Pil op maat - Oratiereeks

Pil op maat

Pil op maat
Rede
uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van
hoogleraar Klinische Farmacologie
aan de Universiteit van Amsterdam
op vrijdag 20 april 2012
door
Ron Mathôt

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press.
Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam.
Dit is oratie 437, verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul
Opmaak: JAPES, Amsterdam
ISBN 978 90 5629 714 5
e-ISBN 978 90 4851 778 7 (pdf)
e-ISBN 978 90 4851 779 4 (ePub)
© Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2012
Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij
elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande
schriftelijke toestemming van de uitgever.
Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet
1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985,
St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen
te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen
van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16
Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Mijnheer de Rector Magnificus, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC,
Hoogleraren van de Universiteit van Amsterdam en van de zusterfaculteiten,
collega’s uit het AMC en daarbuiten, lieve vrienden en familie,
Het is mij een eer en genoegen u vandaag te mogen vertellen over mijn
vakgebied, de klinische farmacologie. Het woord farmacologie is een samenvoeging
van de Griekse woorden ‘farmacon’ en ‘logia’. ‘Farmacon’ staat voor
geneesmiddel of vergift en ‘logia’ betekent woord of studie. Klinische farmacologie
is dus de wetenschap die zich bezighoudt met de bestudering van de
werking van geneesmiddelen op fysiologische processen in de mens. Deze kennis
wordt door de klinisch farmacoloog gebruikt voor de ontwikkeling van
nieuwe geneesmiddelen en voor het optimaliseren van het gebruik van reeds
bestaande geneesmiddelen.
De komende 45 minuten wil ik u aan de hand van mijn eigen ervaringen een
beeld geven van de inhoud van het vak klinische farmacologie. In deze rede wil
ik een onderbouwing geven van het belang van klinisch farmacologisch onderzoek
binnen het ziekenhuis. Naar mijn mening is klinisch farmacologische
kennis namelijk nodig om zowel op groepsniveau als voor de individuele
patiënt de meest ideale geneesmiddeltherapie te ontwikkelen; farmacotherapeutisch
maatwerk: een pil op maat.
De ontwikkeling van de klinische farmacologie
Ik zal u eerst een korte beschrijving geven van het ontstaan van de klinische
farmacologie.
De klinische farmacologie werd waarschijnlijk voor het eerst beschreven
door de Perzische wetenschapper Avicenna in de elfde eeuw na Christus. Avicenna
vatte alle medische kennis van die tijd samen in een encyclopedie die
nog eeuwen daarna werd gebruikt als standaardwerk. In deze encyclopedie of
canon van de geneeskunde werden een aantal regels vastgelegd om de werking
en effectiviteit van nieuwe geneesmiddelen te testen. Zo moest een nieuw geneesmiddel
getest worden bij verschillende ziektes om de werking bij een specifieke
ziekte vast te stellen – dit om te voorkomen dat de werking op toeval
5

erustte. Eigenlijk kunnen we stellen dat deze canon van de geneeskunde een
voorloper was van zogenaamd evidence-based medicine.
Als vakgebied kwam de klinische farmacologie vooral in de eerste helft van
de twintigste eeuw tot ontwikkeling. Een mijlpaal was de isolatie van insuline
uit ongeboren kalveren door de Canadezen Banting en Best in 1922. De driejarige
diabetespatiënt Leonard Thompson ontving als eerst een injectie van de
aldus verkregen insuline, hetgeen leidde tot een aanzienlijke verbetering van
zijn klinische toestand.
In de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw vond er een ware explosie
plaats in de ontwikkeling van nieuwe belangrijke geneesmiddelen. Voorbeelden
hiervan zijn het slaapmiddel diazepam en de pijnstiller fentanyl, geneesmiddelen
die nog steeds worden gebruikt. Naast de successen op het gebied
van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen waren er ook rampen. Een
belangrijk voorbeeld hiervan is het geneesmiddel thalidomide, merknaam Softenon,
dat aangeboren afwijkingen veroorzaakte bij kinderen van moeders die
dit middel tijdens de zwangerschap gebruikten. De rampen leidden tot het besef
dat de werking van geneesmiddelen in de mens systematischer en grondiger
onderzocht moest worden voordat zij op de markt werden gebracht. Dit
leidde tot een sterke toename van aandacht voor de klinische farmacologie.
Vanaf de jaren zestig en zeventig deed zich een verdere specialisatie binnen de
klinische farmacologie voor en kunnen verschillende deelgebieden worden
onderscheiden. 1 Een voorbeeld van een specialisme dat zich vanaf ca. 1960
ontwikkelde, is het onderzoek op het gebied van het metabolisme van geneesmiddelen.
Er werd namelijk bekend dat in het menselijk lichaam enzymen
verantwoordelijk zijn voor de afbraak van geneesmiddelen en dat de activiteit
van deze enzymen kan verschillen tussen personen. Een ander specialisme dat
zich al vroeg ontwikkelde, richtte zich op farmacokinetiek en farmacodynamiek
van geneesmiddelen. Onderzoekers op het gebied van de farmacokinetiek
en farmacodynamiek houden zich bezig met vragen als: hoe snel na inname
begint het geneesmiddel te werken? Hoe lang houdt de werking aan?
Wat gebeurt er met de concentratie van het geneesmiddel in het bloed als de
dosering wordt verdubbeld? En wat gebeurt er vervolgens met het effect van
het geneesmiddel als de dosering wordt verdubbeld?
Anno 2012 heeft de klinische farmacologie zich nog verder verbreed en verdiept.
Naast geneesmiddelmetabolisme, farmacokinetiek en farmacodynamiek
houden klinisch farmacologen zich o.a. bezig met farmacogenetica, de relatie
tussen het DNA van de mens en de werking van het geneesmiddel, farmacoepidemiologie,
de bestudering van de effecten van geneesmiddelen bij grote
groepen patiënten, en het ontwerpen en uitvoeren van klinische trials met ge-
6 RON MATHÔT

neesmiddelen en de medisch-ethische toetsing hiervan. Binnen een ziekenhuis
kan een klinisch farmacoloog als expert op het gebied van geneesmiddelwerking
nauw betrokken zijn bij patiëntenzorg. De klinisch farmacoloog kan in
consult geroepen worden als er een onverwachte bijwerking of geneesmiddelinteractie
optreedt.
In Nederland bestaat de unieke situatie dat zowel internisten, ziekenhuisapothekers
als basisartsen de aantekening klinische farmacoloog kunnen verwerven.
2 Dit ligt gezien het spectrum van werkzaamheden van de klinisch farmacoloog
voor de hand aangezien noch een arts noch een apotheker het
volledige terrein kan overzien.
Wat is farmacokinetiek en farmacodynamiek?
Binnen de klinisch farmacologie heb ik mij als ziekenhuisapotheker-klinisch
farmacoloog de afgelopen twintig jaar met name beziggehouden met onderzoek
op het gebied van de farmacokinetiek en farmacodynamiek. Hier wil ik
graag dieper op ingaan.
Mijn interesse en enthousiasme voor de bestudering van farmacokinetiek en
farmacodynamiek van geneesmiddelen begon tijdens het promotieonderzoek
dat ik vanaf 1990 als apotheker uitvoerde aan het Leiden Amsterdam Center
for Drug Research (LACDR). Dit onderzoek werd begeleid door de copromotoren
Meindert Danhof en Ad IJzerman, die mij de beginselen van het doen
van onderzoek bijbrachten, en op afstand de promotoren Douwe Breimer en
Willem Soudijn.
Om u een voorbeeld te geven van wat farmacokinetiek en farmacodynamiek
inhouden, laat ik u de resultaten zien van een van de eerste experimenten die
ik deed tijdens mijn promotieonderzoek. 3 In dit experiment werd cyclopentyladenosine
(CPA), een chemische verbinding die specifiek bindt aan de adenosinereceptor,
toegediend aan een rat. Na toediening werden met zekere regelmaat
kleine hoeveelheden bloed via een katheter afgenomen om de bloedconcentratie
van het middel te bepalen. Na de start van de intraveneuze
toediening van het middel nam de concentratie in het bloed snel toe, maar na
het stoppen van de toediening nam de concentratie ook relatief weer snel af.
Het verloop van de bloedconcentratie in de tijd kan beschreven worden met
een wiskundige formule: een zogenaamd ‘farmacokinetisch model’. Met behulp
van de wiskundige formule kunnen farmacokinetische parameters berekend
worden, zoals de klaring en verdelingsvolume. Wanneer men de waarde
van deze parameters kent, kan men voorspellen hoe, bij verschillende doseringen
van het geneesmiddel, de concentratie in de tijd zal verlopen.
PIL OP MAAT 7

In het experiment werd tegelijkertijd met het meten van de concentratie ook
de hartfrequentie gevolgd. Met het stijgen van de concentratie in het bloed
nam de hartfrequentie af. Dit werd veroorzaakt door binding van het middel
aan de adenosinereceptoren die aanwezig zijn op het oppervlak van de hartcellen.
De hartfrequentie was bij de hoogste concentratie ongeveer de helft van
de frequentie voor aanvang van het experiment. Met het dalen van de CPAconcentratie
in het bloed keerde de hartfrequentie weer terug naar de aanvangswaarde.
Ook de relatie tussen concentratie in het bloed en de daling van de hartfrequentie
kan worden beschreven met een wiskundige formule: een ‘farmacodynamisch
model’. Volgens dit model neemt, met het toenemen van de CPAconcentratie
in het bloed, de hartfrequentie af om vervolgens een constante
minimale waarde te bereiken. Met behulp van de wiskundige formule kunnen
twee farmacodyamische parameters berekend worden: de Emax, de maximale
daling van de hartfrequentie, en de EC50, de concentratie op de helft van de
maximale daling. Wanneer men de waarde van deze parameters kent, kan men
met de farmacodynamische formule voorspellen welke daling van de hartfrequentie
zich zal voordoen als een bepaalde geneesmiddelconcentratie in het
bloed wordt bereikt.
Door combinatie van deze twee modellen ontstaat een farmacokinetischfarmacodynamisch
model, in het Engels afgekort als PK-PD model (Figuur 1).
Een dergelijk model kan worden gebruikt om op een rationele manier een
doseerschema van een geneesmiddel te ontwerpen. 4 Dat ontwerpen van een
doseerschema gaat als volgt: op basis van het doel van de geneesmiddeltherapie
kan de gewenste mate van effect worden vastgesteld. Met behulp van het
farmacodynamische model kan dan worden berekend bij welke concentratie
het gewenste effect wordt bereikt. Vervolgens kan met behulp van het farmacokinetisch
model de dosering worden gevonden die de gewenste concentratie
oplevert. Kennis van de relatie tussen de farmacokinetiek en de farmacodynamiek
van een geneesmiddel maakt het mogelijk de optimale dosering en doseerfrequentie
van een geneesmiddel te ontwikkelen.
Tijdens mijn promotieonderzoek ben ik gefascineerd geraakt door de relatie
tussen dosis, concentratie en effect zoals die beschreven kan worden met een
farmacokinetisch-farmacodynamisch model. Een dergelijk model geeft namelijk
een handvat om het tijdsverloop van de werking van een geneesmiddel
beter te begrijpen. Zoals Kelvin het meer dan een eeuw geleden uitdrukte: ‘Als
ik een model kan maken, begrijp ik het.’ Het preklinisch onderzoek dat ik in
Leiden heb gedaan, is bepalend geweest voor mijn verdere ontwikkeling en
wetenschappelijke interesse. Tot op de dag van vandaag houd ik mij bezig met
farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek.
8 RON MATHÔT

Farmacokinetisch (PK) model
Concentratie vs. tijd
1000
Farmacodynamisch (PD) model
Effect vs. concentratie
400
concentratie (ng/ml)
100
10
1
hartslagen per minuut
300
200
100
0.1
-15 0 15 30 45 60 75
0
0.1 1 10 100 1000
tijd (minuten)
concentratie (ng/ml)
400
PK–PD model
Effect vs. tijd
hartslagen per minuut
300
200
100
0
-15 0 15 30 45 60 75
tijd (minuten)
Figuur 1. Farmacokinetisch-farmacodynamisch model
Farmacokinetiek en farmacodynamiek in de kliniek
Na mijn promotie wilde ik mijn onderzoek naar de werking van geneesmiddelen
voortzetten in een klinische omgeving. In 1995 ben ik daarom in opleiding
gegaan tot ziekenhuisapotheker bij de Apotheek Haagse Ziekenhuizen onder
leiding van Ido Dijkhuis en later Hayo Graatsma. Als apotheker was ik mij
ervan bewust dat de werking van geneesmiddelen per patiënt kan verschillen.
Zo kan een geneesmiddel dat bij de meeste patiënten een gewenst of therapeutisch
effect heeft bij sommige patiënten minder of geen effect hebben. Andersom
komt het ook voor dat het effect bij sommige patiënten te sterk is of dat er
bijwerkingen optreden. Ik was benieuwd of dit verschil in werking verklaard
zou kunnen worden met behulp van farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek.
In het ziekenhuis realiseerde ik me al snel dat het veel lastiger is om onderzoek
te doen bij patiënten die zijn opgenomen op een klinische afdeling in het
ziekenhuis dan bij proefdieren in een laboratorium. Om hiervan een voorbeeld
te geven: bij een farmacokinetisch onderzoek worden, na toediening van het
geneesmiddel, ca. 10 tot 20 bloedmonsters afgenomen op vooraf vastgestelde
tijdstippen. Op een ziekenhuisafdeling is het logistiek gezien vaak niet moge-
PIL OP MAAT 9

lijk een dergelijk groot aantal monsters af te nemen. Daarnaast is het bij sommige
patiënten ook om medisch-ethische redenen niet mogelijk om een groot
volume bloed af te nemen. U moet hierbij denken aan kinderen of ernstige
zieke patiënten.
Een andere factor die het doen van klinisch onderzoek lastig maakt, is het
feit dat patiënten onderling veel meer van elkaar verschillen dan proefdieren of
gezonde vrijwilligers. Dit betekent dat als je de verschillen in de werking van
een geneesmiddel wilt bestuderen je een grote groep patiënten moet onderzoeken
(denk aan tientallen of honderden). U begrijpt dat dit de uitvoering van
klinisch farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek bemoeilijkt.
Variatie tussen patiënten
Het is goed om even stil te staan bij het begrip ‘inter-patiënt variabiliteit’ ofwel
‘verschillen tussen patiënten’. Farmacokinetische variabiliteit tussen patiënten
betekent dat na toediening van hetzelfde geneesmiddel patiënten een verschillende
concentratie in het bloed kunnen hebben. Het merendeel van de patiënten
zal een concentratie hebben in het werkzame gebied van het geneesmiddel, ook
wel het ‘therapeutische gebied’ genoemd. Een klein gedeelte van de patiënten zal
echter een te hoge concentratie hebben, wat bijwerkingen of toxiciteit kan veroorzaken,
terwijl een ander deel van de patiënten juist een te lage concentratie
zal hebben waardoor het middel te weinig of geen effect heeft (Figuur 2).
200
160
Toxisch
concentratie
120
80
40
0
Onwerkzaam
0 4 8 12 16 20 24
tijd (uur)
Therapeutisch
gebied
Figuur 2. Farmacokinetische variatie tussen patiënten
10 RON MATHÔT

Te hoge concentraties van een geneesmiddel in het bloed kunnen verschillende
oorzaken hebben. In de eerste plaats kan bijvoorbeeld de nier- of leverfunctie
van de patiënt door ziekte achteruit zijn gegaan. Hierdoor wordt het geneesmiddel
minder snel uit het lichaam verwijderd of afgebroken en treedt stapeling
op. Leeftijd en gewicht kunnen ook van invloed zijn op de farmacokinetiek
en dynamiek van een geneesmiddel. Zo is bekend dat pasgeboren baby’s
geneesmiddelen minder snel afbreken aangezien het levermetabolisme zich
nog moet ontwikkelen. Een andere oorzaak van te hoge concentraties in het
bloed is de aanwezigheid van een ander geneesmiddel. Dit geneesmiddel kan
het enzym remmen dat verantwoordelijk is voor de afbraak van het geneesmiddel;
we spreken dan van een ‘geneesmiddelinteractie’.
Lage geneesmiddelconcentraties kunnen o.a. veroorzaakt worden door onze
levensstijl. Zo is bekend dat roken het metabolisme van sommige geneesmiddelen
kan versnellen. Een vaak onderschatte factor die lage concentraties bij
patiënten veroorzaakt, is het gebrek aan therapietrouw, wat wil zeggen dat de
patiënt de medicatie niet volgens voorschrift inneemt.
Als laatste oorzaak van een verschil in farmacokinetiek en farmacodynamiek
wil ik de variatie in DNA tussen patiënten noemen. Op basis van een
verschil in het DNA breken sommige patiënten een aantal geneesmiddelen
sneller of juist langzamer af dan anderen. Daarnaast kan door een verschil in
het DNA de ene patiënt meer of minder gevoelig zijn voor een geneesmiddel
dan de andere, omdat de binding aan de receptor is veranderd.
Non-linear mixed effects modelling
Eerder noemde ik het probleem van het grote aantal bloedmonsters dat afgenomen
moet worden om de farmacokinetiek te beschrijven. Vanaf eind jaren
zeventig zijn er echter wiskundige methodes ontwikkeld die het mogelijk maken
om farmacokinetische parameters te schatten op grond van veel minder
monsters per patiënt. In 1980 rapporteerden de Amerikanen Sheiner en Beal
over de toepassing van de statistische techniek non-linear mixed effects modelling
(NONMEM) om farmacokinetische parameters te bepalen op basis van
slechts enkele monsters per patiënt. 5 In plaats van het afnemen van tien à
twintig bloedmonsters op vaste tijdstippen kan, door toepassing van deze methode,
worden volstaan met de afname van minimaal drie monsters op min of
meer willekeurige tijdstippen (Figuur 3).
PIL OP MAAT 11

0 4 8 12 16 20 24
Klassieke methode
Populatiemethode
80
Patient 1
80
Patient 1
60
60
concentratie
40
concentratie
40
20
20
0
0
0 4 8 12 16 20 24
tijd (uur)
0 4 8 12 16 20 24
tijd (uur)
80
Patient 2
80
Patient 2
60
60
concentratie
40
concentratie
40
20
20
0
0
0 4 8 12 16 20 24
tijd (uur)
tijd (uur)
…….
…….
…….
…….
…….
…….
80
Patient 50
80
Patient 50
60
60
concentratie
40
concentratie
40
20
20
0
0
0 4 8 12 16 20 24
tijd (uur)
0 4 8 12 16 20 24
tijd (uur)
Figuur 3. Karakterisering van farmacokinetiek: klassieke en populatie-(NONMEM)-
methode
Een ander voordeel van deze methode is dat, als de data geanalyseerd worden,
direct een maat voor de variatie wordt verkregen. Bij een NONMEM-analyse
worden niet alleen gemiddelde waarden voor farmacokinetische en farmacodynamisch
parameters berekend, maar ook waarden voor de variatie tussen
patiënten, de interpatiëntvariatie, en de variatie binnen de patiënt, de intrapatiëntvariatie.
Het is duidelijk: met deze geavanceerde methode ben je in staat om met een
klein aantal bloedmonsters of waarnemingen per patiënt de farmacokinetiek
en farmacodynamiek te bestuderen. Door het kleine aantal afnames is dergelijk
onderzoek weinig belastend voor de patiënt en relatief eenvoudig uit te voeren
op een klinische afdeling.
In 1999 schreef ik mij in voor een NONMEM-cursus in Uppsala in Zweden.
De theorie en praktijk van deze methode werden mij uitgelegd door de ontwikkelaars
Sheiner en Beal zelf, beiden helaas te jong overleden. Ik werd besmet
met het enthousiasme van de bedenkers van deze methode en sinds die
tijd ben ik er een fervent aanhanger en gebruiker van.
12 RON MATHÔT

Studies met kankerpatiënten
Na in 1999 de opleiding als ziekenhuisapotheker te hebben afgerond, had ik
het geluk aan de slag te kunnen in de apotheek van het Slotervaartziekenhuis/
Nederlands Kanker Instituut. In deze stimulerende onderzoeksomgeving, gecreëerd
door Jos Beijnen, Jan Schellens en Sjoerd Rodenhuis, heb ik de basis
gelegd voor mijn verdere ontwikkeling als klinisch farmacologisch onderzoeker.
Tijdens het verblijf in het NKI heb ik de promovendi Alwin Huitema,
Thomas Kerbusch en Charlotte van Kesteren begeleid bij hun onderzoek naar
de farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen die gebruikt
worden bij de behandeling van kanker.
Uit deze periode wil ik een studie van Charlotte van Kesteren aanhalen
waarin de werking van het experimentele cytostaticum indisulam werd onderzocht.
6 Deze studie is een goed voorbeeld van wat je met farmacokinetische en
-dynamische kennis kunt doen om de dosering van antikankermiddelen te
verbeteren. U kunt zich wellicht voorstellen dat antikankermiddelen vanwege
de smalle therapeutische breedte lastig te doseren zijn. Enerzijds wil je zo hoog
mogelijk doseren om zoveel mogelijk effect op de tumor te hebben. Anderzijds
wordt je beperkt in de hoogte van de dosering door het optreden van toxiciteit.
In deze studie bestond de toxiciteit uit remming van het beenmerg waardoor
het aantal witte bloedcellen in het bloed afneemt. Deze afname is onvermijdelijk,
maar mag niet te groot zijn of te lang duren aangezien een patiënt dan
door vermindering van zijn of haar weerstand een ernstige infectie kan oplopen.
Na toediening van indisulam treedt na enkele dagen als bijwerking een daling
van het aantal witte bloedcellen op; er is dan sprake van een vertraging
tussen de concentratie in het bloed en de daling van de witte bloedcellen, het
toxische effect. In de studie van Charlotte van Kesteren werd de vertraging
tussen de indisulamconcentratie in het bloed en het effect op de witte bloedcellen
beschreven met een wiskundig model van het beenmerg, de plaats waar
de rijping van bloedcellen plaatsvindt. In dit model van het beenmerg verloopt
de rijping van de bloedcellen via verschillende stadia. Na het doorlopen van
alle stadia in het beenmerg komt de bloedcel vrij in het bloed. Het cytostaticum
heeft een remmende werking op de aanmaak van bloedcellen, het eerste
stadium in de ontwikkeling. Als remming van de aanmaak van bloedcellen
plaatsvindt in het eerste stadium, is dit effect pas meetbaar nadat alle stadia
doorlopen zijn, dus na verloop van enkele dagen, bij het vrijkomen in het
bloed.
Met behulp van het wiskundige beenmergmodel was het mogelijk de daling
van bloedcellen te beschrijven na toediening van verschillende doseringen in-
PIL OP MAAT 13

disulam. De kennis uit dit farmacokinetisch-farmacodynamisch model was belangrijk
voor het optimaliseren van de dosering van dit antikankermiddel. Het
stelde ons in staat een rationele onderbouwing te geven voor een dosering met
een maximaal effect op de tumor met een nog acceptabel toxisch effect op het
beenmerg. Deze dosisinformatie is gebruikt bij verdere klinische studies met
dit middel.
Uit dit voorbeeld blijkt dat aan de hand van een farmacokinetisch-farmacodynamisch
model het verband tussen de dosering, de concentratie in het bloed
en het klinisch effect, in dit geval een toxisch effect, te begrijpen is. Met een
dergelijk model is het zelfs mogelijk het verloop van een klinisch effect te beschrijven
als dat zich pas na verloop van tijd ontwikkelt, dat wil zeggen als de
concentratie in het bloed is gedaald of het geneesmiddel zelfs geheel uit het
bloed is verdwenen.
Studies met niertransplantatiepatiënten
In 2002 maakte ik vanuit Amsterdam de overstap naar de ziekenhuisapotheek
van het ErasmusMC te Rotterdam onder leiding van Peter Roos en Arnold
Vulto. Binnen de apotheek van het ErasmusMC had ik het geluk de zitkamer
te delen met Teun van Gelder, nefroloog en klinisch farmacoloog en vorig jaar
benoemd tot hoogleraar klinische farmacologie aan het ErasmusMC. Als nefroloog
is Teun van Gelder een expert op het gebied van de toepassing van
immunosuppressiva bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan.
Immunosuppressiva zijn geneesmiddelen die afstoting van de getransplanteerde
nier voorkomen. Samen hebben we de promovendi Reinier van
Hest, Brenda de Winter en Ferdi Sombogaard begeleid die onderzoek deden
naar de werking van het geneesmiddel mycofenolzuur. Ook dit middel is een
immunosuppresivum en wordt gebruikt om afstoting van de getransplanteerde
nier te voorkomen. Mycofenolzuur is een geneesmiddel met een smalle
therapeutische breedte, wat wil zeggen dat er bij te lage concentraties kans is
op afstoting en bij te hoge concentraties op bijwerkingen.
Reinier van Hest, die sinds kort werkzaam is in het AMC als ziekenhuisapotheker-klinisch
onderzoeker, bestudeerde in zijn promotieonderzoek de relatie
tussen specifieke patiënteigenschappen en de farmacokinetiek van mycofenolzuur.
7 Het voordeel van het gebruik van de NONMEM-populatiemethode tijdens
dit onderzoek was dat verschillende datasets gecombineerd konden worden.
Hierdoor kon er beschikt worden over farmacokinetische informatie van
honderden patiënten. In verschillende analyses werd onderzocht in hoeverre
specifieke patiënteigenschappen – zoals nier- en leverfunctie, demografische
14 RON MATHÔT

en pathofysiologische factoren – de farmacokinetische verschillen tussen patiënten
kunnen verklaren.
In een van de studies werd aangetoond dat de afbraaksnelheid of klaring
van mycofenolzuur verhoogd is bij een verlaagd albumine. Albumine is een
lichaamseigen eiwit dat zich in het bloed bevindt. De verhoogde afbraaksnelheid
bij een verlaagd albumine kan worden verklaard uit een verminderde binding
van mycofenolzuur aan het albumine. De ongebonden concentratie in het
bloed gaat hierdoor omhoog waardoor het middel sneller door de lever kan
worden afgebroken.
Waarom is de uitkomst van deze studie van belang? De resultaten zijn belang
omdat we hierdoor weten dat patiënten met een verlaagde albuminespiegel
in hun bloed sneller mycofenolzuur zullen afbreken. Als gevolg van dit
versnelde metabolisme zal de mycofenolzuurconcentratie in het bloed te laag
zijn. Hierdoor neemt de kans op een acute afstoting van de getransplanteerde
nier toe. Om dit te voorkomen, moeten dit soort patiënten dus a priori een
hogere dosering mycofenolzuur toegediend krijgen.
Studies met patiëntjes aan de hart-longmachine
Dames en heren, al eerder vermeldde ik dat, door gebruik te maken van een
zogenaamde populatiemethode, bij iedere patiënt slechts een klein aantal
bloedmonsters afgenomen hoeft te worden om de farmacokinetiek te karakteriseren.
Het voordeel hiervan is duidelijk: omdat het aantal samples beperkt
blijft, is het totale volume bloed dat wordt afgenomen klein. Dit volume bloed
kan nog verder worden verkleind door gebruik te maken van gevoelige analyseapparatuur.
Hier geldt immers: hoe gevoeliger het apparaat, hoe kleiner het
volume bloed dat nodig is voor de analyse. Vloeistofchromatografie gekoppeld
aan massaspectrometrie is de gouden standaard als het gaat om het analyseren
van geneesmiddelen in patiëntenmateriaal zoals bloed en urine. Binnen de
apotheek van het AMC hebben we de beschikking over dergelijke apparatuur.
Hiermee is het mogelijk om in 50 microliter bloed, oftewel 1 druppel bloed,
meerdere geneesmiddelen en bijbehorende afbraakproducten tegelijkertijd te
meten.
De combinatie van NONMEM en vloeistofchromatografie gekoppeld aan
massapectrometrie is uitermate geschikt om geneesmiddelonderzoek te doen
bij kinderen. In een inspirerende samenwerking met Dick Tibboel, hoofd IC
Kinderchirurgie van het Sophia Kinderziekenhuis ErasmusMC, werden de
promotieonderzoeken van Maurice Ahsman en Enno Wildschut begeleid. Zij
onderzochten de farmacokinetiek en farmacodynamiek van antibiotica bij kri-
PIL OP MAAT 15

tiek zieke kinderen die waren opgenomen op de intensive care. Deze kinderen
hadden een slechte bloedsomloop en waren onvoldoende in staat zelfstandig
adem te halen. Hiervoor ondergingen ze een behandeling met extracorporele
membraan oxygenatie, afgekort tot ECMO. Tijdens ECMO neemt een hartlongmachine
gedurende twee tot drie weken de bloedsomloop en de ademhaling
over, zodat het lichaam de kans krijgt te herstellen van de onderliggende
aandoening.
Tijdens het onderzoek werden bij iedere routinematige bloedafname ten behoeve
van klinisch chemisch onderzoek een paar extra druppels bloed afgenomen.
8,9 Aan de hand daarvan werden de concentraties van verschillende antibiotica
en hun afbraakproducten bepaald. Doordat slechts enkele druppels
extra werden afgenomen, was de belasting voor de patiëntjes minimaal. Door
gebruik te maken van zowel massaspectrometrische analyse van de samples als
van populatieanalyse van de verkregen data waren we in staat de farmacokinetiek
van antibiotica te beschrijven, ondanks het feit dat maar drie samples per
24 uur beschikbaar waren.
Uit het onderzoek bij deze kritiek zieke kinderen bleek dat de farmacokinetiek
van de antibiotica veranderde door aansluiting op de hart-longmachine.
Daarnaast bleek ook de leeftijd van de kinderen van invloed te zijn op de farmacokinetiek
van de middelen. Op basis van dit onderzoek was het mogelijk
specifieke doseerrichtlijnen te ontwikkelen voor deze zeer jonge patiëntjes aan
de hart-longmachine.
Individualiseren van de geneesmiddeldosering: pil op
maat
In het gepresenteerde onderzoek bij niertransplantatiepatiënten en bij kritiek
zieke kinderen zijn patiënteigenschappen geïdentificeerd die aanpassing van
de dosering nodig maken. Dit is vooral van belang voor geneesmiddelen met
een beperkte therapeutische breedte. Op basis van deze eigenschappen kan een
arts a priori beslissen te starten met een lagere of juist een hogere dosering van
het geneesmiddel. Hierbij kan dus rekening worden gehouden met bijvoorbeeld
een verminderde nierfunctie, het gebruik van andere (interacterende)
medicatie of de aanwezigheid van een bepaald genetisch profiel. Hierdoor
worden te hoge of te lage concentraties vermeden en wordt de geneesmiddeltherapie
effectiever en veiliger: een pil op maat.
Een tweede methode om de dosering van een geneesmiddel per patiënt te
bepalen, is een hele pragmatische, namelijk het meten van de concentratie van
het geneesmiddel in het bloed na toediening. Het a posteriori aanpassen van
16 RON MATHÔT

de dosering op basis van bloedconcentraties noemt men therapeutic drug monitoring,
afgekort TDM. Bij het uitvoeren van therapeutic drug monitoring
kan gebruikgemaakt worden van ‘Bayesiaanse analyse’. Bij een dergelijke mathematische
analyse worden één tot drie concentraties gemeten in een individuele
patiënt gecombineerd met de farmacokinetische gegevens van een grote
groep patiënten. Hiermee kunnen de individuele farmacokinetische parameters
van de patiënt worden geschat en kan de individuele curve van concentratie
versus tijd worden beschreven. De gevonden individuele parameters kunnen
vervolgens worden gebruikt om de dosering aan te passen, zodat de
concentratie uitkomt binnen het therapeutische gebied.
Therapeutic drug monitoring
De promovenda Frederike Engels onderzocht de mogelijkheid om de dosering
van het antikankermiddel docetaxel te individualiseren op basis van bloedconcentraties.
Deze studie werd uitgevoerd in samenwerking met Jaap Verweij
van de afdeling Interne Oncologie van de Daniel den Hoedkliniek-ErasmusMC.
In het onderzoek werden twee groepen patiënten met elkaar vergeleken:
ten eerste de patiënten die iedere keer een standaarddosering docetaxel
ontvingen en ten tweede de patiënten die docetaxel in een geïndividualiseerde
dosering toegediend kregen. 10 Bij deze laatste groep werd therapeutic drug
monitoring toegepast: voor iedere toediening van docetaxel werd een dosis berekend
door Bayesiaanse analyse toe te passen. Deze analyse werd uitgevoerd
op drie bloedmonsters die waren afgenomen bij de voorafgaande toediening.
Uit onderzoek is gebleken dat docetaxel bij te lage concentraties minder
effectief is. Daarnaast is bekend dat docetaxel bij te hoge concentraties een te
grote daling van witte bloedcellen kan veroorzaken. Uit het onderzoek van
Frederike Engels bleek dat door therapeutic drug monitoring de variatie in de
docetaxelconcentraties met 39% werd gereduceerd. Dit betekent dat minder
onwerkzame en toxische concentraties werden gemeten in de groep waarbij de
dosering werd aangepast. De eerlijkheid gebiedt te zeggen dat met deze studie
natuurlijk nog niet is aangetoond dat therapeutic drug monitoring van docetaxel
invloed heeft op de levensduur van de patiënt – het uiteindelijke doel van
de therapie. Daarentegen is wel bewezen dat door het meten van bloedconcentraties
en het bijstellen van de dosering het individualiseren van de dosering,
en daarmee het optimaliseren van therapie, praktisch mogelijk is.
Therapeutic drug monitoring wordt momenteel voor zo’n 300 verschillende
geneesmiddelen routinematig uitgevoerd binnen de ziekenhuisapotheek. Zo
geven binnen het AMC apothekers iedere dag adviezen voor de dosering van
PIL OP MAAT 17

verschillende antibiotica. Om in aanmerking te komen voor therapeutic drug
monitoring moet het geneesmiddel aan een aantal criteria voldoen. Op de
eerste plaats moet een geneesmiddel een smalle therapeutische breedte hebben.
Ten tweede moet er een grote variatie in farmacokinetiek tussen de patiënten
zijn. En ten slotte moet het effect van het middel niet direct meetbaar zijn,
anders kan gedoseerd worden op het klinisch effect.
Naar mijn mening worden in het ziekenhuis nog veel geneesmiddelen gedoseerd
zonder gebruik te maken van therapeutic drug monitoring, middelen
die hiervoor volgens de genoemde criteria wel in aanmerking zouden moeten
komen. Vooral binnen de oncologie valt naar mijn mening nog veel verbetering
te behalen als het gaat om het individualiseren van de doseringen, zoals
geïllustreerd wordt door de uitkomsten van de docetaxelstudie.
Pil op maat: conclusie
Dames en heren, ik hoop met de gepresenteerde onderzoeken duidelijk te hebben
gemaakt dat het belangrijk is onderzoek te doen naar de relatie tussen de
dosis, de concentratie en het effect van een geneesmiddel, alsook dat het –
door toepassing van geavanceerde mathematische technieken en gevoelige
analyseapparatuur – mogelijk is om met minimale belasting de werking van
een geneesmiddel te onderzoeken bij zowel grote groepen als individuele patiënten.
Door onderzoek te doen bij grote groepen patiënten kan inzicht
worden verkregen in de factoren die variabiliteit in farmacokinetiek en farmacodynamiek
verklaren. Deze kennis kan worden gebruikt om geneesmiddeltherapie
te verbeteren op groepsniveau én op het niveau van de individuele
patiënt. Kortom, klinisch farmacologisch onderzoek is nodig om te komen tot
een pil op maat.
Toekomst
Voor wat betreft de toekomst is het mijn taak om binnen de afdeling Apotheek
van het AMC een infrastructuur op te bouwen waarin het mogelijk is klinisch
farmacologisch onderzoek uit te voeren. Vanuit de apotheek wil ik samenwerkingsverbanden
aangaan met verschillende klinische afdelingen binnen het
AMC. Het gaat dan met name om afdelingen waar geneesmiddelen worden
gebruikt waarbij een beperkte ruimte bestaat tussen effectiviteit en toxiciteit,
dus geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Met de afdelingen
Kindergeneeskunde, Oncologie, Infectieziekten en Transplantatiegeneeskunde
18 RON MATHÔT

– die gelden als speerpunten in het onderzoeksbeleid van het AMC – zullen
samenwerkingsverbanden worden gestart of bestaan deze al.
Om u een indruk te geven van mijn onderzoeksplannen geef ik u graag een
kort overzicht van een aantal lopende samenwerkingsverbanden binnen het
AMC. Als eerste wil ik de Pharmacool-studie noemen. Dit is een prospectief
multicenter onderzoek dat wordt gecoördineerd door de neonatoloog Timo de
Haan. In deze studie wordt gezocht naar de optimale dosering van geneesmiddelen
die toegediend worden aan pasgeboren kinderen van wie de lichaamstemperatuur
kunstmatig wordt verlaagd. Ziekenhuisapotheker Yuma Bijleveldt
zal eind 2012 de eerste resultaten van deze studie presenteren. Een
tweede samenwerkingsverband is dat met de afdeling Inwendige Geneeskunde.
Het betreft onderzoek naar de farmacokinetiek-farmacodynamiek-relatie
van middelen die gebruikt worden voor de behandeling van hypertensie.
Ziekenhuisapotheker Petra van Rijn zal hierop promoveren. Als derde wil ik
de samenwerking met Hans Romijn en Heinz Josef Klumpe van de afdeling
Inwendige Geneeskunde noemen. In dit project zal onderzocht worden in hoeverre
de voedingsstatus van de patiënt de snelheid van geneesmiddelmetabolisme
beïnvloedt. Onlangs is een samenwerking gestart met Henry de Vries
van de afdeling Dermatologie om onderzoek te doen naar de toepassing van
een combinatie van antibiotica bij de behandeling van resistente gonorroe. Ten
slotte wil ik de samenwerking noemen met Michel Zwaan, kinderoncoloog in
zowel AMC als ErasmusMC, en Inge van der Sluis, kinderoncoloog in ErasmusMC.
Bij dit project wordt onderzoek gedaan naar de effectiviteit en veiligheid
van corticosteroïden, antibiotica en asparaginase bij de behandeling van
patiëntjes met acute lymfatische leukemie.
Farmacometrie
Hoe staat het met de nieuwe ontwikkelingen binnen het vakgebied van de
farmacokinetiek en farmacodynamiek? Ik kan u melden dat het veld zich de
afgelopen jaren enorm heeft ontwikkeld. De U.S. Food and Drug Administration
(FDA) en de European Medicines Agency (EMA), de Amerikaanse en
Europese registratieautoriteiten, stimuleren het gebruik van farmacokinetiekfarmacodynamiek
modellering bij de ontwikkeling en registratie van nieuwe
geneesmiddelen. 11,12 In plaats van ‘farmacokinetiek-farmacodynamiek modellering’
wordt nu de term ‘farmacometrie’ gebruikt. Farmacometrie is een nieuwe
discipline waarin farmacokinetische en farmacodynamische data worden
gecombineerd met biologische, fysiologische en toxicologische informatie.
Deze informatie wordt verkregen uit in vitro-onderzoek, dierexperimenteel
PIL OP MAAT 19

onderzoek en klinisch onderzoek. De aldus verkregen farmacometrische modellen
worden gebruikt om de werking van een geneesmiddel bij een ziekte te
kwantificeren. 13
Farmacometrische modellen zijn uitermate geschikt voor het ontwerpen en
simuleren van nieuwe klinische studies met geneesmiddelen en kunnen daarnaast
gebruikt worden in translationeel onderzoek. Bij dit laatste soort onderzoek
wordt de effectiviteit van een potentieel nieuw geneesmiddel vastgesteld
in een in vitro of dierexperimenteel onderzoek, om vervolgens vertaald te worden
naar een mogelijk toepassing bij de mens. Ook op translationeel onderzoeksgebied
zijn vanuit de apotheek van het AMC reeds samenwerkingverbanden
gestart met verschillende afdelingen binnen het ziekenhuis.
Integratieonderzoek binnen de apotheek AMC
Binnen de apotheek bestaat de onderzoekslijn medicatieveiligheid die wordt
geleid door het hoofd Loraine Lie-A-Huen. Ook binnen deze lijn doen apothekers
onderzoek naar de mogelijkheid om de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen
te vergroten. Zij doen dit door op de klinische afdeling dagelijks
de medicatie van de opgenomen patiënten te screenen op de juistheid van de
dosering en het mogelijke optreden van interacties en bijwerkingen. Bij deze
screening wordt gebruikgemaakt van zogenaamde ‘clinical rules’. Een voorbeeld
van een clinical rule is dat een dosering aangepast dient te worden als de
nierfunctie verminderd is. De resultaten van dit onderzoek zullen input opleveren
voor nieuw klinisch farmacologisch onderzoek. Als bijvoorbeeld bij een
bepaalde categorie patiënten opvallend vaak een bijwerking van een geneesmiddel
wordt gesignaleerd, kan dit aanleiding zijn om dit door middel van
een farmacokinetieke-farmacodynamieke populatiestudie te onderzoeken. Bij
dit onderzoek kunnen dan specifieke patiënteneigenschappen worden geïdentificeerd
op grond waarvan de dosering op basis van veranderde farmacokinetiek
en farmacodynamiek moet worden aangepast. Hierdoor ontstaat een nieuwe
clinical rule, die gebruikt kan worden bij het vervolgonderzoek op het
gebied van medicatieveiligheid. Op deze manier ontstaat een klinisch farmaceutische
en farmacologische closed loop (Figuur 4).
20 RON MATHÔT

Onderzoek
medicatieveiligheid
Clinical
rule
“AMC–loop”
Onverwachte
bijwerking
Farmacologisch
onderzoek
Figuur 4. Integratie onderzoek binnen apotheek AMC
Financiering onderzoek
In deze tijd van bezuinigingen binnen de gezondheidszorg zal de financiering
van genoemd en toekomstig onderzoek voornamelijk van buiten het ziekenhuis
moeten komen. Hiervoor zullen natuurlijk subsidies worden aangevraagd
bij verschillende verlenende instanties. Als het echter gaat om een klinisch
farmacologische studie naar de effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel
dat relatief kort op de markt is, zal de farmaceutische producent worden benaderd.
We kunnen een dergelijk onderzoek dan meer zien als een postmarketing
studie. De studie wordt dan namelijk uitgevoerd omdat de effectiviteit en de
veiligheid van het geneesmiddel er in de klinische praktijk anders uitzien dan
in de onderzoeken die zijn uitgevoerd voorafgaand aan de registratie van het
middel.
In het kader van maatschappelijk verantwoord ondernemen, vind ik dat
farmaceutische bedrijven de financiële middelen beschikbaar moeten stellen
voor klinisch farmacologisch onderzoek dat tot doel heeft de veiligheid en effectiviteit
van hun product te verbeteren. Dit zou ondersteund moeten worden
door het College van Zorgverzekeraars, die het vergoedingstarief van geneesmiddelen
vaststelt.
PIL OP MAAT 21

Onderwijs en opleiding
Met de aanwezigheid van een hoogleraar Klinische Farmacologie in de apotheek
zal de apotheek in de toekomst meer gaan participeren in het onderwijs
aan geneeskundestudenten. Arts-klinisch farmacoloog Mieke Mulder verzorgt
al jaren het Rode Draad onderwijs op het gebied van de farmacotherapie. De
waardering van de studenten voor dit type onderwijs is groot. Ik ben dan ook
blij met haar komst naar de apotheek.
Samen met de internist Maarten Soeters heb ik dit jaar voor het eerst het
onderwijsblok Farmacologie en Endocrinologie voor eerstejaarsstudenten Geneeskunde
gecoördineerd. In dit blok worden de studenten de basisprincipes
van farmacokinetiek en farmacodynamiek bijgebracht. Daarbij wordt ook aandacht
geschonken aan factoren die de werking van het geneesmiddel kunnen
beïnvloeden.
In de tweede helft van 2012 zal het nieuwe masterprogramma van Curius
plus van start gaan. Ook hieraan zal vanuit de apotheek invulling gegeven
worden.
Toekomst apotheek in ziekenhuis
Dames en heren, als apotheker werkzaam in het ziekenhuis wil ik in deze rede
graag nog iets zeggen over de toekomst van de apotheek in het ziekenhuis.
Het vak van apotheker binnen het ziekenhuis is sterk aan het veranderen. 14
Vanuit de backoffice van de apotheek verleent de apotheker al sinds jaar en
dag farmaceutische zorg. Deze zorg bestaat o.a. uit de bereiding en inkoop van
geneesmiddelen, het voor toediening gereedmaken van geneesmiddelen en het
uitvoeren van laboratoriumbepalingen. Deze taken worden binnen de ziekenhuisapotheek
min of meer onzichtbaar uitgevoerd.
De afgelopen jaren echter zijn de apothekers binnen het ziekenhuis hun rol
als medebehandelaar meer gaan ontwikkelen en daarmee zichtbaarder geworden
in de kliniek. Ook patiënten, medisch specialisten, verpleegkundigen, Raden
van Bestuur, zorgverzekeraars en de overheid verwachten van de apotheker
dat hij zijn rol van zorgverlener en medebehandelaar meer en duidelijker
gaat vormgeven.
Binnen het AMC vervullen apothekers hun rol van medebehandelaar door
hun vaste aanwezigheid op de intensivecareafdeling. Op de IC adviseren apothekers
de voorschrijvers actief bij het kiezen van een geneesmiddel en de
juiste dosering, en voeren zij medicatiebewaking uit. Vanuit hun specialistische
kennis op het gebied van de werking van geneesmiddelen zullen ook de
22 RON MATHÔT

apothekers-klinisch farmacologen een bijdrage gaan leveren aan de invulling
van deze rol van medebehandelaar.
In het Wings-onderzoek van mijn collega Joanna Klopotowska is aangetoond
dat een actieve rol van een apotheker op de afdeling leidt tot een halvering
van het aantal vermijdbare bijwerkingen en complicaties tijdens de opname.
De aanwezigheid van een apotheker wordt dus terugverdiend door de
besparingen die dit met zich meebrengt. Ik ben van mening dat apothekers in
het ziekenhuis rechtstreeks DBC-afspraken moeten kunnen maken met zorgverzekeraars
over deze invulling van dit medebehandelaarschap. Op deze manier
wordt het behandelaarschap financieel verankerd binnen het ziekenhuis
én zijn patiënten verzekerd van medicatie op maat.
Apotheek AMC
Tot slot: binnen de klinische en poliklinische apotheek van het AMC werk ik
samen met vele getalenteerde en enthousiaste medewerkers en collega’s. Zij
maken het mogelijk dat er naast de klinische routine ook ruimte is voor onderzoek
en onderwijs. Ik wil veel aandacht besteden aan het koesteren en stimuleren
van deze groep en zie het als een belangrijke taak een cultuur te creëren
waarin goed wordt samengewerkt aan gezamenlijke doelen. Hierbij zie ik het
als taak om, vanuit mijn ervaring als ziekenhuisapotheker, bij te dragen aan de
missie en visie van de apotheek.
Dankwoord
Aan het eind van deze rede wil graag enkele woorden van dank uitspreken.
Op de eerste plaats wil ik u, dames en heren, danken voor uw komst naar de
Lutherse Kerk. Uw aanwezigheid is hartverwarmend. Nog even een huishoudelijke
mededeling voor de hoogleraren hier aanwezig: vanavond bij thuiskomst
dient u uw baret in de diepvries te leggen.
Het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam en de Raad
van Bestuur van het AMC wil ik bedanken voor het in mij gestelde vertrouwen.
Deze dank geldt in het bijzonder Louise Gunning en Marcel Levi voor het
creëren van de leerstoel Klinische Farmacologie binnen de apotheek van het
AMC.
Ik wil het bestuur van de divisie G, de divisie laboratoriumspecialismen,
Guus Sturk, Rene van Lier, Jan de Wolde, Ronald Oude Elferink en Theo van
PIL OP MAAT 23

Veldhuizen, bedanken voor hun vertrouwen en de steun die ze me hebben gegeven
bij het opstarten van de onderzoekslijn Klinische Farmacologie.
De apotheek valt vanaf 1 april jl. onder de divisie H, de divisie Operatiecentrum
& Intensive Care. Ik hoop met het bestuur van deze divisie, Margreeth
Vroom, Marieke Brink en Jeanet Steenbruggen, eveneens een goede samenwerking
te kunnen opbouwen.
Tijdens mijn opleiding en promotieonderzoek op het Leiden Amsterdam
Center for Drug Research van de Rijksuniversiteit Leiden, en mijn klinisch
werk en wetenschappelijk onderzoek bij Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Slotervaartziekenhuis,
Nederlands Kanker Instituut en ErasmusMC, heb ik met
velen mogen samenwerken. Ik wil allen die ik tot dusver niet heb genoemd
hiervoor hartelijk danken.
De medewerkers en collega’s van de Apotheek AMC wil ik bedanken voor
de gastvrije wijze waarop zij mij hebben ontvangen anderhalf jaar geleden. Ik
voelde mij vanaf de eerste dag thuis in de apotheek. Ik ben onder de indruk
van de loyaliteit jegens elkaar en het AMC. Samen zorgen jullie ervoor dat
patiënten die zijn opgenomen in het AMC iedere dag voorzien worden van de
benodigde geneesmiddelen, dat artsen in het AMC uitslagen krijgen van geneesmiddelbepalingen,
dat onderzoek kan worden uitgevoerd en dat studenten,
projectapothekers en ziekenhuisapothekers in opleiding leren hoe de apotheek
werkt. Jullie werk is belangrijk voor velen.
Mijn speciale dank gaat uit naar de secretaresse Eda Makatita. Als ervaringsexpert
op het gebied van oraties heb je mij begeleid naar deze dag. Dankjewel.
Binnen de apotheek wil ik het hoofd Loraine Lie-A-Huen danken voor het
vertrouwen en de ruimte die zij mij biedt binnen de apotheek. Loraine, voor
mijn komst naar het AMC kenden we elkaar niet, maar al snel had ik het gevoel
alsof we al jaren samenwerkten. De manier waarop je mensen aanstuurt
en staat voor de apotheek is een voorbeeld voor velen.
Op een dag als deze mis je dierbaren die er niet meer zijn. Als er iemand
naar deze dag heeft uitgekeken dan was het mijn vader. Hij kan dit mooie
moment helaas niet meemaken in verband met zijn overlijden eind vorig jaar.
Mijn moeder is helaas ook niet meer in leven. Ik ben hen dankbaar voor de
liefde die zij mij hebben gegeven, de kansen die ze hebben geboden en voor
alles wat zij voor mij hebben betekend. Ik kan mij goed voorstellen hoe trots ze
hier op de eerste rij zouden hebben gezeten. Het gemis wordt ruimschoots
goedgemaakt door de aanwezigheid van mijn broers en zus met wie ik een
warme band heb. Eenzelfde warme band heb ik opgebouwd met mijn schoonfamilie.
Het is goed dat jullie allen hierbij aanwezig zijn.
24 RON MATHÔT

Anne, vandaag vieren we mijn inauguratie, maar wat wij samen hebben is
veel belangrijker dan dat. Zonder jou had ik hier niet kunnen en willen staan.
Ik houd van je.
Jorijn, ik ben trots op je.
Ik heb gezegd.
PIL OP MAAT 25

Referenties
1. Dollery CT. Clinical pharmacology – the first 75 years and a view of the future. Br J
Clin Pharmacol 2006; 61(6): 660-665
2. Schellens JHM, Grouls R, Guchelaar HJ, Touw DJ, Rongen GA, Boer A de, Bortel
LM van. The Dutch vision of clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 2009; 85
(4): 366-368
3. Mathôt RAA, Schaick EA van, Langemeijer MW, Soudijn W, Breimer DD, IJzerman
AP, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the cardiovascular
effects of adenosine A1 receptor agonist N6-cyclopentyladenosine in
the rat. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268(2): 616-624
4. Holford NH, Sheiner LB. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling in
vivo. Crit Rev Bioeng 1981; 5(4): 273-322
5. Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetics
parameters. I. Michaelis-Menten model: routine clinical pharmacokinetic
data. J Pharmacokinet Biopharm 1980; 8(6): 553-571
6. Kesteren C van, Zandvliet AS, Karlsson MO, Mathôt RAA, Punt CJA, Armand JP,
Raymond E, Huitema ADR, Dittrich C, Dumez H, Roché HH, Droz JP, Ravic M,
Yule SM, Wanders J, Beijnen JH, Fumoleau P, Schellens JHM. Semi-physiological
model describing the hematological toxicity of the anti-cancer agent indisulam.
Invest New Drugs 2005; 23(3): 225-234
7. Hest RM van, Gelder T van, Vulto AG, Mathôt RAA. Population pharmacokinetics
of mycophenolic acid in renal transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2005;
44(10): 1083-1096
8. Ahsman MJ, Wildschut ED, Tibboel D, Mathôt RAA. Microanalysis of beta-lactam
antibiotics and vancomycin in plasma for pharmacokinetic studies in neonates.
Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(1): 75-80
9. Ahsman MJ, Wildschut ED, Tibboel D, Mathôt RAA. Pharmacokinetics of cefotaxime
and desacetylcefotaxime in infants during extracorporeal membrane oxygenation.
Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(5): 1734-1741
10. Engels FK, Loos WJ, Bol JM van der, Bruijn P de, Mathijssen RHJ, Verweij J,
Mathôt RAA. Therapeutic drug monitoring for the individualization of docetaxel
dosing: a randomized pharmacokinetic study. Clin Cancer Res 2011; 17(2): 353-362
11. Lee JY, Garnett CE, Gobburu JVS, Bhattaram VA, Brar S, Earp JC, Jadhav PR,
Krudys K, Lesko LJ, Li F, Liu J, Madabushi R, Marathe A, Mehrotra N, Tornoe C,
Wang Y, Zhu H. Impact of pharmacometric analyses on new drug approval and
labelling decisions: a review of 198 submissions between 2000 and 2008. Clin Pharmacokinet
2011; 50(10): 627-635
12. Manolis E, Herold R. Pharmacometrics for regulatory decision making: status and
perspective. Clin Pharmacokinet 2011; 50(10): 625-626
13. Gobburu JVS, Lesko LJ. Quantitative disease, drug, and trial models. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2009; 49: 291-301
26 RON MATHÔT

14. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Nederlandse Vereniging voor
Poliklinische Farmacie. Blauwdruk specialistische farmacie. Concept versie 6 maart
2012
PIL OP MAAT 27