Tolerant is niet immuun 2010.pdf

Tolerant is niet immuun 2010
Prof.dr. Rik J Scheper

Rik Scheper studeerde Biochemie aan
de Vrije Universiteit te Amsterdam en
promoveerde in 1976 op het ontstaan
van huidallergie. Binnen het VU
medisch centrum kon hij zijn onderzoek
naar de rol van het immuunsysteem bij
huidziekten voortzetten en uitbreiden
naar chronische ontstekingen en
kanker.
Buitenlandse ervaringen werden
opgedaan aan het Royal College of
Surgeons in Londen (1975-1976) en bij
Hoffmann-LaRoche in Basel (1984-
1985), waar hij werkte hij aan effecten
van cytostatica op immuunregulatie en
tolerantie. Als visiting Research
Professor bracht hij samen met zijn
gezin een sabbathical periode door in
het Arizona Cancer Center in Tucson
(1989-1990) met het focus op
resistentie-onderzoek. Dankzij fax en
later ook email-verkeer, konden
intensieve contacten onderhouden
worden met een groeiende groep van
medewerkers in Amsterdam. Sinds de
jaren tachtig werkte hij samen met
diverse klinische afdelingen binnen het
VU medisch centrum, en kon hij
researchgroepen opzetten op het
gebied van de immunodermatologie,
tumorimmunologie en
geneesmiddelresistentie.
werden in ruim 450 publicaties in
internationale wetenschappelijke
tijdschriften gepubliceerd, waaronder
vooraanstaande zoals Nature Medicine
en The Lancet. Ook als reviewer droeg
hij bij tot deze en andere tijdschriften,
alsmede voor fondsenorganisaties zoals
het KWF, de Brandwondenstichting en
de British Leukemia Research
Foundation. Hij vervulde diverse
functies binnen het VU(mc), landelijk
o.a. als voorzitter van de NWO/KWF
Werkgroep Tumorimmunologie, en
internationaal o.a. als oprichter van de
European Environmental and Industrial
Contact Dermatitis Group.
Het onderzoek werd mogelijk gemaakt
door vele (inter-) nationale beurzen,
met name van NWO en KWF. Meer
toegepast, vaak klinisch, onderzoek
werd gesteund door diverse
farmaceutische bedrijven, zoals
Eurocetus, Numico, Medarex en Kirin,
en het ministerie van Economische
Zaken (Agentschap NL). Als (mede-)
uitvinder droeg hij bij tot 5
patentaanvragen, o.a. over het kweken
van menselijke huid voor de
behandeling van ernstige beenwonden,
en de toepassing van menselijke
dendritische cellijnen bij de productie
van tumorvaccins. Om die nieuwe
therapiëen verder in de klinische
praktijk te brengen richtte hij, samen
met betrokken collegae en met steun
van het VUmc technology transfer
office, twee bedrijven op (A-SKIN BV
en DCPrime BV).
Sinds 1975 begeleidde Rik Scheper,
meestal samen met collegae uit eigen
en samenwerkende klinische afdelingen,
talloze studenten tijdens hun
doctoraalstudies, en 34 medisch
biologen en artsen bij hun
promotieonderzoek. De resultaten

Prof. Dr. Rik J. Scheper
Tolerant is niet immuun 2010
Rede uitgesproken op 5 november 2010 in de Aula van de Vrije
Universiteit te Amsterdam ter gelegenheid van het bereiken van
zijn emeritaat als hoogleraar Experimentele Pathologie
1

Lichaamsreacties op ‘vreemd’
Tolerant is niet immuun 2010
Tolerantie
Rik Scheper
VU Amsterdam
5 november, 2010
Immuniteit
1. Mijnheer de Rector, dames en
heren, dear collegues and friends (be
assured that at least part of my slides will
be in English!)
3. Bij onze afweer ten opzichte van
ziekteverwekkers spelen dezelfde
begrippen een sleutelrol. Ook in dit
levensdomein maken we onderscheid
tussen vreemde invloeden van buiten, bijv.
bacteriën, of binnen, zoals kankercellen.
Hierbij verstaan we onder immuniteit het
gevolg van een succesvolle
afstotingsreactie. Ook al gaat die vaak
gepaard met onaangename zwellingen en
koorts.
• tolerant
inschikkelijk, lankmoedig,
verdraagzaam, ….
• immuun
bestand tegen, onschendbaar,
resistent, ….
Immuniteit (overgevoeligheid)
Tolerantie is beter …
2. Tolerantie en immuniteit zijn in
2010 weer actueler dan ooit.
Vreemdelingen in hun waarde laten, of
inpakken met beveiliging en zo snel
mogelijk weer uitzetten? De betekenissen
van tolerant en immuun vertonen een
intrigerende overlap, ook al omdat bij
beide eigenbelang meespeelt.
4. Als we onze tolerantie verliezen
voor onschadelijke stoffen overal om ons
heen, zoals nikkel, dan ontwikkelen we
allergieën waar onze gezondheid helemaal
niet bij gebaat is.
3

Afstoting van donor organen
tolerantie is beter …
Tolerantie
?
Nier
Immuniteit
Hart
Huid
5. Ook als we een nieuw orgaan
nodig hebben, wat technisch steeds
makkelijker gaat, moeten we alles uit de
medicijnkast halen om afstoting te
voorkomen.
7. De gedachte kan dus makkelijk
postvatten dat tolerantie een universeel
positieve eigenschap is …. Maar, dat is
zeker niet het geval: het werkt soms ten
goede en soms ten kwade!
Tolerantie tegen micro-organismen bij immuun
deficientie ziekten vaak fataal
Autoimmuniteit tegen eigen weefsels
Tolerantie is beter …
Severe combined immune deficiency: SCID
Acquired immune deficiency: AIDS
Psoriasis
Rheumatoid arthritis
6. En van binnenuit kunnen we autoimmuniteit
ontwikkelen: het immuun
systeem verliest zijn tolerantie tegen eigen
huidcellen, gewrichten of wat al niet …
8. Epidemieën, van zwarte pest tot
AIDS, hebben ons veel geleerd over de
onmisbaarheid van het immuunsysteem om
ons tegen micro-organismen te
beschermen. En ook al die patientjes met
aangeboren defecten in hun
immuunsysteem. In talloze gradaties
komen die defecten voor: van kindertjes
met gewoon te vaak een loopneus tot
bubble-boy kinderen zonder weerstand.
4

Tolerantie voor ‘eigen’ kankercellen: desastreus!
Hollandse tussenweg: ‘Gedogen’
NL:
tolereren, dulden,
lijdelijk aanzien, oogluikend toestaan
Eng: tolerate, turning a blind eye,
live and let live, put up with
schuilkerken roken soft drugs kabinetten
9. En tenslotte een kwaad van
binnenuit: kanker. Als eigen lichaamscellen
dusdanig gemuteerd raken dat hun
normale groeiregulatie faalt, zou het
immuunsysteem ze moeten opruimen. Het
feit dat bepaalde tumoren bij AIDS
patiënten veel vaker voorkomen wijst er
op dat die opruiming wèl goed
functioneert bij gezonde mensen. Maar
waarom gaat dat zo vaak fout, zoals bij
borst- en huidkanker?
11. En dan kennen we in Holland ook
nog het begrip ‘gedogen’. Al vele eeuwen
is dit in onze contreien een geliefde
oplossing voor heikele problemen. Ook
gedogen kan ten goede en ten kwade!
Gedogen bij infecties en afweer
Tolerantie
Immuniteit
Allergenen
Eigen weefsels
Transplantaten
ziek
Micro-organismen
Tumor cellen
ziek
Microorganismen
Tumor cellen
Afkapseling van levende bedreigers kan jarenlang goed
gaan, maar plotseling weer doorbroken worden, bijv bij
tuberculose of kanker
10. Er zijn dus zeker 5 grote ziektedomeinen
te onderscheiden, waarbij
tolerantie en immuniteit ten goede dan wel
ten kwade werken. Tolerantie is gunstig
voor allergenen en eigen of
getransplanteerde weefsels. Immuniteit is
hierbij dus juist oorzaak van talloze
ziektebeelden. Maar, tolerantie kan ook
erg ongewenst zijn, zoals tegen schadelijke
micro-organismen en tumorcellen.
12. Ons immuunsysteem kan ook deze
tussenweg bewandelen. Zo kunnen
ongewenste tuberkel bacillen in de longen
ingekapseld en rustig gehouden worden.
En bijv. ook tumorcellen na een succesvolle
therapie. Zo’n sluimertoestand kan
jarenlang duren en gepaard gaan met een
goede kwaliteit van leven. Maar,
waakzaamheid blijft geboden, want
onvoorziene omstandigheden kunnen
leiden tot een desastreuze endogene
herinfectie of terugkeer van tumorgroei.
5

Model for development of skin allergy 1973
Scheper RJ and Oort J, ‘Some ‘in vitro’ experimental methods in allergic contact
dermatitis’, Arch. Belges de Dermatologie, 28: 60-72, 1973
13. Als immunologen willen we het
immuunsysteem ontrafelen om beter te
begrijpen hoe de geschetste levensbalans
bewaakt wordt. En, uitvinden hoe we deze
balans kunnen bijsturen als dat nodig is.
15. Ik begon in het VU Ziekenhuis met
een promotiebaan van de stichting Zuiver
Wetenschappelijk Onderzoek, op een
project van Jan Oort, pas daarvoor
benoemd als hoogleraar bij de Pathologie.
Kort daarvoor had hij in Engeland ontdekt
dat T cellen zich na stimulering door
vreemde antigenen vooral in bepaalde
gebieden van de lymfeklieren
vermenigvuldigen, de paracorticale velden.
Na inlezen en de eerste experimenten bij
cavia’s werd ik gevraagd voor een lezing
over contactallergie in Leuven, gevolgd
door een overzichtsartikel in een Belgisch
tijdschrift: mijn eerste publicatie!
Model for development of skin allergy 2010
14. Opgeleid als biochemicus, en
daarna immunoloog en experimenteel
patholoog, heb ik sinds augustus 1970
onderzoek kunnen uitvoeren over deze
fascinerende dilemma’s. Voor de jongeren
onder U: dat was al diep in de vorige
eeuw, toen de boekdrukkunst nog bloeide,
toen we nog carbonpapier met dunne
velletjes wit papier gebruikten om meer
kopieën te krijgen .. En, het verschil tussen
T en B lymfocyten (plaatje:
kernmorfologisch grapje uit die tijd ..) nog
maar net ontdekt was. T cellen die virussen
en bacteriën zelf onschadelijk kunnen
maken, en B cellen die het via hun
antistoffen kunnen doen. Die mechanismen
zijn nu bekend als ‘cellulaire’ en ‘humorale’
immuniteit. Mijn onderzoek heeft zich
vooral op T cellen en cellulaire immuniteit
gefocust.
epidermis
dermis
sensitization
allergen
LC
inflammation
16. Nu, 40 jaren en ruim 400 artikelen
later, staan de hoofdlijnen nog steeds
overeind, maar zijn ze genuanceerd met
een sterrenhemel van details die
gezamenlijk de subtiele balans van
tolerantie en immuniteit verder in beeld
brengen. Links op de figuur ziet u een
stukje huid, blootgesteld aan een vreemde
stof die kan binden met afweercellen in de
KC
6

opperhuid, de zgn. Langerhanse cellen
(LC). Als een stof sterk bindt en de LC
stimuleert tot migratie naar de drainerende
lymfeklier, ontpopt het zich als ‘allergeen’.
Want, het leidt dan tot ‘sensitization’, dat
wil zeggen vermenigvuldiging van
allergeen-specifieke T cellen in de
drainerende lymfeklieren. Daarvandaan
komen die T cel-nakomelingen (met
identiek herkenningsvermogen!) dan
binnen enkele dagen in de bloedbaan
terecht. Bij herhaald contact kunnen ze
overal in het lichaam, extra snel, en nu in
grote getale, reageren op hetzelfde
allergeen met een heftige ontstekingsreactie.
Dus, om de potentieel gevaarlijke
binnendringende stoffen op te ruimen. Let
wel: dezelfde processen zien we bij
transplantaatafstoting en infecties, en bij
alle andere vormen van cellulaire
immuniteit!
Novel experimental model 1: human skin explants
18. Dankzij het nog steeds toenemende
lichaamsgewicht van onze stadgenoten
kunnen wij de laatste jaren steeds meer
huidonderzoek doen met menselijk
materiaal. Zo komen grote stukken
menselijke huid ter beschikking bij
cosmetische operaties. Die transporteren
onze medewerkers vervolgens onopvallend
in een zak of emmertje naar het
Laboratorium. Wij gebruiken die huid
vooral voor onderzoek naar irritatie en
huidallergie en nieuwe vaccinatiemethoden
bij kanker.
Early experimental models: guinea pigs
Langerhans’ cell migration
in ex vivo skin explants
Isotype control CXCL12 CCL19/21
Vehicle (H 2 O)
CD1a+
NiSO 4
17. In die beginjaren hadden we cavia’s
nodig om de mechanismen te
onderzoeken, ook al omdat hun huid zo
lijkt op die van de mens. En, in die jaren
vond bijna iedereen mensen toch veel
belangrijker dan dieren ….
19. Zo hebben Krista Ouwehand, en
Sue Gibbs van de Dermatologie en Tanja
de Gruijl van de Medische Oncologie, in
uitgebreide series experimenten ontrafeld
hoe de migratie van Langerhanse cellen uit
de opperhuid precies verloopt. Mbv
fluorescerende en gewone kleurstoffen
kunnen we LC zichtbaar maken in dunne
huidplakjes (coupes), en allerlei
experimenten uitvoeren, o.a. blokkade met
bepaalde antistoffen.
7

Sensitization: two-step
LC migration model
allergen
ABC transporters (PgP, MRP1, MRP4)
2-step gradients
LC
CXCR4
CXCL12
CCR7
fibroblast
• Defense:
- Tumor cells against cytostatic drugs
- LC/DC against allergens
CCL19
• Physiology: - Transport LTC4, PGE2 LC/DC migration
Ouwehand et al, Eur J Immunol 2008
Lymph node
vd Ven, de Gruijl, Scheffer, Scheper et al, Blood 2008, Trends in Immunology 2009
20. Uit die experimenten werd duidelijk
dat LC in 2 stappen eerst uit de opperhuid
kruipen, en dan de lymfevaten vinden om
naar de lymfeklieren te gaan. Die stappen
werken via 2 chemokine gradienten, die
inwerken op hun bijbehorende receptoren
op de LC. Dus, net als feromonen die
vlinders op het juiste spoor brengen.
22. Dat soort transporter moleculen
functioneren als moleculaire pompen.
Daarmee kunnen lichaamscellen hun vitale
onderdelen beschermen tegen gevaarlijke
stoffen. En tumorcellen kunnen daar op
hun beurt misbruik van maken door zich
ermee tegen anti-kanker middelen
(cytostatica) te beschermen. Ook
afweercellen, zoals LC in de huid, kunnen
ze voor dat doel gebruiken! Maar,
daarnaast weten we nu ook dat er
hormoonachtige stoffen mee uitgepompt
kunnen worden die hun migratie, en
daarmee de immuunrespons bevorderen.
Sensitization: role of ABC transporters
allergen
Irritants
scheper, may 2008
ABC-transporter
LTC 4
Langerhans’cell
fibroblast
Irritants
Mutagens
Contact allergens
CCL19
Cytostatics
…
vd Ven, de Gruijl, Scheffer, Scheper et al, Blood 2008, Trends in Immunology 2009
21. En, ook vonden we dat zgn ABC
transporter moleculen op de migrerende
LC hier een subtiele rol bij spelen. Daar
wijdde Rieneke van de Ven vorig jaar haar
proefschrift aan, onder leiding van George
Scheffer en Tanja de Gruijl.
23. Veel mensen koesteren graag de
gedachte dat de natuur goed is, en de mens
welgezind. Zo wordt biologie meestal een
mooi vak gevonden, maar scheikunde
schadelijk. Het is op dit moment goed te
benadrukken dat de meeste bekende
schadelijke stoffen gewoon direct uit de
natuur afkomstig zijn. Chemici maken
toxische stofjes alleen maar graag na als dat
8

nuttig en goedkoper is, zoals voor
cytostatica. En, je spaart er de natuur mee,
want je moet wel een hectare taxusbomen
rooien om 1 patiënte met eierstokkanker te
kunnen behandelen. Waarom zit de
natuur, van diepzee tot hoog in de bergen,
zo vol met gevaarlijke stofjes? Dat hebben
we inmiddels nu ook wel helder. Planten
en bomen maken toxische stofjes om
zichzelf tegen micro-organismen en
planteneters te beschermen. Van die
evolutionaire producten maken wij dus
graag gebruik!
Differences between allergens and irritants
Novel approach 2: culturing human skin in vitro
25. Inderdaad meer dan één model,
want Sue Gibbs en haar medewerkers zijn
er de laatste jaren ook in geslaagd
menselijke huid op het lab te kweken.
Allergens, but not irritants ‘danger signals’
LC/DC maturation and migration
= ‘cry for help’ from the immune system
Differences allow for in vitro testing of natural
compounds / chemicals for irritating and/or
allergenic properties !
Ouwehand, Scheper, de Gruijl, Gibbs et al, Eur J Immunol 2010 and J Invest Derm 2010
Culturing MUTZ-3 cells as a source for LC/DC
* CD34+ AML cell line
Langerin
CD1a
* MUTZ-3 cells can differentiate into DC- and LC-like cells
24. In Europa is veel regelgeving
opgetuigd om de burgers te beschermen
tegen al dit soort plantaardige stofjes.
Want, we behandelen onszelf er graag mee
of smeren ons er mee in … Maar, dan
moet je ze wel kunnen testen. En, liever
niet op proefdieren. Zeker als het om
cosmetische toepassingen gaat. Onze
huidmodellen kunnen perfect gebruikt
worden om stoffen te testen op hun
irriterende of allergene eigenschappen!
CD34 + Progenitors
+ TGF
+ IL-4
DC
LC
Langerin
CD1a
Santegoets, de Gruijl, Scheper et al, J Leukoc Biol 2008
26. Tegelijkertijd hebben we samen met
Tanja de Gruijl en Saskia Santegoets een
cellijn ontwikkeld die onbeperkt gekweekt
kan worden en zich net als Langerhanse
cellen in de opperhuid kan nestelen.
9

Skin equivalent model containing MUTZ-LC
Research off-spin: treatment of chronic skin ulcers with
cultured skin patches (Tiscover®)
CD1a Langerin HLA-DR
Skin equivalent
Control skin
de Boer, Blok, Scheper, Gibbs
et al
27. In het afgelopen jaar is Krista
Ouwehand erin geslaagd dit te combineren
tot een uniek ‘Skin Equivalent model’: een
compleet gekweekte huid inclusief
Langerhanse cellen!
29. Op die manier heeft onze
dermatologe Edith de Boer al enkele
tientallen patienten met chronische open
beenwonden met succes kunnen
behandelen. We werken er op dit moment
hard aan om de huidkweek verder te
standaardiseren en te laten voldoen aan de
nieuwe Europese regelgeving en daarmee
deze behandeling breder beschikbaar te
maken.
Cultured human skin: ‘Skin Equivalent’ model
Immune responses develop in the draining lymph nodes
(sentinel
LN)
sensitization ?
melanoma
• In vitro testing of natural compounds /
chemicals for irritating/ allergenic properties
• Studies on prevention of skin allergies (LC
functions)
• Vaccine developments (LC functions )
epidermis
dermis
sensitization
allergen
LC
migration &
maturation
afferent
lymphatic
vessel
LC
migration &
maturation
• Treatment of patients with skin ulcers
draining
lymph
node
efferent
lymphatic
vessels
28. Ook dit model leent zich bij uitstek
voor het testen van toxische eigenschappen
van stofjes, maar ook voor het testen van
allergie-remmers of stofjes die vaccinaties
kunnen versterken. En, de gekweekte huid,
maar dan zonder die LC erin, kan ook erg
goed gebruikt worden om hardnekkige
open wonden te bedekken.
30. Voor de ontwikkeling van cellulaire
immuniteit zijn de drainerende
lymfeklieren, ook wel schildwachtklieren
genoemd, van essentieel belang. Ik ga nu
overstappen naar verwant onderzoek naar
de cellulaire immuun respons bij een
veelvoorkomende vorm van huidkanker,
het melanoom. Dat onderzoek hebben we
uitgevoerd samen met collega’s Paul van
Leeuwen en Sybren Meijer van de Afdeling
Heelkunde. Ronald Vuylsteke was de eerste
promovendus in die researchlijn. Hij
ontwikkelde een methode om de
schildwachtklieren (sentinel LN) bij
10

Scar of primary melanoma
patiënten beter te kunnen onderzoeken.
Dus, niet alleen voor de directe
tumordiagnostiek (uitzaaiing of niet?),
maar ook voor analyses van anti-tumor T
cel activiteit. In jargon: functionele T cel
diagnostiek.
Local treatment of sentinel LN can stimulate anti-melanoma
immune effector functions
GM-CSF
CpG
10
mm
Control
CpG
Towards novel immune stimulatory treatments in melanoma
Vuylsteke et al Am J Path 2002, Cancer Res 2004, Clin Cancer Res 2006
Molenkamp et al Am J Path 2005, Clin Cancer Res 2007, 2008
Sluijter et al 2011, submitted
Sentinel lymph node studies in melanoma
1. Immune stimulants
injected in the excision site
5) LC/DC & T
cell analyses
1 lymphoscintigraphy
4. Isolation of viable cells
2 Patent blue V 3 Gamma detection probe
3. Surgical removal
of the SLN
31. Het gaat ons hierbij dus om de
eerste lymfeklier, de sentinel lymfklier. Met
een combinatie van radioactiviteit en
blauwe kleurstof kunnen chirurgen die klier
precies localizeren en dan verwijderen,
waarna op de Pathologie geanalyseerd
wordt of er al tumorcellen in voorkomen.
Wij konden nu, gebruik makend van heel
weinig cellen uit die klieren, ook gaan
bestuderen of die klieren Langerhanse
cellen met melanoom-antigenen bevatten,
en of T cellen gestimuleerd waren als teken
van een anti-tumor immuun-respons. Het
bood ons ook de mogelijkheid om bij
patiënten te bestuderen of injectie van
extra immuun-stimulerende middelen een
dergelijke respons zou kunnen versterken.
Daarmee komen nieuwe therapeutische
mogelijkheden in zicht!
32. Met deze klinisch experimentele
benadering hebben we tot nu toe al twee
nieuwe immuun-stimulantia kunnen testen,
een synthetisch bacterieel DNA-achtig
stofje, het CpG, en een humane
groeifactor. Beide stoffen gaven een
duidelijke lymfeklierstimulatie te zien. CpG
gaf de meest veelbelovende resultaten,
zoals zichtbaar aan de gezwollen klier, en
in combinatie werkten ze nog iets beter.
Dit onderzoek heeft al tot veel belangrijke
publicaties geleid en loopt nog volop
verder.
epidermis
dermis
sensitization
allergen
LC
inflammation
KC
Blood monitoring
33. En dan de volgende stap: na het
contact met tumorantigenen, of na contact
met een allergische stof, gaan de
toegenomen aantallen en geactiveerde
specifieke T cellen recirculeren door het
hele lichaam via het bloed. T cel metingen
aan het bloed hebben we eerst bij
patiënten met contact allergie onderzocht.
Bloed is gelukkig betrekkelijk eenvoudig te
verkrijgen.
11

Can skin allergy also be
tested in blood?
Routine skin testing
Note: airway/immediate allergies mostly caused
by antibodies: easily tested in serum
2010: Using blood-derived T lymphocytes metal
allergies can now be tested, e.g. in patients with
complaints on dental materials, joint replacements etc
34. Het bloed wordt doorgaans op een
suikervloeistof gecentrifugeerd. Het witte
bandje bevat dan de T cellen die je wilt
meten. Dit onderzoek bleek door de jaren
heen verrassend lastig! Na mijn allereerste
artikel over dit onderwerp in 1973 zijn
functionele T cel testen bij contactallergie
nog steeds geen routine. Maar, we hebben
nu wel goede bloedtesten voor belangrijke
metaalallergenen kunnen ontwikkelen. En,
die kunnen bijdragen tot betere
diagnostiek, bijv. van patiënten met
allergische klachten in de mondholte of bij
kunstgewrichten. Dit onderzoek wordt
uitgevoerd onder leiding van Mary von
Blomberg en Ingrid van Hoogstraten,
samen met Thomas Rustemeijer van de
Dermatologie en de groep van collega
Feilzer, tandarts-onderzoekers in ACTA,
onze nieuwe overburen.
opleveren. Zo ziet u hier een analyse van
bloed van een prostaatkanker patient die
binnen ons VUmc gevaccineerd werd
onder supervisie van collega’s, de
oncologen Fons van den Eertwegh en
Winald Gerritsen. Het vaccin was G-VAX
plus een middel dat de immuunregulatie
uitschakelt. Eerder had dat in laboratoriumen
muizenstudies sterkere
immuunresponsen te zien gegeven.
Inderdaad konden Saskia Santegoets, Tanja
de Gruijl en hun medewerkers op het lab
forse T cel activaties meten (grijze lijn), die
telkens gepaard gingen met PSA dalingen in
het bloed. Aan de hand van de
veelbelovende klinische resultaten en de
laboratoriumgegevens staan nu
vervolgstudies op stapel.
epidermis
dermis
sensitization
allergen
LC
inflammation
KC
Blood-monitoring of vaccinated prostate cancer
patients: T cell functions and PSA levels
T cell Activation : HLA-DR+
50
40
30
20
10
0
CD4+ T cells
PSA levels
W 0 W 4 W 8 W 12 W 16 W 20 W 24 W 28
40
30
20
10
0
PSA
35. Ook in het kankeronderzoek kan de
analyse van bloedmonsters op de
ontwikkeling van anti-tumor immuniteit nu
belangrijke diagnostische informatie
36. En dan tenslotte waar de
immunologische respons om draait: de
ontstekingsreactie die leidt tot afstoting van
de al dan niet terecht ongewenste
binnendringers. Ter plekke worden de
geactiveerde T cellen aangezet tot
productie van chemokinen en cytokinen,
die een felle ontstekingsreaktie op gang
kunnen brengen.
12

Immunological
inflammations
Oral tolerance
Contact allergen
Psoriasis
Tumor vaccine
Tuberculosis skin test
Oral tolerance to metals: Vreeburg 1984, Hoogstraten et al, 1991
Clin responders ACR20
Days
Oral tolerance to RA-peptide in
rheumatoid arthritis patients
Koffeman et al R&A 2009
Transplant rejection
2010: Clinical applicability of oral tolerance in
autoimmune and allergic diseases still questioned …
37. Het moge nu duidelijk zijn dat we
die immunologische ontstekingsreacties
meestal liever niet zien! Behalve dan bij
kanker en infecties ….
Oral tolerance
• Prevention of entry of dangerous micro-organisms and
toxins from mucosa/ gut by local IgA
• Vitamin A (retinol) promotes development antiinflammatory
T cells (Treg) Mebius, Kraal et al, 2010
No gut inflammations! (if failure: Crohns’ disease etc)
39. Wij vonden jaren geleden al dat
dieren en mensen, als ze maar vroeg
genoeg contact hebben met metalen in de
mondholte, juist tolerant worden in plaats
van allergisch. Datzelfde principe wordt tot
op de dag van vandaag volop onderzocht
op toepasbaarheid bij autoimmuun
ziekten, zoals reuma. Grote uitdaging
daarbij is dat je eigenlijk met de
behandeling zou moeten starten voordat
de eerste ziekte-verschijnselen zijn
opgetreden: preventie dus. Maar dan is
ook de vraag: waarmee? Die discussie is
dus nog lang niet niet gesloten …
…. like the effects of oral tolerance induction at eucharist
38. Een belangrijk onderzoeksveld in
dit verband is dat van de ‘Orale
Tolerantie’. Binnen Vumc hebben wij daar
zelf veel aan gewerkt, en op dit moment
met name collega’s Mebius en Kraal en hun
medewerkers. Recent vonden zij nog een
belangrijke rol hierbij van Vitamine A,
zoals in worteltjes en pompoenen. Hoe
dan ook, onze gezondheid is er zeker bij
gebaat dat wij tolerant zijn voor alle
ongerechtigheden die ons maagdarmkanaal
binnenkomen. Sterker nog,
actieve onderdrukking van elke vorm van
immunologische reactiviteit is daarbij juist
heel belangrijk. Want, bij defecten kunnen
maag/darm ontstekingsziekten ontstaan!
40. … evenmin als over de heilzame
effecten van andere vormen van orale
tolerantie inductie.
13

Does oral/mucosal tolerance facilitate mucosal
cancer growth?
firma het nu weer verder te kunnen
brengen
T cell tolerance: many faces, many words
• Deletion
•
• Anergy
•
• Ignorance
spec T cells absent
spec T cells unresponsive
spec T cells not encountered
41. Het begrip ‘orale tolerantie’ roept
ook de vraag op of darmkanker dan niet
juist makkelijk kan ontsnappen aan
effectieve afweer. Hoe immuun-suppressie
werkt en wat je eraan kan doen wordt
daarom momenteel door ons en vele
andere groepen elders volop onderzocht.
Active Specific Immunotherapy (ASI)
Colon
Tumor
Skin injection
Irradiate
Add immune activator
(BCG )
• Suppression
by Th3, Tr1, Treg, …
43. T cel tolerantie, weten we nu, is
veel complexer dan we eerst dachten, en
het vocabulaire is daarmee ook verder
uitgedijd … van Deletion (zonder
specifieke T cellen kan je makkelijk tolerant
zijn), via Anergy (de T cellen zijn er wel,
maar verlamd) en Ignorance (ze kunnen er
niet bij komen …) tot Suppression ( … of
zelfs actief ontstekingen tegenwerken). En
de laatste versie, weten we nu ook, komt
in veel verschillende smaken …
Reduced tumor recurrence in skin vaccinated
colon cancer patients!!
(Vermorken et al The Lancet 1999)
The fight against T cell tolerance in cancer: many frontiers
42. We maakten een jaar of 15 geleden
bij ons vaccinatie onderzoek bij
darmkanker patienten (de ASI-studie) al
gebruik van het inzicht dat je het beste via
de huid kan vaccineren. Dus, na een
ogenschijnlijk succesvolle operatieve
verwijdering van alle zichtbare
tumorweefsel, de tumorcellen isoleren en
bestralen, en dan gemengd met immuunstimulerende
bacterieen als vaccin in de
huid injecteren. De resultaten waren
veelbelovend en werden in The Lancet
gepubliceerd. Het is wel frustrerend te zien
dat dit onderzoek vanwege de
toegenomen regeldruk en veiligheidsangst
haast onbetaalbaar is geworden. Na
diverse faillissementen hoopt een nieuwe
Mechanism
Approach
• Deletion Polyvalent antigens
(whole cells, proteins, long peptides)
• Anergy Adjuvants
• Ignorance Vaccination
• Suppression * Adjuvants
* Rerouting
* Inhibiting blocking signals
* Cytoreductive treatments
44. Voor elk facet van tolerantie zullen
we dus bij tumortherapie de juiste aanpak
moeten kiezen. En, het zal dus
waarschijnlijk gunstig zijn om meerdere
aanpakken met elkaar te combineren, zoals
de triple therapie bij de behandeling van
AIDS patiënten.
14

Medisch onderzoek in laatste 40 jaren afgedaald
van de ivoren toren …
Samenwerken met industrie of zelf bedrijf starten …..
• tot 1985: Not done! ‘strijdig met zuiver
wetenschappelijk onderzoek; alleen voor
zakkenvullers …’
• Na 1990: is juist OK! ‘Want, toepassingen
stimuleren het fundamentele onderzoek …’
45. Al met al verwachten we dat
tumorvaccinaties een belangrijke aanvulling
zullen gaan bieden op het klassieke
therapeutisch arsenaal met chirurgie,
bestraling en toxische stofjes. Wereldwijd
worden er momenteel veel nieuwe
vaccinatiebehandelingen uitgetest. Enkele
studies waar ik toe bijgedragen heb of nog
bijdraag in het Vumc staan op het
volgende plaatje.
47. Het moge duidelijk zijn dat
onderzoekers en overheid nu wat anders
aankijken tegen samenwerkingen tussen
Academia en Industria. Toen ik begon was
dit not done, maar nu wordt het juist sterk
gestimuleerd. We zijn inderdaad tot het
inzicht gekomen dat die samenwerking niet
ten koste hoeft te gaan van het
fundamentele onderzoek, integendeel …..
Bedrijvigheid in eigen onderzoek: off-spins
Amsterdam: VUmc tumor vaccinatie studies
• Colon kanker en melanoom (ASI trials; 1990-2000)
– Veelbelovende resultaten (The Lancet 1999)
– Regelgeving/ kosten (F6000 € 30.000 ppt)
failissementen
– Toch verder? (Vaccinogen Inc, Emmen NL)
• Prostaat kanker vaccinatie (GVAX + Ipi; 2005 – )
– Veelbelovende resultaten (publikatie volgt)
– Regelgeving/ kosten faillisement CellGenesys Inc
– Toch verder?
• Acute myeloide leukemie (DCOne vaccin: 2011 - )
– Met steun van DCPrime BV/ VUmc/ NL/ EU beurzen
46. Het valt u misschien op dat dit
soort onderzoekingen allemaal met steun
van bedrijven worden uitgevoerd. En dat
die nogal eens omvallen. Dat klopt, want
dit onderzoek is zo kostbaar dat de
overheid en zelfs het KWF, onze grootste
sponsor, dit niet uit belastingen of
collectebus opbrengsten kunnen betalen.
En sinds de veiligheidseisen, en dus de
kosten, bij klinisch onderzoek exorbitante
proporties hebben aangenomen, zijn die
bedrijven dan weer snel het slachtoffer.
• Monoclonale antistoffen voor R&D.
Ism George Scheffer: financiering 1-2 onderzoeksmedewerkers uit
jaarlijkse inkomsten
• Gekweekte huid
A-Skin BV. Ism collega Sue Gibbs et al (EU en BWS subsidies voor
chronische en brand-wond behandelingen)
• Dendritische cel tumorvaccins
DCprime BV. Olv collega Ada Kruisbeek: EU subsidies en
financiering voor klinische studies; eerst bij leukemie patienten ism Arjan
vd Loosdrecht et al (Afd Hematologie)
48. Gestimuleerd door de
ondernemingsgezindheid van mijn eigen
familie, en van ons toenmalige
afdelingshoofd Chris Meijer, kreeg ook ik
de smaak te pakken van toegepaste
bedrijvigheid. Zo worden de monoclonale
antistoffen afkomstig uit het onderzoek
met George Scheffer en Jan de Groot al
sinds begin jaren 90 over de hele wereld
gebruikt. Voor de ontwikkelingen van de
gekweekte huid-producten van Sue Gibbs
hebben we ASkin BV opgericht. En, voor
de ontwikkeling van nieuwe dendritische
cel-tumorvaccins is DCPrime BV opgericht,
onder leiding van collega Ada Kruisbeek.
Gezamenlijk zetten wij ons ervoor in dat
15

dit allemaal tot duurzame toepassingen bij
patiënten gaat leiden!
Wie zijn onze onderzoeksmedewerkers?
teksten. Ik heb de indruk dat de
taalvaardigheid van onze studenten ook in
de komende jaren wel wat extra aandacht
mag krijgen. Liefst al op de middelbare
school natuurlijk!
Medische biologen
– Opleiding aan VU in 1972 gestart met ca 20 studenten; nu > 150
– toekomst in onderzoek, onderwijs, overheid
– voorbereiding/ parkeerstudie tbv Geneeskunde
– algemene interesse in gezondheidsvragen
• Opleiding Geneeskunde
– Promotie-onderzoek, waarna meestal klinische specialisatie
• Analisten
– HBO – promovendi en onderzoekers
49. En dan nog enkele
slotoverwegingen. Dit soort onderzoek
doe je nooit alleen! Goed getrainde en
gemotiveerde collega’s en medewerkers
zijn cruciaal. Daarbij zijn echte dokters
schaars. Want hier, net als elders ter
wereld, worden artsen meestal
weggezogen door de behandeling van de
patiënten van alledag. Ze hebben daarom
meestal weinig tijd over voor onderzoek
voor de patiënten van morgen …. Ik heb
daarom altijd veel tijd besteed aan de
opleiding van gespecialiseerde medischbiologische
onderzoekers. Het doet me
veel genoegen dat die opleiding nu erg
veel studenten trekt!
Biomedische onderzoeksvragen in het publieke debat
Hoe?
Veilig?
Wie betaalt?
Wat te geloven?
Wie baat het?
1. Menselijke organen voor onderzoek
2. Proefdieronderzoek
3. Gen-technologie
4. Kwaliteitseisen: GLP, GMP, GCP …
5. Overheid en collectebus fondsen
6. Biotechnologische start-ups
7. Big Farma en gezondheidszorg
8. Alternatieve geneeswijzen
9. Evolutie en religie
10. Ziekte preventie
11. Medicijnen in 3e wereld
12. Genetic counseling
51. En bij mijn cursussen gaf het me
ook voldoening om extra aandacht te
geven aan vragen rondom het biomedische
onderzoek. En dat zijn er heel veel: ze
gaan over het gebruik van menselijke
weefsels of proefdieren, over veiligheid
van de gebruikte technieken en alle
nieuwe regelgeving, de rol van onze
sponsors, de claims van alternatieve
geneeswijzen, en diverse andere mondiale
en ethische kwesties.
Ter discussie …
Studenten mail anno 2010: enige taalbegeleiding
blijft gewenst …
* Beste professor Scheper,
Helaas heb ik een probleem waar ik enkel mijzelf aan te danken
heb, maar dat u, denk ik, kan oplossen. Ik heb ………. Hierna is
dit briefje bij mij in de vergetelhoek gekomen en kwam ik dit pas
vorige week weer tegen …...
* Hallo Prof. Scheper,
Hartsikke bedankt voor het doorsturen van de mail. Ik heb al positief
berigt gehad. Groetjes ….
* Hallo, hoe is het ermee? Ik zag een mooie uitnodiging voor uw
emiraat voorbij komen ……
50. De taalvaardigheden van onze
studenten en medewerkers blijven wel een
bron van zorg, ook al omdat je als
projectleider alles toch moet corrigeren tot
leesbare en journalistiek verantwoorde
Dierenwetgeving niet
automatisch signaal
van beschaving:
de wetgeving over
proefdiergebruik was
in Nazi-Duitsland al in
1934 voorbeeldig ….
52. Zo stimuleerden deze en het
volgende plaatje tot boeiende discussies:
hier een cartoon uit 1934 over de dan net
ingevoerde anti-proefdiergebruik
wetgeving in het voormalige nazi-
Duitsland. Dit roept de gedachte op dat
dierenliefde niet garant staat voor
beschaving ….
16

Ter discussie: alternatieve beloften …..
53. En dit plaatje, waarop een
veelverkocht middel staat, Hopeful Star,
dat tegen talloze kankersoorten zou
werken … Een mengsel van 30 gedroogde
chinese kruiden dat smaakt als Buisman
voor de koffie: het is ons zelf nooit gelukt
er enige werkzaamheid van aan te tonen.
Maar, dat was bij cavia’s en muizen, en
onze Chinese opdrachtgevers vonden dit
het ultieme bewijs dat proefdieren niet op
mensen lijken, immers de verkoop liep
uitstekend …
55. Hora est. Het moge duidelijk zijn
dat ik dankbaar ben voor alle kansen mij
geboden. Gezegend met goede
gezondheid, stimulerende collega’s,
opbloeiende promovendi en meestal toch
wel leergierige studenten heb ik fascinerend
werk kunnen verrichten. Het College van
Bestuur van de Vrije Universiteit en de
Raad van Bestuur van het VU Medisch
Centrum dank ik voor het in mij gestelde
vertrouwen. Bob Pinedo voor zijn steun bij
ons tumorimmunologisch onderzoek en de
fundraising voor ons tijdelijke kankercentrum,
de rood-blauwe blokkendoos aan
de snelweg.
Wat mij betreft niet ter discussie:
… dank voor alle zorgen, steun en collegialiteit
• Gangbare diagnostiek & behandelingen/
zorgpaden zijn gebaseerd op gestolde kennis
• Medisch-Biologische R&D is geen ‘luxe’: zij
bekommert zich om de patienten van ‘morgen’
• In Academische ziekenhuizen dient R&D een
zichtbaar belangrijker deel van de begroting
uitmaken
54. Maar, iets wat wat mij betreft niet
ter discussie dient te staan is het belang van
medisch-biologisch onderzoek: ik betreur
het dat ook in Academische ziekenhuizen
de financieële middelen daarvoor vrijwel
uitgeknepen zijn, en de basisbudgetten
steeds meer alleen op de dagelijkse zorg
gericht zijn.
56. … En mijn afdelingshoofden, tot
voor kort Chris Meijer en nu Gerrit Meijer,
voor hun tomeloze inzet voor onze
bloeiende afdeling. En voor hun steun, of
zonodig gedoogsteun, voor mijn
onderzoekslijnen. En, voor alle steun van
Carla, Linda, Hennie en andere leden van
onze secretarieële staf, onze financieële
medewerkers en vele collega’s natuurlijk!
17

…. en vooral ook aan jullie!
Thanks for collegial friendships!
57. Vooral dankzij mijn directe collega’s
en medewerkers, van wie ik ruim 30 heb
mogen begeleiden bij hun promoties, en
met wie duurzame vriendschappen konden
ontstaan, onderging ik ruim 40 jaren lang
mijn werk als een lichte last. Ik zou nu nog
met name willen noemen: Mary von
Blomberg, collega sinds de jaren 70, die
samen met Ingrid van Hoogstraten de
diagnostiek van Immuunziekten binnen het
VUmc tot grote bloei heeft gebracht. Tanja
de Gruijl die samen met Bob Pinedo, en
daarna Winald Gerritsen, Fons van den
Eertwegh en Hans van der Vliet
baanbrekend klinisch onderzoek naar
nieuwe tumor-immunotherapieën
uitvoeren. Sue Gibbs, die we gelukkig uit
Leiden konden halen om hier het
dermatologisch onderzoek tot bloei te
brengen en Thomas Rustemeijer, die als
oud-promovendus en dermatoloog de
opgedane inzichten weer uitdraagt bij
patiënten op de polikliniek Allergische
huidziekten. George Scheffer voor zijn
bijdragen tot het onderzoek aan
geneesmiddel-resistentie, en Ada Kruisbeek
voor haar succesvolle inzet voor DCprime
en tumorvaccinatie. Het moge duidelijk
zijn dat ik in die 40 jaren ook genoten heb
van vele andere productieve en warme
contacten met collega’s, oud-studenten en
promovendi aan de VU, ACTA, andere
universiteiten en bedrijfslaboratoria. En
natuurlijk past ook dank aan al onze
sponsors, zoals met name ook het KWF,
vandaag vertegenwoordigd door Gijs
Boerrigter, met wie ik eind jaren 70 voor
het eerst het grensgebied van huidallergie
en kankeronderzoek verkende.
58. Last but not least, I have enjoyed so
much all collegial friendships which
developed along with many international
collaborations. I would like to thank Bill
Dalton (who unfortunately couldn’t make it
this time), Bernie Fox from Portland, Raj
Puri from Washington, Ulrike Stein from
Berlin and Ian Kimber from Manchester for
their inspiring friendships, great times at
many occasions and successful
collaborations!
59. En aan het thuisfront: het was me
natuurlijk nooit gelukt vrolijk en creatief te
blijven zonder de kritische steun van
Mayonne, ons nageslacht en aanhang!
Voor alle duidelijkheid: dit was een proeve
voor een dankwoord voor als ik echt zou
stoppen… Ik hoop nog enige jaren in
goede gezondheid maar in een wat lagere
versnelling bij te mogen dragen tot een
twaalftal promoties en mooie toepassingen
in de patiëntenzorg!
Ik heb gezegd.
18

In cortege naar de Oratie
Met familie de Aula uit
Enkele collega’s over Rik:
Mary von Blomberg: ‘soms wel erg optimistisch maar we hopen
onze inspirerende labrelatie nog langer voort te zetten’
Chris Meijer: ‘een creatief immunoloog en wetenschapper, perfect wat
er mee is, moest hem wel af en toe in toom houden’
Gerrit Meijer: ‘jammer voor de Pathologie dat hij steeds meer
geinteresseerd is geraakt in therapie in plaats van diagnostiek’
Ben Dijkmans: ‘ik hoop dat hij nog lang jonger blijft dan zijn Hirsch-index’
20

A3K & TdG
De (voor)laatste van een serie stemmige Nieuwjaarsgroeten van de werkgroep Immunologie
van de Afdeling Pathologie VUmc.
Vlnr Cor Verweij, Ingrid van Hoogstraten, Tanja de Gruijl, Jaap Middeldorp, Mary von
Blomberg, Rik Scheper, Adrie Kromhout, Eric Hooijberg, Marco Schreurs, George Scheffer, …,
Saskia Cillessen, Michiel Pegtel et al

Model for development of skin allergy 2010
sensitization
allergen
inflammation
epidermis
LC
KC
dermis
sensitization
allergen
inflammation
epidermis
LC
KC
dermis
Blood monitoring