Presentatie - vzw farmaka asbl

Project Farmaka vzw Centrum voor onafhankelijke geneesmiddeleninformatie 

RVT-formularium 

Geneesmiddelenbrief 

www.formularium.be 

Transparantiefiches BCFI 

Lic. Birgit Muylle 

Apr. Erik Derveaux 

Dr. Bart Evens 

Apr. Josée Goyen 

Artsenbezoekers 

Biol. Thérèse Leroy 

Ph. Elise Demarke 

Dr. Céline Huberlant 

Dr. Sophie Lacroix 

Systematisch literatuuronderzoek 

Consensusvergadering RIZIV 

dr. Apr. Geert Vergote 

Ph. Nathalie Pinckaers 

Dr. Frédéric Van Averbeke 

Ph. Clarisse Vanvolsem 

Dr. Catherine Veys 

Ph. Isabelle De Ruyck 

Dr. Myriam Verhaeghen 

www.farmaka.be 

www.farmaka.be

Bronmateriaal 

Deze presentatie is gebaseerd op de 

Transparantiefiche “Aanpak van 

voorkamerfibrillatie” 1 , juni 2008. Deze is 

beschikbaar als download via www.bcfi.be 


VOORKAMERFIBRILLATIE 

In de 1 e lijn 


Doel behandeling 

Verminderen van de klachten 

Verhinderen dat onderliggend cardiaal lijden verergert 

Preventie van hartfalen veroorzaakt door VKF 

Preventie trombo-embolische verwikkelingen 


1. “Rate control” of “rhythm control”? 

2. Rate control: β-blokkers, 

calciumantagonisten of digoxine? 

3. Vitamine K-antagonist of aspirine? 


“Evidence based medicine” 

Best 

research 

evidence 

Clinical 

Expertise 

EBM 

Patient values 

and 

circumstances 

Evidence-based medicine (EBM) requires the integration of the best research 

evidence with our clinical expertise and our patient’s unique values and 

circumstances 2 


1. “Rate control” of “rhythm control”? 


RHYTHM CONTROL 

= herstel van het sinusritme (elektrisch / 

medicamenteus / ablatie) 

RATE CONTROL 

= vertragen ventriculair antwoord 

Mogelijke theoretische voordelen 

• ↓ symptomen en betere 

inspanningstolerantie 

• ↓ risico trombo-embolie 

• Geen nood aan antistolling /aspirine 

• ↓ mortaliteit 

Voordeel: geen anti-arritmica 

(veel ongewenste effecten) 

EBM 


Transparantiefiches 1 (www.bcfi.be) 

1 meta-analyse 3 

De Denus et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial 

fibrillation. A meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:258-62 

1 randomised controlled trial (RCT) 4 

Roy D et al. Rhythm control versus rate control for atrial 

fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77 


Meta-analyse 3 

5 studies Jaartal Aantal patiënten Gemiddelde 

studieduur 

Interventies 

AFFIRM 2002 4060 3.5 jaar Rate control vs 

RACE 2002 522 

Rhythm control (anti-arritmica) 

STAF 2003 200 

PIAF 2000 252 

HOT CAFE 2004 205 

De Denus et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation. A meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:258-62 3 

Onderzochte populatie 

– Oudere populatie (gemiddeld 70 jaar) 

– Persistente VKF 

– Matige symptomen 

– ≥ 1 bijkomende risicofactor voor CVA 


Resultaten meta-analyse (De Denus et al 3 ) 

Mortaliteit 

Geen verschil, wel trend in voordeel 

van rate control 

Mogelijke verklaringen 

•Ernstige ongewenste effecten anti-arritmica 

•Onvoldoende werkzaamheid anti-arritmica (in 

grootste studie – AFFIRM – was 62.6% in 

sinusritme na 5 jaar) 

•Nog steeds trombo-embolische complicaties, 

ondanks herstel sinusritme 

•Vaak geen orale antistolling in rhythm control 

groep 

CVA Geen verschil CVA’s in rhythm control groep 

•80% na stop orale antistolling of bij INR

Jaartal 

Aantal 

patiënten 

RCT 4 

Gemiddelde 

studieduur 

Interventies 

AF-CHF Trial 2008 1376 3 jaar Rate control 

vs 

Rhythm control (met anti-arritmica) 

Roy D et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77 4 

= de eerste grote RCT die de hypothese onderzoekt dat rhythm control 

beter zou zijn dan rate control bij patiënten met hartfalen 


– Oudere populatie (gemiddeld 67 jaar) 

– Paroxismale / persistente VKF 

– Gedaalde linker ventrikel ejectiefractie 

– Symptomen van hartfalen 


Resultaten RCT (Roy D et al 4 ) 

Primair eindpunt 

Geen verschil 

Cardiovasculaire Mortaliteit 

Secundaire eindpunten 

Geen verschil 

-CVA 

-Totale mortaliteit 

-Toename hartfalen 


NHG 2003 5 

Rate control 

1e keuze bij ouderen 

met weinig 

hemodynamische 

symptomen 

(exacerbatie hartfalen, retrosternale pijn, 

dyspnee, inspanningsintolerantie, 

lichthoofdigheid, syncope) 

Doorverwijzen bij 

• Hemodynamische instabiliteit 

(pijn op de borst, acuut hartfalen) 

met spoed verwijzen 

• Nood echodiagnostiek 

Vermoeden hartklepafwijking 

Onduidelijkheid over bestaan hartfalen 

• < 65 jaar 

• Paroxismale VKF, waarbij anti-aritmische 

behandeling gewenst is 

• Aanhouden van klachten ondanks 

verlaging ventrikelfrequentie 

• (Mogelijk) hartfalen bij wie de 

ventrikelfrequentie onvoldoende daalt 

door digoxine 

• Ventrikelfrequentie < 50 

• Wolf-Parkinson-White 

http://nhg.artsennet.nl 


Wat bij onderliggend hartfalen ? 

• Geen duidelijke consensus 

• UK richtlijnen (CKS 2009 7 , NICE 2006 8 ) 

• Cardiologische richtlijnen 6 

(ACC / AHA / ESC 2006) maken 

kiezen voor “rhythm control” igv 

hartfalen 

geen duidelijke keuze • Resultaten van de recente AF-CHF 

studie 4 

nog niet in richtlijnen opgenomen 


2. Rate control: β-blokkers, 

calciumantagonisten of digoxine? 


Doelstelling 

Verlaging tot 70-90/min in rust 

Verlaging tot 110-130/min bij geringe inspanning (bvb 

uitkleden) 

Mogelijkheden in 1 e lijn 

β-blokkers 

Calciumantagonisten (verapamil, diltiazem) 

Digoxine 


Resultaten 


Vertragen 

ventrikelfrequentie 

• β-blokkers even effectief als 

calciumantagonisten (verapamil, diltiazem) bij 

indirecte vergelijking, zowel in rust als bij 

inspanning 

• Digoxine enkel werkzaam in rust 

• De combinatie van β-blokkers en digoxine is 

werkzamer dan de combinatie van 

calciumantagonisten en digoxine 


NHG 2003 5 

Patiënten zonder (het vermoeden van) hartfalen 

• 1 e keuze: β-blokker 

– Metoprolol (1 e keuze RVTFormularium) 

of atenolol 

• Bij contra-indicatie: calcium-antagonist 

– Diltiazem (1 e keuze) of verapamil 

• Bij onvoldoende daling 

ventrikelfrequentie: digoxine toevoegen 

– Combinatie β-blokker + 

calciumantagonist wordt niet 

geadviseerd (bradycardie, risico van AVblok 

en verminderde 

myocardcontractiliteit) 

Patiënten met (het vermoeden van) hartfalen 

• 1 e keuze: digoxine 

– Cave toxiciteit: lager doseren bij ouderen (Zie bv. 

RVT Formularium) 

– Plasmaspiegels controleren (bij veranderen dosis, 

recidief hartfalen, ↓ nierfunctie, vermoeden 

overdosage) 

• β-blokker vooral voor hartfalen 

– Begindosering moet laag zijn en langzaam 

verhoogd worden: in veel gevallen zal de 

dosering daardoor waarschijnlijk langdurig of 

blijvend te laag zijn om de ventrikelfrequentie 

voldoende te verlagen. Daarom is het advies bij 

hartfalen met atriumfibrilleren en een te hoge 

ventrikelfrequentie te starten met digoxine, ook 

als voor het hartfalen een β-blokker wordt 

gegeven 

• Calciumantagonisten (diltiazem en verapamil) 

gecontraïndiceerd bij hartfalen 

http://nhg.artsennet.nl 


3. Vitamine K-antagonist of 

aspirine? 


6 Cochrane meta-analyses 

– Saxena R et al. Anticoagulants for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient 

ischaemic attack 9 


– Koudstaal PJ et al. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or 

transient ischemic attacks. 10 

– Saxena R et al. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of 

stroke or transient ischemic attack. 11 

– Aguilar MI et al. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or 

transient ischemic attacks.1 2 

– Aguilar MI, Hart R. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke 

or transient ischemic attacks 13 

– Aguilar MI et al. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no 

history of stroke or transient ischemic attacks 14 

1 randomised clinical trial (RCT) 

– Mant et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial 

Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503 15 

– Verhamme P, De Cort P. Warfarine of aspirine voor voorkamerfibrillatie bij ouderen? Minerva 2008; 7(5): 76-77 16 


Cochrane meta-analyses 9-14 www.farmaka.be 

Aantal studies Aantal patiënten Gemiddelde 

studieduur 

Primaire preventie 

• Vitamine K-antagonisten vs placebo 5 2313 1.5j 

• Aspirine (75-325 mg) vs placebo 3 1956 1.3j 

• Vitamine K-antagonisten vs aspirine (75-325 mg) 8 9598 1.9j 

Secundaire preventie 

• Vitamine K-antagonisten vs placebo 2 485 2.3j 

• Aspirine (300 mg) vs placebo 1 782 2.3j 

• Vitamine K-antagonisten vs aspirine (300 mg) 1 455 2.3j 


– Ouderen 

– Niet-valvulaire chronische voorkamerfibrillatie 

– Primaire en secundaire preventie

Resultaten Cochrane meta-analyses 9-14 

CVA 

Zowel in primaire als secundaire preventie 

- Versus placebo: 

-Aspirine geen bewezen effect maar wel duidelijke trend in primaire preventie 

- Warfarine (INR 2 tot 3) : RRR >60% 

- Vitamine K-antagonisten (warfarine) duidelijk superieur tov aspirine, maar 

het verschil is minder groot in primaire preventie 

-Primaire preventie: OR = 0.68 

-Secundaire preventie: OR = 0.36 

Majeure bloeding 

Vitamine K-antagonisten (warfarine) meer majeure bloedingen dan aspirine: 

2.2 vs 1.3 events per 100 patiëntjaren 17 


RCT 15-16 

Jaartal Aantal patiënten Gemiddelde 

studieduur 

Interventies 

BAFTA studie 2007 973 2.7 jaar Warfarine (INR 2-3) 

vs 

Aspirine 75 mg 

•Mant et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation 

(BAFTA). Lancet 2007;370:493-503 15 

•Verhamme P, De Cort P. Warfarine of aspirine voor voorkamerfibrillatie bij ouderen? Minerva 2008; 7(5): 76-77 16 


– Setting: 1 e lijn 

– 75+ (gemiddeld 81.5) 

– Cave: geselecteerde populatie 

• Eerder laag risico bloeding (oa 40% reeds behandeld met warfarine) 

• Eerder laag risico van CVA (Voor 42,8% van de patiënten die vóór randomisatie 

werden uitgesloten (1/5) oordeelde de arts dat warfarine absoluut voordelig was) 


Resultaten RCT (Mant et al 15-16 ) 

Ischemisch CVA of 

hersenbloeding 

Majeure bloedingen 

Warfarine effectiever dan aspirine: 1.8% vs 3.8% 

Geen verschil 

Deze resultaten ondersteunen de huidige richtlijnen die het 

gebruik van orale antistolling aanbevelen bij 75-plussers met 

VKF zeker indien er ook een bijkomende risicofactor voor 

trombo-embolie aanwezig is 


ACC / AHA / ESC 2006 6 

http://www.escardio.org 


Besluit 

Rate control 1e keuze bij oudere oligosymptomatische 

patiënten 

• NHG-standaard 

– Zonder hartfalen: beta-blokkers eerste keuze 

– Met hartfalen: digoxine 

Ongeacht strategie (“rate” of “rhythm”), altijd vitamine 

K-antagonist of aspirine volgens risicofactoren 


Referenties 

1. Anonymous. Transparantiefiche “Aanpak van voorkamerfibrillatie”, juni 2008. www.bcfi.be 

2. Straus et al. Evidence Based Medicine. How to Practice and teach EBM. Elsevier 2005 

3. De Denus S, Sanoski CA, Carlosson J et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation. A meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:258-62 

4. Roy D, Talajic M, Nattel S et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77 

5. Boode BSP, Frijling BD, Heeringa J et al. NHG-standaard atriumfibrilleren. Huisarts Wet 2003;46:819-30. http://nhg.artsennet.nl 

6. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text. Europace 2006;8:651–745. http://www.escardio.org 

7. Clinical knowledge summaries (NHS) 2007. Atrial fibrillation. http://cks.library.nhs.uk 

8. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Atrial fibrillation: national clinical guideline for management in primary and secondary care. London: 

Royal College of Physicians, 2006. http://www.nice.org.uk/ 

9. Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient 

ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927. DOI: 10.1002/14651858.CD001927.pub2. 

10. Aguilar MI, Hart R. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient 

ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001925. DOI: 10.1002/14651858.CD001925.pub2. 

11. Aguilar MI, Hart R, Pearce LA. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history 

of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006186. DOI: 10.1002/14651858.CD006186.pub2. 

12. Saxena R, Koudstaal PJ. Anticoagulants for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischaemic 

attack. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD000185. DOI: 10.1002/14651858.CD000185.pub2. 

13. Koudstaal PJ. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patientswith nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks. 

Cochrane Database of Systematic Reviews 1996, Issue 1. Art.No.: CD000186. DOI:10.1002/14651858.CD000186.pub2. (WITHDRAWN) 

14. Saxena R, Koudstaal PJ. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke 

or transient ischemic attack. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD000187. DOI: 10.1002/14651858.CD000187.pub2. 

15. Mant J, Hobbs FD, fletcher K et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (BAFTA). Lancet 

2007;370:493-50315 

16. Verhamme P, De Cort P. Warfarine of aspirine voor voorkamerfibrillatie bij ouderen? Minerva 2008; 7(5): 76-7716 

17. Manning W, Kistler J, Lip G et al. Antithrombotic therapy to prevent embolization in nonvalvular atrial fibrillation. Uptodate January 2009. 

http://www.uptodate.com 


Bijlagen 


BIJLAGEN 

Details van besproken studies 

Rate control vs rhythm control 

Vitamine K-antagonisten vs aspirine 

Gegevens uit het Gecommentarieerd 

Geneesmiddelenrepertorium 

Beta-blokkers 

Calciumantagonisten 

Digitalisglykosiden 

Vitamine K-antagonisten: interacties 

Bijkomende klinische vragen 

Overbruggen met LMWH 

Dosis van laaggedoseerd aspirine bij VKF 

Combinatie van aspirine en vitamine K- 

antagonisten 

Plaats van clopidogrel bij VKF 

Rhythm control: ablatie vs anti-arritmica 

Verschillen vitamine K-antagonisten 

Achtergrondinformatie voorkamerfibrillatie 

Epidemiologie 

Oorzaken 

Indeling 

Kliniek 

Gevolgen 

Trombo-embolische complicaties

Bijlage 

Details van besproken studies 

Rate control vs rhythm control 

Vitamine K-antagonisten vs aspirine

Rate vs rhythm – Meta-analyse De Denus et al 

De Denus et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation. A meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:258-62 

Design Duration Population Treatments N/n Outcome Result 

MA of 

RCTs 

(open 

design); 

Search 

date 

05/2003 

1 to 3.5 

years 

- Persistent atrial fibrillation or atrial 

fibrillation that was considered likely to 

be recurrent 

- 38% female 

-Mean age: 69 

-67%: history of hypertension 

-28%: history of heart failure 

The majority of patients in the AFFIRM 

and RACE trials had 1 or more stroke risk 

factors in addition to AF 

(ACC/AHA/2006) 

-Rate control (in combination with 

anticoagulation) 

-Pharmacologic rhythm control (electrical or 

pharmacologic cardioversion followed by the 

use of antiarrhythmic agents to maintain sinus 

rhythm): most frequently amiodarone 

N=5; 

n=5239 

N=3; 

n=4465 

All-cause 

mortality 

Ischemic 

stroke 

13% (rate) vs 14.6% (rhythm); 

OR=0.87 (95%CI 0.74 to 1.02) 

in favour of rate control 

No evidence of heterogeneity 

3.5% vs 3.9%; 

OR=0.50 (95%CI 0.14 to 1.83) 

The majority of ischemic 

strokes occurred in the AFFIRM 

trial 

Opmerkingen: 

-Open design bias kan niet uitgesloten worden 

-Oudere populatie + patiënten met frequente of ernstige symptomen waarschijnlijk niet geïncludeerd resultaten niet noodzakeljk te veralgemenen 

-Twee Cochrane Systematische Reviews maken een aparte analyse naargelang de “rhythm control” aanvankelijk gebeurt op elektrische, dan wel medicamenteuze wijze. De 

resultaten zijn gelijkaardig. De meta-analyses laten niet toe een uitspraak te doen over de relatieve waarde van elektrische versus medicamenteuze cardioversie 

5 studies Jaartal Aantal 

patiënten 

AFFIRM 2002 4060 

RACE 2002 522 

STAF 2003 200 

PIAF 2000 252 

HOT 

CAFE 

2004 205


De Denus et al. Rate vs rhythm 

control in patients with atrial 

fibrillation. A meta-analysis. 

Arch Intern Med 2005;165:258-62


- Resultaten MORTALITEIT - 

• Geen statistisch significant verschil, wel niet statistisch significante trend in 

voordeel van rate control 

– Mogelijke Oorzaken : 

• Ernstige ongewenste effecten anti-arritmica 

• Onvoldoende werkzaamheid anti-arritmica (in grootste studie – AFFIRM – was 62.6 in 

sinusritme na 5 jaar) 

• Nog steeds trombo-embolische complicaties, ondanks herstel sinusritme 

• Vaak geen orale antistolling in rhythm control groep 

De Denus et al. Rate vs rhythm 

control in patients with atrial 

fibrillation. A meta-analysis. Arch 

Intern Med 2005;165:258-62


- Resultaten CVA - 

• Geen statistisch significant verschil 

De Denus et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation. A metaanalysis. 

Arch Intern Med 2005;165:258-62 



- Nood antistolling - 

= onafhankelijk van behandelingsstrategie 

AFFIRM studie: CVA’s in rhythm control groep 

– 80% na stoppen antico of bij INR 60% in sinusritme 

•Clinically silent recurrences of AF may be responsible 

•AFFIRM trial was not designed to address this question. 

Additional research is needed to address this important 

question 

(AC/AHA/ESC p 674) 

Tussen haakjes: in % 

Podrid et al. Rhythm control versus rate control in atrial fibrillation. Uptodate 3/04/2009 

ACC/AHA/ESC guidelines 2006 

Figure from Sherman et al. AFFIRM study. Arch Intern Med 2005;165:1185-91


- Resultaten QUALITY OF LIFE - 

• Geen verschil aangetoond in studies 

• Mogelijke redenen 

• Patiënten met ernstige symptomatologie niet geïncludeerd in studies 

• Onvoldoende werkzaamheid anti-arritmica 

(in grootste studie – AFFIRM – 62.6 in sinusritme na 5 jaar) 

• Ongewenste effecten anti-arritmica 

Podrid et al. Rhythm control versus rate control in atrial fibrillation. Uptodate 3/04/2009 

30.Boos et al. Chronic Atrial Fibrillation. Clinical Evidence 2007 



Rate vs rhythm – RCT Roy et al (AF-CHF studie) 

Roy D et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77 

Design Duration Population Treatments n Outcome Result 

RCT 

(openlabel) 

37 months Atrial fibrillation + Left 

Ventricular Ejection 

Fraction ≤35% + 

symptoms of congestive 

heart failure 

AF: paroxismal or 

persistent; 

Exclusion: persistent AF 

>12 months 

Mean age: 67 

-Rhythm control (usually 

amiodaron; electrical 

cardioversion if failure of 

antiarrhythmic therapy) 

-Rate control (usually betablocker 

+ digoxin) 

1376 Primary outcome: 

Cardiovascular mortality 

Secondary outcomes: 

-Death from any cause 

-Stroke 

-Worsening heart failure 

-Composite (death from cardiovascular 

causes, stroke, worsening heart failure) 

25% (rate) vs 27% (rhythm) 

HR=1.06 (95%CI 0.86 to 1.30) 

33% (rate) vs 32% (rhythm); NS 




Ook bij patiënten met hartfalen is rate 

control niet superieur aan rhythm 

control wat betreft het effect op 

cardiovasculaire en globale mortaliteit

Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. 

Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927. DOI: 10.1002/14651858.CD001927.pub2. 

Design Population Treatments N/n Duration Outcome Result 

MA of 

RCTs 

Vitamine K-antagonisten vs aspirine - Studies primaire preventie 

PRIMARY PREVENTION: 

Non-valvular atrial fibrillation 

and no previous history of 

stroke or transient ischemic 

attacks 

Mean age: 69 

-Warfarin (INR 2 to 3) 

-Placebo 

N=5; 

n=2313 

1.5 y Ischemic stroke 2% (antico) vs 6%; 

OR= 0.34 (95%CI 0.23 to 0.52) 

All ischemic stroke or intracranial hemorrhage OR= 0.39 (95%CI 0.26 to 0.59) 

All disabling or fatal ischemic stroke or intracranial 

hemorrhage 

Combined endpoint of all stroke, myocardial 

infarction or vascular death 

OR= 0.47 (95%CI 0.28 to 0.80) 

OR= 0.57 (95%CI 0.42 to 0.76) 

All major extracranial bleeds OR= 1.07 (95%CI 0.53 to 2.12) 

Aguilar MI, Hart R. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. 

Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001925. DOI: 10.1002/14651858.CD001925.pub2. 


MA of 

RCTs 





attacks 

Mean age: 70 

-Aspirin (75-325 mg) N=3; 

-Placebo 1965 

1.3 y Ischemic stroke OR= 0.70 (95%CI 0.46 to 1.07) 



hemorrhage 



OR= 0.86 (95%CI 0.50 to 1.49) 

OR= 0.71 (95%CI 0.51 to 0.97) 

All major extracranial bleeds OR= 1.14 (95%CI 0.44 to 2.98) 

Aguilar MI, Hart R, Pearce LA. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or 

transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006186. DOI: 10.1002/14651858.CD006186.pub2. 


MA of 

RCTs 





attacks 

Mean age: 64 to 75+ 

-Warfarin (INR 1.6 – 

4.2) 

-Aspirin (75-325 mg) 

N=8; 

9598 

1.9 y Ischemic stroke OR= 0.68 (95%CI 0.54 to 0.85) 



hemorrhage 



OR= 0.48 (95%CI 0.25 to 0.90) 

OR= NS 

Major extracranial bleed OR= 1.90 (95%CI 1.07 to 3.39) 

All intracranial hemorrhages OR= 1.98 (95%CI 1.20 to 3.28)

Saxena R, Koudstaal PJ. Anticoagulants for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischaemic attack. Cochrane 

Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD000185. DOI: 10.1002/14651858.CD000185.pub2. 


MA of 

RCT’s 

Search 

date: june 

2003 

Vitamine K-antagonisten vs aspirine - Studies secundaire preventie 

SECONDARY 

PREVENTION: 

Non-rheumatic 

atrial fibrillation 

and a previousTIA 

or minor ischaemic 

Stroke 

Mean age: 71 

-Anticoagulants 

(INR 2.5 to 4) 

-Placebo 

N=2; 

n=485 

1.7 y and 2.3 y Recurrent ischemic stroke 9% (antico) vs 23%; 

OR=0.36 (95%CI 0.22 to 0.58) 

All vascular events (vascular death including fatal 

bleeds, recurrent stroke both ischaemic and 

haemorrhagic, myocardial infarction, systemic 

embolism) 

Major extracranial bleed (N=1) 

*= severe enough to leed to hospital admission, blood 

transfusion or surgery 

Intracranial bleed 

21% (anticoagulation) vs 32%; 

OR=0.55 (95%CI 0.37 to 0.82) 

6% vs 1%; 

OR=4.32 (95%CI 1.55 to 12.10) 

None reported 

Koudstaal PJ. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patientswith nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database 

of Systematic Reviews 1996, Issue 1. Art.No.: CD000186. DOI:10.1002/14651858.CD000186.pub2. (WITHDRAWN) 


MA of 

SECONDARY 

-Aspirin 300 

N=1;n=782 2.3 y Recurrent ischemic stroke 10% (ASA) vs 12% (placebo); 

RCT’s PREVENTION: mg 

OR=0.89 (95%CI 0.64 to 1.24) 

Non-rheumatic atrial -placebo 

All vascular events (vascular death including fatal OR=0.84 (95%CI 0.63 to 1.14) 

fibrillation and a 


previousTIA or minor 


ischaemic 

embolism) 

stroke 

Intracranial or major extracranial bleed* 

No statistically significant 

differences 

Saxena R, Koudstaal PJ. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient 

ischemic attack. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD000187. DOI: 10.1002/14651858.CD000187.pub2. 


MA of 

RCT’s 

SECONDARY 

PREVENTION: 

Non-rheumatic 

atrial fibrillation 

and a previousTIA 

or minor ischaemic 

Stroke 

Mean age: 71 

-Anticoagulants 

(INR 2.5 to 4) 

-Aspirin 300 mg 

N=1; n=455 2.3y Recurrent ischemic stroke 10% (ASA) vs 4% (antico); 

OR=0.36 (95%CI 0.22 to 0.59) 

All vascular events (vascular death including fatal 



embolism) 

20% (antico) vs 30.4% (ASA) 

OR=0.55 (95%CI 0.36 to 0.83) 

Major extracranial bleed* 2.8% vs 0.9% (ASA) /y 

OR=4.65 (95%CI 1.66 to 12.99) 

Intracranial bleed 

None reported

Vitamine K-antagonisten vs aspirine – BAFTA studie (1 e lijn) 

Mant et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged 

Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503 


Open 

label RCT 

75+ (mean age 81.5) 

Nonvalvular atrial fibrillation 

Setting: primary care 

Exclusion: rheumatic heart disease; a major nontraumatic 

haemorrhage within the previous 5 y; intracranial 

haemorrhage; endoscopically proven peptic ulcer 

disease 

in the previous year; oesophageal varices; allergic 

to either of the study drugs; a terminal illness; 

surgery 

within the past 3 m; hypertension (>180/110 mm 

Hg) 

-Warfarin 

(INR 2-3) 

-Aspirin 75 

mg 

n=973 2.7y Primary endpoint: fatal or 

disabling stroke (ischaemic or 

haemorrhagic), intracranial 

haemorrhage or clinically 

significant arterial embolism 

Total mortality 

Major extracranial haemorraghe 

Yearly risk: 1.8% (warfarin) vs 

3.8% ; 

RR=0.48 (95%BI 0.28 to 0.80) 

8% (warfarin) vs 8.4%; RR=0.95 

(95%CI 0.72 to 1.26) 

1.4% (warfarin) vs 1.6%; RR=0.87 

(95%CI 0.43 to 1.73) 

Opmerkingen: 

- De incidentie van bloeding was in deze studie heel laag. Dit kan deels verklaard worden door het feit dat 40% van de patiënten reeds voor de randomisatie werden 

behandeld met warfarine. Als bloeding optreedt, gebeurt dit meestal in het begin van de behandeling. 

-Patiënten waarvan de arts oordeelde dat ze zowel met warfarine als aspirine konden behandeld worden: dus eerder laag risico van CVA. 

-Slechts één op vijf gescreende patiënten werd uiteindelijk op zeer selectieve wijze geïncludeerd. Hiermee moeten we rekening houden bij de extrapolatie van de resultaten. 


Bijlage 

Bijkomende vragen 

Overbruggen met LMWH? 

Dosis van laaggedoseerd aspirine bij VKF 

Combinatie van aspirine en vitamine K- 

antagonisten 

Plaats van clopidogrel bij VKF 

Rhythm control: ablatie vs anti-arritmica 

Verschillen vitamine K-antagonisten

Overbruggen met LMWH 

• ACCP 2008 

“In general, the short-term (ie, up to two weeks) risk of stroke in patients with AF is quite low since the annual risk 

even among the highest risk individuals is 15%. As a result, stable patients with AF can be anticoagulated on an 

outpatient basis with VKAs, such as warfarin, alone. For particularly worrisome patients, physicians may be more 

comfortable with a heparin/warfarin bridging regimen. This same general approach applies to interruptions of 

anticoagulation necessitated by surgery or related procedures. For most patients with AF, warfarin can be stopped 

several days before the procedure and restarted shortly after the procedure without any need for heparin in the 

interim. Again, for patients at particularly high risk of thromboembolism or for patients at higher risk in whom the 

interruption will exceed two weeks, a heparin/ warfarin bridging regimen should be considered. “ 

• ACC/AHA/ESC 2006 

In patients with AF who do not have mechanical prosthetic heart valves, it is reasonable to interrupt 

anticoagulation for up to 1 wk without substituting heparin for surgical or diagnostic procedures that carry a risk 

of bleeding. (Level of Evidence: C) When surgical procedures require interruption of oral anticoagulant therapy for 

longer than 1 wk in high-risk patients, unfractionated heparin may be administered or low-molecular-weight 

heparin given by subcutaneous injection, although the efficacy of these alternatives in this situation is uncertain. 

(Level of Evidence: C) 

Singer D et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. American College of Chest Physicians 

Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008;133;546S-592S 

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines 


Dosis laaggedoseerd aspirine bij VKF 

• NHG: 80 mg 

• ACC/AHA/ESC: 81-325 mg 

• American College of Chest Physicians (ACCP) 2008: 75-100 mg/d 

– The optimal dose of aspirin for patients with atrial fibrillation is unclear. The largest effect of aspirin was seen in the 

first Stroke Prevention in AF (SPAF I) trial, which used aspirin at 325 mg/d. However, generalizing from trials of aspirin 

for all antithrombotic indications and from physiologic studies, we feel the best balance of efficacy and safety is 

achieved at low doses of aspirin, ie, 75 to 100 mg/d 

• NICE: controversy 75-300 mg 

Hirsh et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy 8th ed: ACCP guidelines. Executive summary. Chest 2008;133:71S-109S 


NICE 2006. Atrial fibrillation: national clinical guideline 

NHG-standaard atriumfibrilleren 2003 

Lip G, Kalra L. Stroke prevention. Clinical Evidence. Search date: september 2006. 


Combinatie aspirine + vitamine K- 

antagonist 

• Combinatie: 

– Geen therapeutische meerwaarde 

– Verhoogd risico bloeding 

• Wat bij patiënten met coronairlijden die ook een indicatie hebben voor 

behandeling met laaggedoseerde aspirine? 

Richtlijnen ACC/AHA/ESC 

“For most patients with AF who have stable CAD, warfarin 

anticoagulation alone (target INR 2.0 to 3.0) should provide satisfactory 

antithrombotic prophylaxis against both cerebral and myocardial 

ischemic events.” 

ACC/AHA/ESCGuidelines 2006 

Lip GYH. BMJ 2008;336:614-5 


Clopidogrel 

ACTIVE-W (n=6706; Lancet 2006) 

– Open label RCT 

– Populatie: VKF en ≥1 bijkomende risicofactor 

voor CVA 

– Aspirine (75 tot 100 mg) + clopidogrel (75 mg) 

vs warfarine (INR 2 tot 3) 

– Primair eindpunt: CVA, andere systemische 

embolen, MI, vasculaire mortaliteit 

• Jaarlijks risico: 3.93% (warfarine) vs 5.60% 

• RR=1.44 (95% 1.18 tot 1.76) 

– Majeure bloeding: RR=1.10 (95%CI 0.83 to 1.45) 

– Studie voortijdig gestopt wegens superioriteit 

warfarine 

Conclusie 

Studie voortijdig gestopt wegens de 

superioriteit van warfarine vs aspirine + 

clopidogrel 

The Active writing group. Lancet 2006;367:1903-12 


Clopidogrel 

ACTIVE (n=7554; N Engl J Med 2009) 

– Open label RCT 

– Populatie: VKF en ≥1 bijkomende risicofactor 

voor CVA; vitamine K-antagonist niet 

aangewezen 

– Aspirine (75 tot 100 mg) + clopidogrel 

(75 mg) vs aspirine + placebo 

– Primair eindpunt: CVA, andere systemische 

embolen, MI, vasculaire mortaliteit 

• Jaarlijks risico: 6.8% 

(aspirine + clopidogrel) vs 7.6%; RR=0.89 

(95%BI 0.81 tot 0.98) 

– Majeure bloeding: 

• Jaarlijks risico: 2% 

(aspirine + clopidogrel) vs 1.3%; RR=1.57 

(95%CI 1.29 to 1.92) 

The Active Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78 

Conclusie 

De betere werkzaamheid van de 

combinatie aspirine + clopidogrel vs 

aspirine alleen weegt niet op tegen het 

verhoogde risico van majeure bloedingen 


Rhythm control - Ablatie vs anti-arritmica 

Noheria et al. Catheter ablation vs antiarrhytmic drug therapy for atrial fibrillation. A systematic review. Arch Int Med 2008;168:581-6 

Design Duration Population Treatments N/n Outcome Result 

MA of 

RCTs; 

Search 

date: june 

2007 

1y 

- Atrial 

fibrillation 

- ¾ patients 

enrolled 

patients with 

drug 

refractory AF 

-Catheter ablation (CPVA) 

-Antiarrhythmic drug therapy 

(ADT) 

N=4; 

n=432 

Free of atrial 

tachyarrhythmia (holter 

monitoring was used) 

Adverse events 

76% (ablation) vs 19% (ADT) 

RR=3.73 (95%CI 2.47 to 5.63) 

No heterogeneity 

Fewer reported in the CPVA group (p=0.02), but adverse 

events in CPVA group were more serious (eg stroke) 

• Ablatie: beter behoud sinusritme dan 

antiarritmica 

• Grote studies met harde eindpunten 

(mortaliteit, trombo-embolie, functionele 

verbetering, veiligheid) ontbreken 

• Mondiale survey (n=8745 patiënten): 

major complication rate 6% (Cappato 2005) 

Plaats voorlopig niet duidelijk 


Cappato et al. Worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of 

catheter ablation for human atrial fibrillation. Circulation 2005;111:1100-5 


Verschillen vitamine K-antagonisten 

• Klinische studies: vooral warfarine bestudeerd 

• Halfwaardetijd 

– Warfarine (Marevan ® ): 36 tot 42 uur 

– Acenocoumarol (Sintrom ® ): 8-11 uur 

– Fenprocoumon (Marcoumar ® ): 3-5 dagen 

• Klinisch belang 

– Matige overdosering van acenocoumarol is mogelijk gemakkelijker te behandelen 

door een dosis over te slaan, in vergelijking met een gelijkaardige overdosering van 

warfarine 

– Fenprocoumon geeft, door zijn lange halfwaardetijd, een meer stabiele 

anticoagulatie dan acenocoumarol en is mogelijk minder vatbaar voor effecten van 

CYP2C9 polymorfismen (genetische varianten verhoogd bloedingsrisico) 

Valentine K et al. Therapeutic use of warfarin. Uptodate february 2009 


Bijlage 

Gegevens uit het Gecommentarieerd 

Geneesmiddelenrepertorium 

β-blokkers 



Vitamine K-antagonisten: interacties

β-blokkers 

Indicaties 

Hypertensie: bij equivalente dosis hebben alle β-blokkers waarschijnlijk eenzelfde antihypertensief effect. Recent werd vooral voor atenolol het beschermend effect in vraag 

gesteld, hoofdzakelijk met betrekking tot de preventie van cerebrovasculaire verwikkelingen. 

Angina pectoris: dikwijls de basis van de therapie. Hier ook is het effect dat kan bekomen worden, waarschijnlijk even groot voor alle β-blokkers 

Secundaire preventie na myocardinfarct: in de bijsluiters vermeld voor metoprolol, propranolol en timolol. 

Ritmestoornissen: sommige β-blokkers bestaan in intraveneuze vorm voor de spoedbehandeling van sommige supraventriculaire tachycardieën; een dergelijke intraveneuze 

behandeling mag alleen in gespecialiseerd milieu gebeuren. Sotalol onderscheidt zich van de andere β-blokkers door zijn klasse III-anti-aritmische eigenschappen. Sotalol 

heeft echter pro-aritmogene eigenschappen, en is alleen geïndiceerd bij bepaalde aritmieën 

Vertraging van het hartritme bij sinusale tachycardie en bij snelle voorkamerfibrillatie ("rate control”, d.w.z. controle van de hartfrequentie). 

Stabiel chronisch hartfalen: bewezen voor bisoprolol, carvedilol, metoprololsuccinaat en nebivolol; lage dosis, langzaam opdrijven 

Hyperthyreose: adjuverende behandeling (vooral propranolol). 

Idiopathisch beven, sociale fobie (vooral propranolol). 

Migraine: profylactische behandeling (vooral propranolol en metoprolol). 

Slokdarmvarices: preventie van bloedingen. 

Glaucoom: lokale behandeling 

Belangrijkste contra-indicaties 

2de en 3de graads atrioventriculaire blok. 

Astma en COPD (vooral, maar niet uitsluitend, voor de niet-cardioselectieve β-blokkers). 

Sinusale bradycardie. 

Belangrijkste ongewenste effecten 

Sinusale bradycardie (minder uitgesproken met β-blokkers met intrinsieke sympathicomimetische activiteit). 

AV-blok. 

Hartfalen. 

Moeheid en verminderde inspanningscapaciteit. 

Astma-aanval bij patiënten met een anamnese van bronchospasme (minder, maar niet afwezig, bij gebruik van cardioselectieve β-blokkers). 

Koude extremiteiten, impotentie. 

Verhoging van VLDL-cholesterol en verlaging van HDL-cholesterol met sommige β-blokkers (klinische betekenis is niet duidelijk). 

Toename van de insulineresistentie. 

Centrale verschijnselen (slaapstoornissen, nachtmerries, depressie ....), vooral met lipofiele β-blokkers. 

Verergeren van het verloop van een anafylactische reactie, met tegengaan van het effect van epinefrine. 

Exacerbaties van psoriasis. 

Zwangerschap 

β-blokkers kunnen leiden tot intra-uteriene groeivertraging, met "small for gestational age babies”, en verhogen mogelijk het risico van bradycardie en hypoglykemie bij de 

pasgeborene. 

Belangrijkste voorzorgen 

Bij stoppen van de therapie met β-blokkers bij een patiënt met coronairlijden dient men de dosis geleidelijk te verlagen en een vermindering van de fysieke activiteit aan te 

raden, gezien men vreest dat bij bruusk stoppen, ernstige angor, myocardinfarct en de daaraan verbonden verwikkelingen zoals ventrikelfibrillatie kunnen optreden. Deze 

effecten zijn meer uitgesproken bij kortwerkende dan bij langwerkende β-blokkers. 

Voor de hydrofiele β-blokkers dient bij nierinsufficiëntie de dosis te worden verminderd. 

Belangrijkste interacties 

De algemene interacties van de antihypertensiva (orthostatische bloeddrukdaling kan verergeren bij associatie van meerdere antihypertensiva of bij associêren van nitraten; 

NSAID en orale anticonceptiva kunnen effect van de meeste antihypertensiva verminderen) 

Sommige lipofiele β-blokkers zijn substraten van CYP2D6, met mogelijke interacties met CYP2D6-inhibitoren en -inductoren 

Versterking van de ongewenste effecten van β-blokkers (bradycardie, risico van atrioventriculaire blok en verminderde myocardcontractiliteit) bij associëren aan verapamil, en 

in mindere mate diltiazem. Het gebruik van verapamil intraveneus is gecontra-indiceerd bij patiënten onder β-blokkers wegens het gevaar voor cardiale depressie en 

shock. 

β-blokkers kunnen de hypoglykemische aanvallen bij patiënten op antidiabetica verergeren, en de symptomen van een aanval maskeren (mogelijk minder met 

cardioselectieve β-blokkers). 

Tegengaan van het effect van β 2 -mimetica bij astma en COPD: zeker door de niet-selectieve β-blokkers. 

Tegengaan van het antwoord op epinefrine bij behandeling van een anafylactische reactie.


Calciumantagonisten inhiberen de influx van calcium in de cellen, vooral ter hoogte van het cardiovasculaire systeem, maar de verschillende klassen hebben tamelijk 

uiteenlopende effecten. 

De dihydropyridines zijn vooral vasodilaterend en hebben minder direct effect op het hart (wel reflectorische tachycardie, vooral bij vlug optredende hypotensie). In hoeverre 

de verschillen in vasculaire selectiviteit die tussen de dihydropyridines bestaan, klinisch relevant zijn in verband met doeltreffendheid en ongewenste effecten, staat niet vast. 

Het gebruik van dihydropyridines met korte werkingsduur in preparaten zonder vertraagde vrijstelling is niet aangewezen (zie rubriek "Ongewenste effecten”). 

Verapamil inhibeert zowel de frequentie, de contractie en de conductie ter hoogte van het hart als de contractie van vasculaire gladde spieren. 

De effecten van diltiazem zijn intermediair tussen deze van verapamil en deze van de dihydropyridines. 

Indicaties 

Hypertensie. 

Stabiele en vasospastische angor. 

Supraventriculaire tachycardie: verapamil intraveneus. 

Syndroom van Raynaud: sommige dihydropyridines, bijvoorbeeld nifedipine. 

Preventie van ischemische letsels bij subarachnoïdale bloedingen: nimodipine. 

Tocolytisch effect: met nifedipine (indicatie niet vermeld in de bijsluiters). 

Vertraging van het hartritme bij sinusale tachycardie en bij snelle voorkamerfibrillatie ("rate control”, d.w.z. verlagen van de ventrikelfrequentie) wanneer β-blokkers 

ontoereikend of gecontra-indiceerd zijn: verapamil en diltiazem. 

Voor de verschillende specialiteiten op basis van eenzelfde calciumantagonist, vindt men in de bijsluiter niet altijd alle hieronder vermelde indicaties terug. 


Onstabiele angor, acute fase van het myocardinfarct. 

2 de en 3 de graads AV-blok (voor verapamil en diltiazem). 

Hartfalen (vooral verapamil en diltiazem). 

Het gebruik van verapamil intraveneus is gecontra-indiceerd bij patiënten onder β-blokkers, bij reciproque tachycardie bij Wolff-Parkinson-White-syndroom, en bij 

ventrikeltachycardie, wegens het gevaar voor cardiale depressie en shock. 


Perifere vasodilatatie: hoofdpijn, enkeloedeem, warmte-opwellingen, hypotensie en reflectorische tachycardie (vooral met de kortwerkende dihydropyridines). Vooral de 

plotse bloeddrukdaling met nifedipinepreparaten met normale (niet vertraagde) vrijstelling kan leiden tot cerebrale ischemie en tot hartischemie; sublinguaal gebruik van 

nifedipine dient vermeden te worden. 

Overdreven vermindering van contractiliteit en frequentie van het hart (vooral verapamil). 

Gingivale hyperplasie. 

Obstipatie (vooral verapamil). 

Gevallen van intestinale obstructie met Adalat Oros®. 


Kortwerkende preparaten zoals nifedipine met gewone (niet vertraagde) vrijstelling moeten vermeden worden wegens risico op te bruuske bloeddrukdaling. 


Versterking van de ongewenste effecten van β-blokkers (bradycardie, risico van AV-blok en verminderde myocardcontractiliteit) bij associëren aan verapamil en in mindere 

mate diltiazem. Het gebruik van verapamil intraveneus is gecontra-indiceerd bij patiënten onder β-blokkers wegens het gevaar voor cardiale depressie en shock. 

Verhoging van de plasmaconcentraties van digoxine bij gelijktijdige inname van verapamil en mogelijk sommige andere calciumantagonisten. 

CYP3A4-inhibitie door verapamil en diltiazem, met stijgen van de plasmaconcentraties van CYP3A4-substraten 

Verhogen van de biologische beschikbaarheid van de meeste calciumantagonisten (die na orale toediening een uitgesproken eerste passage-extractie ter hoogte van de lever 

vertonen) bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inhibitoren, bv. pompelmoessap; verlagen van hun biologische beschikbaarheid bij gelijktijdige toediening van CYP3A4- 

inductoren


Plaatsbepaling 

Digoxine heeft nauwelijks nog een plaats in de aanpak van patiënten met hartfalen, maar wordt soms gebruikt bij voorkamerfibrillatie om het ventriculaire ritme te vertragen 

Metildigoxine heeft waarschijnlijk dezelfde eigenschappen, ongewenste effecten en interacties als digoxine. Gezien de veel grotere ervaring met digoxine, is gebruik van 

metildigoxine niet verantwoord. 

Indicaties 

Voorkamerfibrillatie: om een snel ventriculair ritme te vertragen of bij symptomatisch hartfalen. 

Ernstig hartfalen, bij onvoldoende antwoord op de andere middelen. 


Atrioventriculaire blok (vooral tweede en derde graad). 

Obstructieve cardiomyopathie. 

Wolff-Parkinson-White-syndroom. 


Nausea en andere gastro-intestinale klachten. 

Ritmestoornissen (ventrikelextrasystolen, voorkamertachycardie met AV-blok). 

Neurologische verschijnselen (o.a. moeheid en visusstoornissen). 

Verhoogd risico van ongewenste effecten bij hypokaliëmie. 


De resorptie van digoxine is onvolledig en wisselend: verschillen in resorptie kunnen te wijten zijn aan de galenische vorm of aan interacties. 

De therapeutisch-toxische marge is nauw. Meten van de plasmaspiegels van digoxine (klassiek tussen 1 en 2 ng/ml, lager voor ouderen) kan aangewezen zijn: in de DIG-studie 

bij patiënten met hartfalen en uitgesproken daling van de linkerventrikelfunctie werd met digoxineconcentraties boven de 1,2 ng/ml verhoogde mortaliteit gezien. De meeste 

gevallen van toxiciteit zijn te wijten aan te hoge doses, bv. wanneer geen rekening gehouden wordt met factoren zoals leeftijd en bestaan van nierinsufficiëntie. In geval van 

ernstige intoxicatie kan toediening van digoxine-antilichamen aangewezen zijn. 


Verminderde resorptie van digitalisglycosiden door antacida, adsorbantia (bv. colestipol, colestyramine, kaolin); digoxine best innemen minstens één uur vóór, of vier uur na 

deze stoffen. 

Verhoogde gevoeligheid voor digitalisglycosiden door geneesmiddelen die de kaliumspiegel verlagen (bv. kaliumverliezende diuretica, glucocorticoïden). Verhoging van de 

plasmaconcentraties van digoxine door kinidine, propafenon, verapamil (en mogelijk andere calciumantagonisten), itraconazol, ciclosporine en amiodaron. 

Verlaging van de plasmaconcentraties van digoxine door Sint-Janskruid. 

Toediening 

Digoxine wordt in principe oraal toegediend. 

Alleen bij hoogdringendheid of bij resorptiemoeilijkheden kan intraveneuze toediening aangewezen zijn. 

De beslissing al of niet een ladingsdosis te geven zal afhangen van de snelheid waarmee men de patiënt wil digitaliseren. Zeker bij de behandeling van hartfalen wordt geen 

ladingsdosis meer gegeven, wegens het risico van toxiciteit en gezien in urgentie andere middelen (bv. diuretica) aangewezen zijn. 

Posologie digoxine 

-Onderhoudsdosis bij normale nierfunctie: gemiddeld 0,25 mg per dag. 

-Ladingsdosis (uitzonderlijk): 0,75 mg per dag gedurende drie dagen. 

-Bij nierinsufficiëntie dienen de doses verlaagd te worden. Bij ouderen is de nierfunctie steeds verminderd en dient de dosis in elk geval gereduceerd te worden. 

-Bij intraveneus gebruik van digoxine dient de voor orale toediening aangegeven dosis met één vierde te worden gereduceerd, gezien de resorptie na orale toediening 

onvolledig is.

INVLOED VAN GENEESMIDDELEN OP HET EFFECT VAN DE VITAMINE K-ANTAGONISTEN* (bcfi) 

zekere (↑) of vermoedelijke (↑?) toename van het effect 

zekere (↓) of vermoedelijke (↓?) daling van het effect 

Alcohol en disulfiram 

↑: disulfiram, massieve inname van alcohol 

↓: chronische inname van alcohol 

Analgetica, antipyretica en NSAID’s 

↑: acetylsalicylzuur, NSAID’s (met inbegrip van de COX 

2-selectieve middelen) 

↑↑: fenylbutazon 

↑?: dextropropoxyfeen, paracetamol (langdurig gebruik 

van hoge doses), tramadol 

Anti-aggregantia 

↑: acetylsalicylzuur en andere anti-aggregantia 

Anti-alzheimermiddelen 

↑: Ginkgo biloba 

Anti-aritmica 

↑: amiodaron, propafenon 

↑?: disopyramide, kinidine 

Antibacteriële middelen 

↑: cefamandol, cefazoline, ceftriaxon, chlooramfenicol, 

co-trimoxazol, erythromycine, sulfamiden, 

telithromycine 

↑?: azithromycine, aztreonam, chinolonen, 

clarithromycine, penicillines, roxithromycine, 

tetracyclines, trimethoprim, vancomycine 

↓: rifampicine, minder voor rifabutine 

Antidepressiva 

↑: fluvoxamine 

↑?: andere selectieve serotonine-heropnameremmers 

↓: Sint-Janskruid 

Anti-epileptica 

↓: barbituraten, carbamazepine, primidon 

↓?: oxcarbazepine 

↑ of ↓: fenytoïne 

Antimycotica 

↑: fluconazol, miconazol, voriconazol 

↑?: itraconazol, ketoconazol 

Antiparasitaire middelen 

↑: metronidazol 

↑?: proguanil 

Antitumorale geneesmiddelen 

↑: capecitabine, imatinib 

↑?: carboplatine, doxorubicine, etoposide, 5- 

fluorouracil, ifosfamide/mesna, methotrexaat, 

vincristine, vindesine 

↓: aminogluthetimide 

↓?: mercaptopurine 

↑? of ↓?: cyclofosfamide 

Antivirale geneesmiddelen 

↓: nevirapine, ribavirine 

↓?: ritonavir 

↑?: andere protease-inhibitoren 

Geneesmiddelen bij astma en chronisch obstructief 

longlijden 

↑: zafirlukast 

Geneesmiddelen bij maag- en duodenumpathologie 

↑: cimetidine 

↓?: sucralfaat 

Geneesmiddelen tegen jicht 

↑?: allopurinol 

Hormonen 

↑: anabole steroïden, bicalutamide, danazol, 

dexamethason (hoge dosis), flutamide, 

methylprednisolon (hoge dosis), tamoxifen, 

thyroïdhormonen, toremifen 

↓?: raloxifen, thyreostatica, oestrogenen en 

progestagenen (orale anticonceptiva) 

Hypolipemiërende middelen 

↑: fibraten 

↑?: statines (vooral fluvastatine), essentiële vetzuren 

↓: colestipol, colestyramine 

↑: orlistat verminderde vitamine K-resorptie 

Immunomodulatoren en immunosuppressiva 

↑?: interferonen 

↓?: azathioprine 

Vaccins 

↑?: tegen influenza 

Vitaminen 

↑?: vitamine E 

↓: vitamine K 

↓?: vitamine C 

Varia 

↑: disulfiram, leflunomide 

↓: aprepitant 

Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium. www.bcfi.be

Bijlage 

Achtergrondinformatie voorkamerfibrillatie 

Epidemiologie 

Oorzaken 

Indeling 

Kliniek 

Gevolgen 

Trombo-embolische complicaties

Epidemiologie 

• Prevalentie 

– ↑ met leeftijd 

– < 60 jaar: 0,3 tot 0,5% 

– > 70 jaar: 6 tot 14% 

– Mannen > vrouwen 



Oorzaken voorkamerfibrillatie 

Vaak een elektrische manifestatie van onderliggend hartlijden 

Hartlijden 

Reversibele oorzaken 

Kleplijden (gewoonlijk mitralis) 

Hartdecompensatie 

Coronairlijden 

Hypertensie, vooral wanneer samen met linker ventrikel hypertrofie 

Hyperthyreose 

Respiratoire infecties 

Hartchirurgie en thoracale chirurgie 

Alcoholintoxicatie (“holiday heart syndrome”) 

Acuut myoardinfarct, pericarditis, myocarditis 

Longembool 

Obesitas 

Geïsoleerde VKF (“lone”) 

Idiopathisch 

Gewoonlijk

Indeling voorkamerfibrillatie 

– < 48 uur 

Eerste aanval 

– 50-77% van de patiënten : spontaan herstel binnen 48 u 

– Kan bij een enkele aanval blijven (bvb na alcohol, AMI, cardiale chirurgie, pericarditis of 

respiratoire infectie), of kan eerste manifestatie zijn van paroxismale of chronische VKF 

Paroxismale VKF 

– Aanvallen van VKF, afgewisseld met periodes met sinusritme 

– Iedere tweede manifestatie van VKF = paroxismale VKF 

– > 48 uur. Ook wanneer voor het eerst VKF en geen duidelijk begin 

Chronische VKF 

• Persisterende VKF: kan door cardioversie weer overgaan in sinusritme 

• Permanente VKF: resistent tegen pogingen tot cardioversie 

– Kans op spontaan herstel wordt kleiner naarmate de VKF langer bestaat 

By convention, the term ‘nonvalvular AF’ is restricted to cases in which the rhythm distrubance occurs in the 

absence of rheumatic mitral valve disease, a prosthetic heart valve, or mitral valve repair 



Kliniek voorkamerfibrillatie 

De typische patiënt met 

atriumfibrilleren in de 

huisartsenpraktijk 

– > 75 j 

– Comorbiditeit (bepaalt mee het beleid) 

hartfalen, hypertensie, diabetes mellitus, 

hartklepafwijkingen, ischemische hartziekten 

Symptomen en risico’s 

– Vaak weinig of geen klachten 

– Hartkloppingen 

– Duizeligheid (licht gevoel in het hoofd , gevoel flauw 

te vallen), syncope 

– Verminderde inspanningstolerantie, kortademigheid 

– Vererging van hartfalen en myocardischemie 

– Verhoogd risico trombo-embolische complicaties 

– Verhoogd risico mortaliteit 



Clinical knowledge summaries (NHS) 2007 


Gevolgen voorkamerfibrillatie 

• Hemodynamische en tromboembolische complicaties 

• ↑ risico 

– CVA 

5x hoger 

– Hartfalen* 

– Mortaliteit (alle oorzaken) 

2x hoger 

hangt samen met de ernst van onderliggend hartlijden 

• ↓ Quality of life (ook zonder trombo-embolische 

complicaties) 

* VKF kan hartfalen veroorzaken of verergen. Anderzijds is 

hartfalen vaak juist de oorzaak van VKF 

ACC/AHA/ESCGuidelines 2006 



Trombo-embolische complicaties 

• Vooral CVA / TIA (embolen uit linker atrium) 

• Relatief Risico = 5 

– Risico paroxismale VKF = risico chronische VKF 

– Eerste aanval < 48 uur / jonge patiënten zonder comorbiditeit: risico niet verhoogd 

• Incidentie 

• Risicofactoren 

• < 65 jaar en zonder risicofactoren: 1% per jaar 

• > 75: tot 8% per jaar indien ≥ 1 risicofactoren 

– Sterk verhoogd risico: Reumatische klepafwijkingen 

– Bij niet-valvulaire VKF:

Presentatie - vzw farmaka asbl

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?