Knelpunten in het management van acute pijn bij kinderen

mei '10 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 5
|
Inleiding
Pijn is in eerste instantie een fysiologische
reactie op een prikkel en
bedoeld om een adequate reactie op
te roepen (vermijding) om het organisme
intact te houden. In deze waarschuwende
functie is het niet wenselijk
om dit fenomeen te bestrijden
behalve als onderdeel van medische/
chirurgische ingrepen of analgesie
binnen de obstetrische anesthesie.
Onderzoek op dit gebied betreft
vooral het ophelderen van genetische
componenten van de pijnbaan en bestudering
van genvariaties in grotere
populaties die een bijdrage kunnen
leveren aan een farmacogenetisch
profiel [29].
Als acute pijn als fysiologische reactie
overgaat in een chronische vorm,
waarbij de pijnbaan voortdurend
in een staat van paraatheid is die
autonoom geworden is en losgekoppeld
is geraakt van een perifere
prikkel, komt men op het gebied van
de “chronische pijn syndromen” of
neuropathische pijn. Fenomenen die
hierbij gaan optreden zijn hyperalgesie
(versterkte reactie op schadelijke
stimuli) en allodynie (onschuldige
stimuli als pijnlijk ervaren). Onderzoek
hiervan probeert vooral het ontstaansmechanisme
op te helderen om
zo tot een causale therapie te komen
die een (meestal) vicieuze cirkel zou
kunnen doorbreken [38, 9].
Historie
Het vermoeden bestond al langer dat
een bepaalde genetische aanleg van
invloed kon zijn op de pijnbeleving.
In muizenmodellen kon aangetoond
worden dat genetisch verschillende
soorten hun eigen reactiepatroon
hadden op bepaalde sensitieve of
pijnprikkels [16]. Studies bij menselijke
tweelingen toonden verschillen
aan tussen een- en twee-eiige paren
waarbij een-eiige tweelingen meer
overeenkomst vertoonden qua reactie
op prikkels dan twee-eiige tweelingen
[26]. Dergelijke observaties wijzen er
op dat genen belangrijk zijn omdat
een-eiige tweelingen (in tegenstelling
tot twee-eiige) identiek DNA bezitten,
maar geven helaas geen specifieke
factor aan als mogelijke oorzaak.
Dit was wel het geval bij een groep
van personen met dezelfde uiterlijke
kenmerken (hetzelfde fenotype). In
de dagelijkse praktijk was het anesthesisten
opgevallen dat roodharige
vrouwen anders op pijnprikkels reageerden
dan vrouwen met bruin of
zwart haar. Werden deze twee groepen
vergeleken, bleken roodharige
vrouwen gevoeliger voor warmte- en
koudeprikkels te zijn [20]. Uiteindelijk
zou dit terug te voeren zijn op het
genotype, namelijk mutaties in het
gen voor de melanocortin I receptor,
betrokken bij zowel pigmentatie als
modulatie van kappa-opioid receptoren
en dus pijnperceptie.
Monogenetische aandoeningen waar
pijn of juist de afwezigheid ervan op
de voorgrond staan en te herleiden
zijn tot 1 genetische aanleg, zijn zeldzaam.
Dergelijke aandoeningen zijn
belangrijk om het mechanisme op te
helderen waardoor pijn ontstaat en
welke bijdrage een bepaalde erfelijke
factor daarin heeft. Familiale rectale
pijn (“paroxysmal extreme pain disorder”
of PEPD in de anglosaxische literatuur),
een autosomaal dominante
aandoening (OMIM 167400*) wordt
veroorzaakt door een mutatie in het
SCN9A-gen dat codeert voor 1 van
de natriumkanalen [8]. Hoewel het
een zeldzame aandoening is, heeft het
vinden hiervan wel betekenis voor
de individuele familie waar meerdere
personen door alle generaties heen
aangedaan kunnen zijn.
Een aandoening waar men juist ongevoelig
is voor pijnprikkels is congenitale
ongevoeligheid voor pijn met
anhidrose (CIPA, OMIM 256800).
Deze autosomaal recessieve aandoening
wordt veroorzaakt door mutaties
in het NTRK1-gen, dat codeert voor
een receptor voor een groeifactor voor
zenuwcellen [11]. Hierbij zullen vooral
sibs in één gezin aangedaan zijn en
gaat het ook hier om zeer zeldzame
gevallen [37]. Zowel ionkanalen als receptoren
blijken een belangrijke plaats
in te nemen in de pijnbaan [1, 37].
Bij multifactorieel bepaalde pijn blijken
genvariaties (of polymorfismes)
die vrij frequent voorkomen in de
algemene bevolking, i.t.t. pathogene
mutaties in zeldzame families, een bijdrage
te leveren. Hoewel polymorfismes
dus in een individueel geval een
beperkt aandeel bij de perceptie van
pijn hebben, ligt hun betekenis hierin
dat zij voorkomen bij een belangrijke
subgroep in een populatie. Een voorbeeld
hiervan levert het werk van
Diatchenko et al (2005). Deze groep
toonde aan dat 3 genetische varianten
van het catechol-O-methyltransferase
(COMT)-gen aanwezig in 96% van de
algemene populatie geassocieerd konden
worden met een lage, gemiddelde
of respectievelijk hoge pijndrempel.
Genen, mutaties en
polymorfismes
Onze erfelijke eigenschappen bevinden
zich in elke lichaamscel op 46
erfelijkheidsdragers of chromosomen,
die in 23 paren te rangschikken zijn.
We hebben elke erfelijke eigenschap
of gen in tweevoud: op beide chromosomen
van een paar ligt er 1 gen dat
codeert voor een bepaald eiwit. Een
gen bestaat uit exonen en intronen.
De DNA-informatie uit een exon
komt uiteindelijk in het eiwit terecht.
DNA bestaat uit een snoer dat samengesteld
is uit 4 basen: adenine (A), guanine
(G), cytosine (C) en thymidine
(T). Bepaalde genen hebben bepaalde
basenvolgordes die bij de meerderheid
van individuen in een populatie
gevonden worden. Deze genetische
codering wordt wildtype genoemd.
Veranderingen in deze codes kunnen
gevolgen hebben voor de vorming en/
of functie van een eiwit. Indien deze
zo afwijkend zijn dat er een niet- of
slecht functionerend eiwit ontstaat,
worden dit mutaties genoemd. Mutaties
spelen vooral een rol bij monogenetische
aandoeningen. Bij autosomaal
dominante aandoeningen is
het hebben van 1 gemuteerd gen voldoende
om klinische verschijnselen
te vertonen van een bepaalde aandoening.
Dit i.t.t. autosomaal recessieve
aandoeningen, waarbij een individu
dan pas de aandoening klinisch heeft
als beide genen gemuteerd zijn.
Er komen ook variaties voor in de
genoomsequentie die frequenter zijn
dan mutaties maar die niet zoveel
consequenties hebben voor het uiteindelijk
functioneren van het eiwit.
Dit worden polymorfismes genoemd
[34]. Een voorbeeld hiervan is de
zogenaamde SNP (single nucleotide
polymorfism) waarbij één base vervangen
is door een ander.
Genetisch onderzoek bij multifactoriele
aandoeningen was moeizaam in
het verleden, omdat, in tegenstelling
tot monogenetische aandoeningen,
meerdere genetische factoren geanalyseerd
moesten worden in grotere