Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen

28.11.2014 Views
6 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie mei '10 | groepen individuen om te kunnen ontdekken welke rol een afzonderlijke factor speelde. Door ontwikkeling van nieuwe moleculair-biologische technieken is dit nu wel mogelijk geworden. Een van de belangrijkste ontdekkingen hierbij is de polymerase-ketting-reactie (Polymerase chain reaction of PCR) geweest waardoor het mogelijk werd minieme hoeveelheden DNA exponentieel en specifiek in de reageerbuis te vermeerderen zodat er voldoende materiaal ontstond om gewenste analyses op uit te voeren. Tussen complementaire stukken (of primers) kan DNA in de reageerbuis vermeerderd worden. Het enzym Taq-polymerase bouwt tussen de primers complementaire strengen DNA met toegevoegde A, C, T en G’s. Een specifieke basenvolgorde kan in het mengsel herkend worden door middel van een complementair stukje DNA of probe waaraan een fluorescerend molecule gekoppeld is. In een robot-gestuurde machine kunnen vele stalen tegelijk bewerkt en doorgemeten worden. Vervolgens valideren computerprogramma’s de gedane metingen. Analyse van meerdere genen bij meerdere individuen kan d.m.v. de zogenaamde DNA-chip: op een matrix zijn diverse DNA-sequenties aangebracht. Brengt men hierop geisoleerd DNA van een individu aan, kan men nagaan of bepaalde basenvolgordes of sequenties voorkomen in diens DNA. D.m.v. computeranalyse en statistische berekeningen kan geanalyseerd worden of bepaalde sequenties significant meer voorkomen bij een bepaalde persoon en mogelijk van betekenis zijn voor een bepaalde eigenschap. Mutatis mutandis kan men dergelijk onderzoek ook doen voor een aanleg in een groep individuen [28]. Genetische factoren bij nociceptie Voor een behandeling van pijn is een analyse van de afzonderlijke componenten waardoor deze ontstaat en hun eigen bijdrage hieraan van belang om als uiteindelijk doel een causale therapie te ontwikkelen die zo optimaal mogelijk is voor een individuele situatie. Om een beter inzicht hierin te krijgen kan men een schematisch model van de pijnbaan gebruiken [9]. De monogenetisch bepaalde componenten van de pijnbaan waar tot nu toe vaker over gerapporteerd wordt in de medische literatuur zijn onder te verdelen in 5 grote groepen: receptoren, metaboliserende enzymen, transporteurs, cytokines en ion-kanalen [18, 35, 6]. Voorbeelden hiervan zijn: 1. Receptoren Opioid-receptoren Het OPRM1-gen codeert voor de muopioid receptor die een belangrijke rol speelt bij de reactie op morphine en zijn afgeleide substanties [19]. 1 op 6 personen in de Caucasische bevolking is drager van een verandering van een adenosine naar een guanine op positie 118 in dit gen (A118G polymorfisme in exon 1). Onderzoek bij patiënten met kanker die pijnstilling door morfine kregen toonde aan, dat personen die in beide genen dit polymorfisme droegen (hiervoor homozygoot waren) hogere doseringen nodig hadden om net zoveel pijnstilling te krijgen als personen die twee genen hadden met de normale sequentie (homozygoot wildtype) of personen die naast het wildtype gen ook het gen met dit polymorfisme bezaten (heterozygoot waren) [13]. Melanocortin-1 receptor Deze receptor wordt gecodeerd door het MC1R-gen en speelt een rol in het kappa-opioide systeem zoals eerder vermeld. Zowel studies bij muizen als mensen toonden aan dat homozygote mutaties in dit gen een verminderde pijnrespons en betere reactie op het analgeticum pentazocine toonden in een vrouwelijke populatie [22]. Waarom er verschil is tussen mannen en vrouwen is nog onderwerp van verder onderzoek. 2. Enzymen Catechol-O-methyltransferase (COMT) Personen die op positie 158 van het gen voor COMT homozygoot het aminozuur methionine hebben in plaats van valine hebben een minder actief COMT-enzym waardoor catecholamine minder goed wordt gemetaboliseerd, het (nor)adrenerge systeem in een verhoogde staat van paraatheid verkeert en het muopioide systeem (werkzaam o.a. in de thalamus) minder adequaat op pijn reageert dan bij personen met een valine/valine genotype [40, 24, 5]. In proefdiermodellen waarbij gekeken werd naar de reactie op mechanische of thermische pijnstimuli lijken er aanwijzingen te bestaan dat een beta-blokker zoals propanolol effect heeft als analgeticum via beta2- en 3-adrenerge receptoren [25]. Dit heeft consequenties voor de kliniek aangezien verhoogde catecholamines lijken te predisponeren tot het ontstaan van chronisch pijnsyndromen zoals bijvoorbeeld van het bewegingsapparaat. Cytochroom P450 (CYP2D6) Dit enzym is betrokken bij het metabolisme van diverse farmaca waaronder antidepressiva, neuroleptica, beta-blokkers en codeine. Het gen hiervoor ligt op chromosoom 22, band q13.1 (#22q13.1) en kent veel varianten of allelen. Afhankelijk van het type allel worden “snelle” tot “langzame” omzetters van bepaalde medicamenten herkend in de populatie. Men stelt zich voor dat in de toekomst ieder individu door genotypering een farmacogenetisch profiel gaat krijgen op basis waarvan bepaalde medicamenten in een bepaalde dosering toegediend gaan worden [31]. 3. Transporteurs Dopamine is een neurotransmitter en speelt een belangrijke rol bij signaaltransductie. Het dopamine tranportergen codeert voor een transporteur die zorgt voor heropname van dopamine vanuit de synaps terug in het presynaptisch neuron. In dit gen werd een polymorfisme gevonden dat geassocieerd kon worden met een vorm van chronische hoofdpijn [2]. Bepaalde polymorfismes in ditzelfde DAT-1 gen lijken geassocieerd te zijn met de reactie op een koude prikkel in gezonde proefpersonen [36]. 4. Cytokines Cytokines spelen een rol bij ontstekingen, maar blijken ook van belang te zijn bij het ontstaan van pijn in chronische toestand waar de acute ontsteking op zich op de achtergrond verdwenen is. Bij mannen met prostatitis die chronische pijn van het kleine bekken ontwikkelden, werd een associatie gevonden tussen een bepaald genotype met een hogere IL-10 productie en het minder goed op ontstekingsremmers reageren [33]. Het “burning mouth syndrome” is een chronisch pijnsyndroom dat vaker voorkomt bij vrouwen rond en na

mei '10 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 7 | de menopauze. Bij deze aandoening ervaart men een brandend gevoel van het mondslijmvlies maar ziet dit er normaal uit. Het genotype met een hoge IL-1beta productie lijkt geassocieerd te zijn met deze aandoening [10]. Met name lijkt het uit balans raken van het cytokine systeem chronische pijn te handhaven en geassocieerd te zijn met een bepaald genetisch profiel [23]. 5. Ion-kanalen Ion-kanalen spelen een belangrijke rol bij het doorgeven van signalen in het lichaam. Op zoek naar de onderliggende oorzaak van de zeldzame aandoening waarbij men specifiek geen pijn voelt bij intact zijn van de perceptie voor alle andere prikkels zoals temperatuur, druk en proprioceptie, vonden Cox en medewerkers koppeling met een regio op chromosoom 2 [3]. In dit gebied bleek een gen te liggen dat codeert voor een onderdeel van het Natrium-ionkanaal. De drie families die onderzocht werden hadden verschillende familieleden met deze autosomaal recessieve aandoening (congenital indifference to pain, CIP, OMIM 243000). Bij de aangedane familieleden werden in beide SCN9Agenen mutaties gevonden waarvan op eiwit-niveau voorspeld kon worden dat dit een niet-functionerend eiwit produceert. Inmiddels blijken ionkanalen een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van een breed scala van syndromen waaronder primaire erythermalgia (OMIM 133020) en referenties paroxysmale extreme pijn (OMIM 167400). Het gaat hier om autosomaal dominante aandoeningen, waarbij de voeten in aanvallen pijnlijk en rood zijn, respectievelijk acute pijnaanvallen in diverse delen van het lichaam zoals rectum, oog en kaak optreden met rood worden van de huid [4]. Het vinden van 1 enkele factor die zo specifiek een rol lijkt te spelen bij de perceptie van pijn brengt hoop voor de toekomst. Men verwacht ook een rol voor deze factor bij het ontstaan van multifactoriele pijn [39]. Beschouwing Monogenetisch bepaalde aandoeningen met gestoorde pijnsensatie zijn zeer zeldzaam en onderzoek hiervan lijkt getalsmatig weinig impact te hebben bij het bestrijden van pijn in het algemeen. Klassiek werd hierbij d.m.v. koppeling van bepaalde chromosomale regio’s aan de gestoorde pijnsensaties binnen zeldzame families het verantwoordelijke gen opgespoord. Een hulpmiddel hierbij zijn databases waarin diermodellen zijn opgenomen waarmee men genen, betrokken bij het ontstaan van pijn, bestudeert [14]. Het belang van de opheldering van de onderliggende genverandering ligt daarin, dat lokalisatie binnen de pijnbaan en vervolgens de ontwikkeling van een specifiek analgeticum dat hierop aangrijpt, de mogelijkheid schept gerichte pijntherapie te geven, ook bij bepaalde vormen van pijn die frequenter voorkomen [12, 21]. Onderzoek van multifactoriele bepaalde fenomenen zoals pijn verliep moeizaam omdat de bijdrage van een bepaalde genetische factor beduidend kleiner was dan bij monogenetische aandoeningen en derhalve in grote groepen onderzocht moest worden om statistisch significante associaties te vinden. Dit type onderzoek is in een stroomversnelling geraakt door de uitvinding van de PCR, de ontwikkeling van de DNA-chip en het humane genoom project (HUGO, [15]). Bij dit laatste project waaraan zeer veel onderzoeksgroepen in de hele wereld meedoen, werd de basenvolgorde van het hele menselijke genoom in kaart gebracht. Hierdoor werd het mogelijk in associatie-studies binnen grote populaties zelfs willekeurige gensequenties te koppelen aan bepaalde eigenschappen zoals respons op bepaalde medicatie [32]. Het ontwikkelen van een farmacogenetisch profiel voor individuele patiënten lijkt haalbaar te worden met als uiteindelijk doel optimale pijnstilling met zo min mogelijk bijwerkingen [30]. *OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. Dit is oorspronkelijk een catalogus van alle erfelijke aandoeningen geweest, later een database, die begonnen is door Victor McKusick, een Amerikaanse geneticus. Door bijdragen van velen is dit uitgegroeid tot een standaardwerk binnen de klinische genetica. Aandoeningen beginnend met het nummer 1 zijn autosomaal dominant, met 2: autosomaal recessief, met 3: X-gebonden. 1. 2. 3. Caterina M.J., Julius D. (1999) Sense and specificity: a molecular identity for nociceptors. Current opinion in neurobiology;9:525-530. Cevoli S., Mochi M., Scapoli C., Marzocchi N., Pierangeli G., Pini L.A., Cortelli P., Montagna P. (2006) A genetic association study of dopamine metabolism-related genes and chronic headache with drug abuse. Eur J Neurol;13:1009-1013. Cox J.J., Reimann F., Nicholas A.K., Thornton G., Roberts E., Springell K., Karbani G., Jafri H., Mannan J., Raashid Y., Al-Gazali L., Hamamy H., Valente E.M., Gorman S., Williams R., McHale D.P., Wood J.N., Gribble F.M., Woods C.G. (2006) An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature;4444:894-898. 4. Diatchenko L., Slade G.D., Nackley A.G., Bhalang K., Sigurdsson A., Belfer I., Goldman D., Xu K., Shabalina S.A., Shagin D., Max M.B., Makarov S.S., Maixner W. (2005) Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Human molecular genetics;14:135-143. 5. Diatchenko L., Nackley A.G., Slade G.D., Bhalang K., Belfer I., Max M.B., Goldman D., Maixner W. (2006) Catechol-O-methyltrasferase gene polymorphisms are associated with multiple pain-evoking stimuli. Pain;125:216-224. 6. Diatchenko L., Nackley A.G., Tchivileva I.E., Shabalina S.A., Maixner W. (2007) Genetic architecture of human pain perception. Trends in Genetics;23:605-613. 7. Drenth J.P., Waxman S.G. (2007) Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders. J Clin Invest;117:3603-3609. 8. Fertleman C.R., Baker M.D., Parker K.A., Moffatt S., Elmslie F.V., Abrahamsen B., Ostman J., Klugbauer N., Wood J.N., Gardiner R.M., Rees M. (2006) SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes. Neuron;52:767-774. 9. Finnerup N.B., Sindrup S.H., Jensen T.S. (2007) Chronic neuropathic pain: mechanisms, drug targets and measurements. Fundamental and clinical pharmacology; 21: 129-136. 10. Guimaraes A.L., de Sa A.R., Victoria J.M., de Fatima Correia-Silva J., Gomez M.V., Gomez R.S. (2006) Interleukin-1beta and serotonin transporter gene polymorphisms in burning mouth syndrome patients. J Pain;7:654-658. 11. Indo Y., Tsuruta M., Hayashida Y., Karim M.A., Ohta K., Kawano T., Mitsubuchi H., Tonoki H., Awaya Y., Matsuda I. (1996) Mutations in the TRKA/NGF receptor gene in patients with congenital insensivity to pain with anhidrosis. Nature genetics;13:485-488. 12. Jensen T.S. (2002) Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. European Journal of Pain;6:61-68.

Page 1 and 2: Advertentie Nederlands tijdschrift

Page 3 and 4: mei '10 nederlands tijdschrift voor


Page 7: mei '10 nederlands tijdschrift voor

Page 11 and 12: ARCOXIA HEEFT EEN BREED INDICATIEGE








Page 27 and 28: Mijn voeten doen vreselijk pijn Cym

Page 29 and 30: 27 nederlands tijdschrift voor ane



Page 35 and 36: Het Nederlands Tijdschrift voor Ane

pijn

postoperatieve

gebruik

anesthesiologie

behandeling

kinderen

neonatal

paracetamol

pijnbestrijding

acute

knelpunten

anesthesiologie.nl

Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen

Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen ... View more Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen

Delete template?

Save as template ?

Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen