03 tot 1,27) 46 . Andermaal zijnde cijfers weinig overtuigend. Ookmaakt het combineren van studiesmet inname van calcium zonder vitamineD en calcium met vitamine D heter voor de clinicus niet eenvoudigerop om deze cijfers te interpreteren.Recenter onderzoek (een RCT over5 jaar, waarna observatie gedurendenog eens 4,5 jaar) kon geen stijgingvan overlijden of hospitalisatie tengevolge van cardiovasculaire oorzakenaantonen bij 1460 vrouwen (bijhet begin van de studie gemiddeld 75jaar). De resultaten suggereren zelfseen daling van het risico bij vrouwenmet een cardiovasculair voorval in devoorgeschiedenis 47 . Een prospectiefcohortonderzoek over een duur van 11jaar levert geen eenduidige resultatenover het verband tussen het optredenvan myocardinfarct en de totalecalcium inname (voeding + supplementen),opgedeeld in kwartielen 48 .Algemeen wordt voorzichtigheid geadviseerdbij het toedienen van calciumsupplementenbij personen meteen verhoogd cardiovasculair risico.Een toename van de incidentie vanmyocardinfarcten is waarschijnlijk alleenmogelijk door het toedienen vancalciumsupplementen en niet doorcalcium uit de voeding 44 . In de eerdergeciteerde prospectieve cohortstudieis het risico op myocardinfarct verhoogdbij gebruikers van calciumsupplementenversus niet-gebruikers,vooral in het geval van gebruik vansupplementen zonder inname van calciumvia de voeding 48 . Verder onderzoekop lange termijn met voldoendepower is nodig om dit potentieelgevaar van verhoogd risico op myocardinfarctaf te wegen tegenover devoordelen op gebied van fractuurpreventie.Er is onvoldoende evidentie om eenverhoogd cardiovasculair risico doorgebruik van calciumsupplementenuit te sluiten. Dit risico is niet aangetoondbij inname van calcium via devoeding.3 Osteoporose3.1 Calcium en vitamineD in de preventie vanosteoporotische fracturenEen meta-analyse gepubliceerd in2007 toonde het belang aan van hettoedienen van calcium (in een dosisvan minstens 1200 mg per dag) metof zonder vitamine D aan personenouder dan 50 jaar (het overgrote deelvrouwen) in de preventie van osteoporotischefracturen 49 .Een systematisch literatuuroverzichtvan de Cochrane Collaboration uit2009 toont aan dat de combinatie vancalcium en vitamine D het risico opheupfracturen doet dalen, terwijl vitamineD alleen hiervoor niet werkzaamis. De werkzaamheid was echter slechtsduidelijk bij geïnstitutionaliseerdevrouwen die dagelijks 700 tot 800IU vitamine D en 1200 mg elementaircalcium innamen, met name in tweestudies die in totaal 3853 personenincludeerden, waarvan de vitamine D-spiegel laag was bij inclusie in de studie(respectievelijk 40 en 21 nmol/l inde twee groepen voor het begin vande interventie) 50 . Deze meta-analysevan de Cochrane Collaboration werdrecent teruggetrokken.Een meta-analyse uit 2010 gebaseerdop individuele gegevens (7 studies,68516 personen) toont dat er bij personenvan gemiddeld 70 jaar (gaande

7van 62 tot 85 jaar) met een forsemeerderheid vrouwen (85%), bij preventieveinname van 10 µg (400 IU)vitamine D samen met calcium, eenvermindering van alle fracturen (NNT= 213 voor een behandeling van 3 jaar,NNT = 111 na de leeftijd van 70 jaar)en van heupfracturen (NNT = 225voor 70-plussers en 548 voor personenzonder eerdere fractuur) optreedt51 . Het toedienen van vitamineD alleen (dus zonder toevoeging vancalcium) blijkt niet werkzaam in subgroepanalyses.Een andere meta-analyse van 15 RCT’s(n = 52915; gemiddelde leeftijden van53 tot 85 jaar; geïncludeerde vrouwenvan 24 tot 100%) laat een daling zienvan fracturen met de combinatie vanvitamine D + calcium (NNT = 76;95%BI: 44 tot 909), maar niet met vitamineD alleen 30 . De auteurs van dezemeta-analyse wijzen er op dat het effectvan vitamine D-toediening samenmet calciumsupplementen waarschijnlijkminder uitgesproken is bij nietgeïnstitutionaliseerdepersonen danbij geïnstitutionaliseerde.Een recente meta-analyse verzameltde individuele gegevens van 31.022personen ouder dan 65 jaar ( gemiddeldeleeftijd 76 jaar, 91% vrouwen)en probeert de dosis vitamine D (metof zonder calcium) te bepalen dienoodzakelijk is om breuken te voorkomen35 . Deze meta-analyse toont aandat voor alle doseringen vitamine Dsamen de daling van het aantal heupfracturenstatistisch niet significant is(HR = 0,90; 95%BI: 0,80 tot 1,01).Dit in tegenstelling tot voor alle nietvertebralefracturen (HR = 0,93;95%BI: 0,87 tot 0,99). In een heranalysevan de gegevens in functie van detoegediende dosis vitamine D wordt,voor een gemiddelde dosis van 800IU vitamine D (grenzen: 792 tot 2000IU), de daling van de fractuurincidentiewel significant: HR = 0,70 (95%BI:0,58 tot 0,86) voor reductie vanheupfracturen en HR = 0,86 (95%BI:0,76 tot 0,96) voor alle niet-vertebralefracturen. Deze gegevens zijn gelijkvoor alle subgroepen, in functie vanleeftijd, levenswijze, initiële 25OHDconcentratieof inname van calciumsupplementen.Ter herinnering: het eenmalig toedienenvan een zeer hoge dosis vitamineD (500000 IU) aan vrouwen die minstens70 jaar oud zijn bleek schadelijk(een hoger valrisico en meer breuken)16 .De recente NHG-Standaard raadteveneens het gebruik aan van vitamineD (met voldoende calciuminname) ingeval van een verhoogd fractuurrisico37 . De kans op een fractuur neemttoe na de leeftijd van 50 jaar, in gevalvan een eerdere vertebrale fractuurof een voorafgaande niet-vertebralefractuur als gevolg van een val of eenmineur trauma. Dit risico kan ook verhoogdzijn volgens een algoritme datrekening houdt met een leeftijd ≥ 60jaar, ondergewicht (BMI < 20 kg/m 2of een gewicht < 60 kg), een nietrecenteniet-vertebrale fractuur nade leeftijd van 50 jaar en een oudermet een voorgeschiedenis van heupfractuur.De toe te dienen dosis vanhet calciumsupplement is afhankelijkvan de calciuminname via voeding.De aanbevolen dosis van vitamine D is800 IU.Op basis van de literatuurgegevenskan men, in het kader van de preventievan osteoporotische fracturen,het toedienen van een vitamine D-supplement (800 IU tot 2000 IU perdag) samen met voldoende calciuminname(1200 mg/dag) aanbevelenvoor alle oudere geïnstitutionaliseerdepersonen en wanneer er eenverhoogd fractuurrisico bestaat. Ingeen enkele richtlijn wordt de behandelingsduurgespecificeerd (ofbeperkt in tijd)Voor de groep van (oudere) nietgeïnstitutionaliseerdepersonen zijn erte weinig gegevens voorhanden om teoordelen over het nut en de nadelenvan het toedienen van meer dan 400IU vitamine D 3samen met 1000 mgcalcium als primaire fractuurpreventiebij postmenopausale vrouwen 34 . Erwordt aanbevolen om aan deze vrouwengeen vitamine D ≤ 400 IU samenmet calcium voor te schrijven.Men veronderstelt dat, indien de calciuminnamevia de voeding aan denormen voldoet, vitamine D alleen(dus zonder calciumsupplement) hetbotverlies bij vrouwen kan tegenhouden,maar hiervoor bestaat geenformeel bewijs 1 . We willen eraan herinnerendat vier (of vijf, afhankelijk vande bron) eenheden melkproducten(glazen melk of kaas) per dag wordenaanbevolen 37,38 .In de huidige literatuurgegevenskan geen bewijs gevonden wordenwaaruit blijkt dat systematisch toedienenvan vitamine D of calciumsupplementenaan niet-geïnstitutionaliseerdepersonen nuttig zou zijn.3.2 Calcium voor personen diebehandeld worden voorosteoporoseDe referentiebehandeling van osteoporosebij verhoogd fractuurrisico iseen therapie met bisfosfonaten 37 . Dezebehandeling is ook het best bestudeerd.Een evaluatie van het nut vande verschillende bisfosfonaten kanmen terugvinden in het hoofdstuk‘Osteo-articulaire aandoeningen’ vanhet WZC-Formularium.Indien de aanvoer via de voeding vancalcium en vitamine D niet volstaatmoeten beide steeds aan een behandelingmet bisfosfonaten worden toegevoegd.In de klinische studies metalendronaat bijvoorbeeld kregen depatiënten een calciumsupplement van500 mg per dag (dit supplement werdenkele uren na de inname van alendronaattoegediend).De lijst met referenties kan geraadpleegdworden op de website:www.formularium.be

8jaargang 20 februari 2013 geneesmiddelenbriefkort nieuwsTiotropium versuslangwerkende 2-mimeticabij COPDBespreking van:aaChong J, Karner C, Poole P. Tiotropiumversus long-acting beta-agonistsfor stable chronic obstructivepulmonary disease. Cochrane Databaseof Systematic Reviews 2012,Issue 9. Art. No.: CD009157. DOI:10.1002/14651858.CD009157.pub2.aaDong YH, Lin HH, Shau WY et al.Comparative study of inhaled medicationsin patients with chronicobstructive pulmonary disease: systematicreview and mixed treatmentcomparison meta-analysis of randomisedcontrolled trials. Thorax2013;68:48-56.De onderhoudsbehandeling bij COPDheeft als doel de symptomen ondercontrole te houden, de frequentieen ernst van exacerbaties te verminderen,de algemene gezondheidstoestanden levenskwaliteit te verbeterenen de mortaliteit te verkleinen 1 . Richtlijnengeven tiotropium een plaats inde onderhoudsbehandeling van stabielCOPD naast de andere bronchodilatorenzoals langwerkende 2-mimetica 1,2 .In het WZC Formularium selecterenwij voor deze indicatie een langwerkend 2-mimeticum 3 .Dit jaar verschenen verschillendesystematische literatuuroverzichtenwaarin o.a. vergelijkingen van tiotropiummet langwerkende 2-mimeticaaan bod kwamen 4,5,6 . De geïncludeerdestudies waren RCT’s met een studieduurvan 3 tot 12 maanden en vergelekentiotropium met de verschillendelangwerkende 2-mimetica salmeterol,formoterol en indacaterol. Ondanksde heterogeniteit in geïncludeerdepopulaties en eindpunten, proberenwe de resultaten hieronder samente vatten. Er dient echter opgemerktte worden dat vrijwel alle studies gesponsordwerden door de farmaceutischeindustrie, waardoor het risico opbias verhoogd is.Er is geen significant verschil tussentiotropium en langwerkende 2-mimetica op symptoomcontrole, metuitzondering van indacaterol 300 µg,dat bij directe vergelijking beter scoortdan tiotropium op dit eindpunt (OR= 0,60; 95%BI: 0,43-0,83) 5 . Volgenstwee meta-analyses geeft tiotropiumaanleiding tot minder exacerbaties(respectievelijke OR = 0,86 (95%BI:0,79-0,93) 4 en 0,87 (95%BI: 0,80-0,94) 5 ) en hospitalisaties ten gevolgehiervan (respectievelijke OR = 0,87(95%BI: 0,77-0,99) 4 en 0,76 (95%BI:0,65-0,89) 5 ) in vergelijking met delangwerkende 2-mimetica 5 . Op hetvlak van levenskwaliteit besluit de enereview dat er geen significant verschilis tussen tiotropium en langwerkende 2-mimetica (op indacaterol na) 5 , terwijleen andere review vermeldt datde resultaten afhankelijk zijn van hettype langwerkend 2-mimeticum 4 . Hetaantal ernstige ongewenste effectenblijkt uit het ene literatuuroverzichtlager te zijn bij de patiënten behandeldmet tiotropium in vergelijking metde langwerkende 2-mimetica (OR =0,88 (95%BI: 0,78-0,99) 4 , terwijl hetandere literatuuroverzicht geen significantverschil vindt 5 .De totale mortaliteit verschilt nietsignificant tussen tiotropium en delangwerkende 2-mimetica 4,5 . Allestudies in de systematische literatuuroverzichtenwerden uitgevoerd metde Handihaler (inhalatiepoeder). Verschillendetrials 6-8 die het effect vande toedieningswijze van tiotropiumbestudeerden, bemerkten een hogermortaliteitsrisico bij het gebruik vande Respimat soft mist inhaler (doseeraërosol):OR = 1,51 (95%BI: 1,06-2,19) ten opzichte van placebo en OR= 1,65 (95%BI: 1,13-2,43) ten opzichtevan de Handihaler 6 . Het risico is hetgrootst voor sterfte door een cardiovasculaireaandoening, bij patiëntenmet ernstige COPD en aan hogeredagelijkse dosissen. Er werd geen extrarisico vastgesteld bij de Handihalerof de langwerkende 2-mimetica 6 .Ten gevolge van deze meta-analyseen eerder gepubliceerde studies gaanstemmen op om de Respimat soft mistinhaler van de markt te halen 8 .Commentaar van de redactieDe evidentie is niet eenduidig overhet al dan niet voordeliger zijn vantiotropium of langwerkende 2-mimetica bij de chronische behandelingvan COPD. Tiotropium isdoeltreffender dan langwerkende 2-mimetica in de preventie vanexacerbaties en COPD-gerelateerdeziekenhuisopnames, maar erzijn geen significante verschillen inhet totaal aantal ziekenhuisopnamesof mortaliteit gedurende destudieduur. Symptoomverlichting isgelijkaardig in beide behandelingsgroepen.Tiotropium is bovendienongeveer dubbel zo duur als salmeterol.We zien geen reden om eenwijziging door te voeren in de selectievan het WZC Formularium.Referenties1 Global Initiative for Chronic ObstructiveLung Disease (GOLD).Global strategy for the diagnosis,management and prevention ofCOPD. 2011. http://www.goldcopd.org.2 National Institute of Health andClinical Excellence. Managementof chronic obstructive pulmonarydisease in adults in primaryand secondary care. NICE Clini-

9cal Guideline CG101, June 2010.http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English.3 Redactie WZC-Formularium. Onderhoudsbehandelingvan COPD.Hoofdstuk ‘Ademhalingsstelsel’.WZC Formularium 2012;74-78.4 Chong J, Karner C, Poole P.Tiotropium versus long-actingbeta-agonists for stable chronicobstructive pulmonary disease.Cochrane Database of SystematicReviews 2012, Issue9. Art. No.: CD009157. DOI:10.1002/14651858.CD009157.pub2.5 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeitim Gesundheitswesen(IQWiG). Tiotropiumbromidbei COPD. IQWiG ProjektA05-18, 2012. https://www.iqwig.de/a05-18-tiotropiumbromid-beicopd.986.html?tid=1142.6 Dong YH, Lin HH, Shau WY etal. Comparative study of inhaledmedications in patients with chronicobstructive pulmonary disease:systematic review and mixedtreatment comparison meta-analysisof randomised controlledtrials. Thorax 2013;68:48-56.7 van Noord JA, Cornelissen PJ,Aumann JL et al. The efficacy oftiotropium administered via RespimatSoft Mist Inhaler or Handi-Haler in COPD patients. RespirMed 2009;103:22-9.8 Beasly R, Singh S, Loke YK et al.Call for worldwide withdrawal oftiotropium Respimat mist inhaler.BMJ 2012;345:e7390.Ziekte van Alzheimer:donepezil + memantine?Bespreking van:aaHoward R, McShane R, LindesayJ et al. Donepezil and memantinefor moderate-to-severe Alzheimer’sdisease. N Engl J Med2012;366:893-903.De beperkte werkzaamheid van decholinesterase-inhibitoren en memantinein de behandeling van de ziektevan Alzheimer wordt reeds benadruktin het WZC-Formularium.Recent werden de resultaten van deDOMINO-studie gepubliceerd. Dezestudie evalueert, over een verloop van12 maanden, het nut van het verderzettenvan een behandeling met donepezil,al dan niet met toevoegingvan memantine aan de behandeling,bij 295 niet-geïnstitutionaliseerde patiëntenwiens ziekte van Alzheimerevolueerde naar het ernstige stadium(ge standaardiseerde MMSE-score van5-13; gemiddelde score: 9, waarvoordonepezil overigens niet meer de indicatieheeft).De geïncludeerde patiëntennamen allen reeds donepezil gedurendeminstens 3 maanden, waarvan minstens6 weken aan een dagelijkse dosisvan 10 mg. 73% van de deelnemersnam donepezil al langer dan een jaartot maximaal 5 jaar. We mogen hierdus eigenlijk spreken van “responders”op donepezil, van wie de aandoeningnu verder achteruitgaat. Bij deze patiëntenworden 4 behandelingsstrategieëngeëvalueerd: stoppen van alleanti-Alzheimermedicatie, verderzettenvan donepezil, vervangen van donepezildoor memantine en toevoegen vanmemantine aan de donepezilbehandeling(in feite donepezil en memantinesteeds versus corresponderende placeboin factorieel 2 x 2 protocol).Volgende twee primaire eindpuntenworden gekozen: de evolutie vande gestandaardiseerde MMSE-score(waarbij de drempel voor een klinischrelevant verschil wordt gelegd op1,4 punten) en evolutie op de BristolActivities of Daily Living Scale(BADLS) (waarbij de drempel op eenverschil van 3,5 punten wordt gelegd).Deze klinisch relevante drempelwaardenzijn gebaseerd op de resultatenvan de eerste 127 deelnemers(0,4 keer de standaarddeviatie van hetverschil met de baselinewaarde), enzijn dus geen correct bepaalde reëledrempelwaarden voor klinische relevantie.Alleen het verderzetten vandonepezil leidde, in vergelijking metplacebo tot een klinisch relevantevertraging van de achteruitgang vande MMSE- en BADLS-scores. Dit wasniet het geval voor memantine inmonotherapie of voor de associatiedonepezil-memantine. Wel merkt meneen tijdelijke vertraging van de achteruitgangvan de MMSE-scores na30 weken in de associatie-groep t.o.v.donepezil monotherapie. Ook moetenwe erop wijzen dat de behandeling hetvaakst gestopt werd in de memantinegroep(20%).De socre op de NeuropsychiatricInventory (NPI) was een secundaireindpunt; op dit eindpunt was de associatiestatistisch significant meerwerkzaam dan de beide middelen inmonotherapie.Commentaar van de redactieDe resultaten van deze studie voegennauwelijks iets toe aan wat wereeds wisten uit eerdere publicatiesover de werkzaamheid van anti-Alzheimermiddelen.

10jaargang 20 februari 2013 geneesmiddelenbriefVoordelen van hormonalesubstitutietherapie inde menopauze in de preventievan chronische aandoeningenBespreking van:aaNelson HD, Walker M, Zakher B.Menopausal hormone therapy forthe primary prevention of chronicconditions: a systematic review toupdate the U.S. preventive servicestask force recommendations. AnnIntern Med 2012;157:104-13.In het hoofdstuk ‘Hormonaal Stelsel’van het WZC-Formularium komen wetot de conclusie dat “de nadelen vanhormonale substitutietherapie groterzijn dan de voordelen”. Om die redenselecteren we geen enkel geneesmiddelvoor deze indicatie, met uitzonderingvan lokaal estriol voor de behandelingvan vaginale atrofie en recidiverendeurineweginfecties.Een nieuw systematisch literatuuroverzichtwerd recent gepubliceerd. Doelvan deze publicatie was het updatenvan onze kennis over de werkzaamheidvan hormonale substitutietherapievoor wat betreft het verminderenvan de incidentie van chronische aandoeningenen voor wat betreft ongewensteeffecten. Waar mogelijk en relevantwerden ook verschillen tussensubgroepen geëvalueerd.De auteurs verzamelden de gegevensvan 9 studies, waarvan de Women’sHealth Initiative 1,2 de belangrijksteblijft, met 11 jaar follow up. Oestroprogestatieveassociaties verminderenhet aantal fracturen (46 fracturenminder per 10000 patiëntenjaren)maar verhogen het risico op invasieveborstkanker (8 gevallen meer),CVA (9 gevallen meer), diepe veneuzetrombose (12 gevallen meer), longembolie(9 gevallen meer), mortaliteitdoor longkanker (5 gevallen meer),blaasaandoeningen (20 gevallen meer),incontinentie (872 gevallen meer) endementie (22 gevallen meer). Ook eenmonotherapie met oestrogenen verminderthet aantal fracturen (56 fracturenminder per 10000 patiëntenjaren)en daarnaast ook het risico opborstkanker (8 gevallen minder) en opoverlijden (2 gevallen minder), maarverhoogt het risico op CVA (11 gevallenmeer), diepe veneuze trombose(7 gevallen meer), blaasaandoeningen(33 gevallen meer) en urinaire incontinentie(1271 gevallen meer). Deze bevindingenverschillen niet in functievan leeftijd of comorbiditeit.De auteurs wijzen op een lage therapietrouwen hoge studie-uitval, op deonvoldoende power voor bepaaldeeindpunten en op het beperkte aantaltherapeutische schema’s dat geëvalueerdwerd.Commentaar van de redactieDit nieuwe literatuuroverzicht bevestigt,binnen de beperkingen vande geïncludeerde studies, de afwezigheidvan een netto klinisch voordeelvan hormonale substitutietherapietijdens de menopause.Referenties1 Rossouw JE, Anderson GL, PrenticeRL et al; Writing Group for theWomen’s Health Initiative Investigators.Risks and benefits of estrogenplus progestin in healthypostmenopausal women: principalresults From the Women’s HealthInitiative randomized controlledtrial. JAMA 2002;288:321-33.2 Anderson GL, Limacher M, AssafAR et al; Women’s Health InitiativeSteering Committee. Effectsof conjugated equine estrogen inpostmenopausal women with hysterectomy:the Women’s HealthInitiative randomized controlledtrial. JAMA. 2004;291:1701-12.Palliatieve sedatie: geen invloedop de overlevingsduurin de laatste levensfase?Bespreking van:aaMaltoni M, Scarpi E, Rosati M et al.Palliative sedation in the end-of-lifecare and survival: a systematic review.J Clin Oncol 2012;30:1378-83.Soms wordt gesteld dat palliatieve sedatiede levensduur verkort. Palliatievesedatie wordt dan ook soms omschrevenals een trage vorm van euthanasie1 . Maar is dit werkelijk zo?Dit systematisch literatuuroverzichtprobeert hierin duidelijkheid te brengen.De auteurs verzamelden gegevensvan 11 onderzoeken waarbij eenvergelijking gemaakt werd tussen deoverlevingsduur met en zonder palliatievesedatie bij terminale patiënten.Geen van de geselecteerde studieswas gerandomiseerd, 7 waren retrospectief,4 prospectief. De meeste studieswaren opgezet om bij terminalepatiënten de verschillende symptomenen hun prevalentie te evalueren, maarook de overlevingsduur bij gesedeerdeen niet-gesedeerde patiënten werdvergeleken. De geboden zorgvoorzieningen de manier waarop de gegevensverzameld werden in de verschillendestudies waren zeer heterogeen.Sedatie had voor het overgrote deelals indicaties delirium, dyspnoe en/ofpijn. Psychische nood werd ook vaakals reden voor het toepassen van palliatievesedatie aangegeven. De auteursvan dit onderzoek beschouwen dezelaatste indicatie als controversieel (o.a.omdat deze problematiek zich in elkefase – ook in het begin – van eenfataal aflopende aandoening kan voordoenen een zeer onvoorspelbaar enwisselend karakter heeft). Midazolamwas het meest gebruikte geneesmiddel.Palliatieve sedatie werd niet steedsmet dezelfde modaliteiten uitgevoerd:deze gingen van het intermittent toedienenvan sederende middelen tothet bewerkstelligen van aanhoudende

11diepe sedatie. Deze laatste groep wasslechts een kleine minderheid. In degeïncludeerde onderzoeken werd depalliatieve sedatie het meest voor korteperiodes aangewend.Voor zover vergelijkingen tussenbeide groepen op basis van dit literatuuronderzoekmogelijk zijn, blijkt deoverleving bij gesedeerde en niet-gesedeerdepatiënten niet te verschillen.De auteurs stellen dat wanneer palliatievesedatie zuiver en alleen voorsymptoomverlichting (lees: intermittent)wordt toegepast, deze praktijkgeen invloed heeft op de overlevingsduurbij de laatste levensfase.Commentaar van de redactieDe zeer uiteenlopende handelswijzein het toepassen van palliatieve sedatiein de studies in dit literatuuronderzoekdoet twijfel ontstaan overwat onder palliatieve sedatie preciesverstaan moet worden. In het WZC-Formularium gaan we ervan uit dateens de palliatieve sedatie wordtingesteld, deze tot aan het momentvan overlijden wordt aangehouden.De auteurs van besproken literatuuroverzichthebben hier klaarblijkelijkeen andere mening over: palliatievesedatie wordt hier als een symptomatischeaanpak van anders onbehandelbareklachten aanzien en nietals een beslissende keuze voor hetlevenseinde. Het antwoord op devraag of palliatieve sedatie al danniet de levensduur beïnvloedt lijktdus eerder af te hangen van wat onderpalliatieve sedatie precies wordtbegrepen.Referenties1 Billings JA, Block SD. Slow euthanasia.J Palliat Care 1996;12:21-30.Extrapiramidale ongewensteeffecten van eerste en tweedegeneratie neurolepticaBespreking van:aaPeluso MJ, Lewis SW, Barnes TRand Jones PB. Extrapyramidal motorside-effects of first- and secondgenerationantipsychotic drugs. BrJ Psychiatry 2012;200:387-92.Lange tijd werd gedacht dat behandelingmet atypische antipsychoticagepaard ging met minder extrapiramidaleongewenste effecten. Recentestudiegevens lijken dit echter tegen tespreken.In de CUtLass 1-studie werden 227schizofreniepatiënten, waarvan detherapie met neuroleptica gewijzigddiende te worden omwille van onvoldoendewerkzaamheid of ongewensteeffecten, gerandomiseerd overgeschakeldnaar ofwel een neurolepticumvan de eerste generatie (typisch neurolepticum)ofwel een neurolepticumvan de tweede generatie (atypischneurolepticum, clozapine uitgezonderd).Binnen deze klassen was de behandelendearts vrij om een specifiekproduct te kiezen. Enkel de beoordelaarvan het effect van de behandelingen de ongewenste effecten was blindover de keuze van medicatie. Primaireindpunt was levenskwaliteit. Een secundaireanalyse werd uitgevoerd omna te gaan of er een verschil was in hetvoorkomen van extrapiramidale ongewensteeffecten zoals acute dystonie,acathisie, parkinsonisme en tardievedyskinesie. Als klinisch belangrijk effectwerd een odds ratio van 2 ofwel0,5 vooropgesteld, dit wil zeggen: eenverdubbeling ofwel een halvering vanhet risico op extrapiramidale ongewensteeffecten van tweede generatieneuroleptica ten opzichte van eerstegeneratie neuroleptica. Een beoordelingvond plaats op 12 weken en 52weken.Na 12 weken vond men volgens devooropgestelde criteria klinisch relevantminder ontstaan van parkinsonismeen acathasie, maar het verschilwas niet statistisch significant na 52weken. Omgekeerd kwam tardievedyskinesie na 12 weken klinisch relevantmeer frequent voor bij de behandelingmet tweede generatie neuroleptica,al was dit verschil ook hier nietstatistisch significant na 52 weken. Erwas geen statistisch significant verschilin het verbeteren van bestaande extrapiramidaleverschijnselen tussen beideklassen neuroleptica zowel op 12 als 52weken.Wijzigen van klasse was toegelaten tijdenshet verloop van de studie. Doorde intention-to-treat analyse blijvenpatiënten die wisselden van klasse welgerekend bij de klasse van neurolepticabij randomisatie, wat volgens deauteurs een mogelijke verklaring isvoor het verdwijnen van het verschilop 52 weken.Commentaar van de redactieDeze kleine studie besluit dat ergeen verschil bestaat in het voorkomenvan extrapiramidale verschijnselentussen eerste en tweede generatieneuroleptica. De verkeerdeopvatting dat er een verhoogd risicozou zijn met de eerste generatie tenopzichte van de tweede is mogelijkontstaan doordat in de eerdere studiesde tweede generatie neurolepticavaak werden vergeleken methaloperidol in hoge dosis.

12jaargang 20 februari 2013 geneesmiddelenbriefNieuwe Beers-criteriaBespreking van:aaThe American Geriatrics Society2012 Beers Criteria Update Expertpanel. AGS updated Beers Criteriafor potentially inappropriate medicationuse in older adults. J AmGeriatr Soc 2012;60:616-31.In 1991 publiceerde Marc Beers, Amerikaansgeriater, samen met een teamvan experten een eerste lijst met geneesmiddelenwaarvan het gebruik bijouderen die in een verzorgingsinstellingverbleven mogelijk gevaar inhield.Er volgde in 1997 en 2003 een updatingen uitbreiding van deze lijst,die sindsdien ook bedoeld is voor allepersonen ouder dan 65 jaar, al danniet geïnstitutionaliseerd. De richtlijnenzijn in eerste instantie bedoeldvoor de praktiserende clinicus.Regelmatig was er kritiek op de Beerslijst:veel geneesmiddelen die in de lijstwaren opgenomen waren ofwel nietmeer verkrijgbaar of werden nauwelijksgebruikt.De American Geriatrics Society namhet initiatief om de Beers-lijst up tedaten. De nieuwe criteria zijn nu gepubliceerd.Deze herziening van deBeers-lijst was nodig en de auteursbeschouwen deze actualisering alseen grote vooruitgang ten opzichtevan de eerdere richtlijnen. Er werdeen groter belang gehecht aan beschikbareevidentie, met duidelijkeaanduiding van de graad van evidentieen meer transparantie in de keuzevorming1 . Problematisch blijft de ondervertegenwoordigingvan ouderen inklinische onderzoeken waardoor deauteurs zich verplicht zagen om ookresultaten van observationeel onderzoekals basis voor evidentie te hanteren.De Beers-lijst is niet het enige hulpmiddelvoor veilig gebruik van geneesmiddelenbij ouderen. De STOPPen START criteria 2 , die grotendeelsde Beers-criteria overlappen zijn zekereen nuttige aanvulling bij het makenvan beslissingen in een klinische setting.Ook al zijn deze criteria bijzonderwaardevol in het beslissingsprocesover het al dan niet gebruiken vanspecifieke geneesmiddelen bij ouderen,dient toch gewaarschuwd voorblind vertrouwen: richtlijnen kunneneen professioneel oordeel en het afwegenvan een beslissing voor een individuelepatiënt niet vervangen 3 .Commentaar van de redactieDe START- en STOPP-criteria zijn,zoals de Beers-criteria op Angelsaksischeleest geschoeid. Interessantom te vermelden is dat we sindskort kunnen beschikken over aanNederlandse richtlijnen aangepasteSTART- en STOPP-criteria. Deze sluitenbeter aan bij wat bij ons gebruikelijkis op farmacotherapeutischvlak 4 .Referenties1 Fick D, Todd P. 2012 AmericanGeriatrics Society Beers criteria:new year, new criteria, newperspective. J Am Geriatr Soc2012;60:614-52 Gallagher P, Ryan C, Byrne S etal. STOPP and START. Consensusvalidation. Int J Clin PharmacolTher 2008;46:72-833 Resnick B, Pacala J. 2012 Beerscriteria. J Am Geriatr Soc2012;60:612-3.4 Nederlands Huisartsen Genootschap.Multidisciplinaire richtlijnPolyfarmacie bij ouderen.2012. http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/Multidisciplinaire-Richtlijnen.htm.Hoofdredactie: J.P. SturtewagenEindredactie: J. VandenhovenAdjunct-hoofdredacteur: P. ChevalierRedactie: T. Christiaens, H. Decat, J. Lannoy, I. Leunckens, W. Staessen, M.A. Van Bogaert, J. Van Elsen, C. VeysMedewerkers: D. Boudry, S. VanderdonckCorrespondentie-adres voor de inhoud van de Geneesmiddelenbrief: redact@formularium.be; fax 09 265 76 49Correspondentie-adres voor abonnementen, adreswijzigingen: Kleindokkaai 3-5, 9000 Gent; tel 09 265 76 40; fax 09 265 76 49;e-mail: secret@formularium.beVerantwoordelijke uitgever: K. Verhofstadt, Bonsgrachtstraat 1, 9070 DestelbergenWebsite: www.formularium.beDe Geneesmiddelenbrief komt tot stand met financiële steun van het RIZIV, dat de onafhankelijkheid van de redactie respecteert.