oratie Hollak 1..23 - Oratiereeks

Dr. Pangloss en de geneeskunde

Dr. Pangloss en de geneeskunde
Rede
uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van
hoogleraar Metabole Ziekten
in het bijzonder de Erfelijke Stofwisselingsziekten
aan de Universiteit van Amsterdam
op vrijdag 15 januari 2010
door
Carla Hollak

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press.
Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam.
Dit is oratie 355, verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul
Opmaak: JAPES, Amsterdam
Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam
ISBN 978 90 5629 623 0
e-ISBN 978 90 4851 268 3
© Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2010
Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij
elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande
schriftelijke toestemming van de uitgever.
Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet
1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985,
St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen
te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen
van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16
Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Mevrouw de Rector Magnificus,
Mevrouw de Decaan,
Leden van de Raad van Bestuur van het AMC,
Zeer gewaardeerde toehoorders,
Ik wil beginnen met u een kort filmfragment te tonen (uit ‘Monty Python, how
to do it’):
Alan: Hello.
Noel: Hello.
Alan: Well, last week we showed you how to become a gynaecologist. And
this week on ‘How to do it’ there’s Jackie to tell you all how to rid the world
of all known diseases.
Jackie: Hello, Alan.
Alan: Hello, Jackie.
Jackie: Well, first of all become a doctor and discover a marvellous cure for
something, and then, when the medical profession really starts to take notice
of you, you can jolly well tell them what to do and make sure they get
everything right so there’ll never be any diseases ever again.
Alan: Thanks, Jackie. Great idea.
Noel: So, until next week, cheerio.
Alan: Bye.
Jackie: Bye.
Dames en heren, zoals u ziet lijden we ook in de geneeskunde aan schromelijke
zelfoverschatting. De ontwikkelingen in de biologie, biochemie en genetica
gaan razendsnel, en velen krijgen daarbij het gevoel dat nieuwe inzichten in
het ontstaan van ziekten en de daaruit voortvloeiende nieuwe behandelingen
voor het oprapen liggen. Nou is onrealistisch optimisme een bekend verschijnsel
in de psychologie. Zo denkt ongetwijfeld 80% van de hier aanwezige automobilisten
dat ze beter rijden dan gemiddeld. Er is een sterke neiging om alles
wat positief is uit te vergroten en aan onszelf toe te schrijven, terwijl negatieve
zaken weggewuifd worden of verklaard door externe factoren. Ik vrees dat ook
onze premier aan onrealistisch optimisme leed bij zijn eerste interpretatie van
het rapport van de commissie-Davids. Daarin doet hij niet onder voor dr.
5

Pangloss, de leermeester van Candide uit het boek van Voltaire. Terwijl Candide
aan zijn lippen hing, bewees deze filosoof op bewonderenswaardige wijze
dat er geen gevolg is zonder oorzaak. Het is een feit, zei hij, dat de dingen niet
anders kunnen zijn dan zij zijn. Aangezien alles is gemaakt met een doel, is
alles noodzakelijkerwijs gemaakt voor het beste doel, zodat de wereld niet anders
dan de beste van alle werelden kan zijn. Zo waren er tenslotte neuzen
ontwikkeld om brillen te dragen: dus dragen wij brillen. Door deze brillen bekijken
wij de wereld bij voorkeur met een open en positieve blik.
Nu leidt optimisme vaak tot enthousiasme, en dat laatste is onontbeerlijk
om verder te komen in de wetenschap. Ik wil hier dan ook geen pleidooi houden
voor terughoudendheid in het wetenschappelijk onderzoek, wel voor realiteitszin.
U zult zich wellicht afvragen waarom iemand die benoemd is op de
vierkante millimeter binnen de geneeskunde een zo breed onderwerp bespreekt.
Dat zal ik u uitleggen. Binnen mijn leeropdracht, de metabole ziekten,
in het bijzonder de erfelijke stofwisselingsziekten en dan ook nog eens specifiek
bij volwassenen, is het panglossisme, het onrealistische optimisme van dr.
Pangloss, zeer herkenbaar.
Ik wil u in het navolgende graag laten zien welke fantastische nieuwe ontwikkelingen
er zijn in diagnostiek, behandeling en monitoring van patiënten
met erfelijke stofwisselingsziekten, maar ook hoe wij als dokters worstelen met
toepassingen hiervan in de dagelijkse praktijk.
Dr. Pangloss: ‘Waar testen zijn zullen wij ze
vanzelfsprekend toepassen.’
Maar: een test wordt pas gedaan als aan ziekte wordt gedacht; een
positieve test betekent niet altijd ziekte.
Eerst iets over diagnostiek, over testen: dr. Pangloss zal u steeds zijn optimistische
visie geven; de ervaringen uit de praktijk staan eronder. Ik geef u een
voorbeeld: een jongen van 11 jaar, we noemen hem maar even Wim, gaat naar
de huisarts vanwege pijn in zijn handen en voeten. De dokter kan niks vinden.
Diagnose: groeipijn. De pijnklachten nemen toe, en in de vakantie ligt Wim
het liefst in het zwembad. Na de vakantie wil hij niet gymmen op school, want
dan krijgt hij weer pijn. De ouders raken wat geïrriteerd, misschien stelt hij
zich een beetje aan, maar als hij plotseling hoge koorts krijgt, worden ze toch
ongerust. Opnieuw naar de huisarts die dit keer overlegt met de kinderarts. Er
wordt een hele batterij testen gedaan die allemaal niets opleveren. Gelukkig
zakt de koorts op een gegeven moment, en Wim gaat weer naar huis. Behalve
dat hij nog steeds pijn houdt, wordt inmiddels aangenomen dat dat nou een-
6 CARLA HOLLAK

maal bij hem hoort. Hij leert ermee leven. Pas als vele jaren later bij een neefje
van Wim de ziekte van Fabry wordt vastgesteld, valt het kwartje. Op 30-jarige
leeftijd bevestigt een bloedtest alsnog dat ook hij de ziekte van Fabry heeft. Een
tekort aan een afbraakenzym is hiervan de oorzaak. Een enzym is een eiwit dat
in staat is om een verandering in een biomolecuul, het substraat, te bewerkstelligen
Een afbraakenzym kan als volgt te werk kan gaan: het enzym past op het
substraat als een sleutel in een slot. Vervolgens knipt het enzym het substraat
in delen die verder verwerkt kunnen worden door het lichaam. Als het enzym
niet past, dan kan de reactie niet of in veel mindere mate plaatsvinden: het
ongedeelde substraat kan niet worden verwerkt. Als gevolg van de opstapeling
van substraat kan men ziek worden. Bij de ziekte van Fabry is er specifiek één
afbraakenzym dat niet goed functioneert: het alfa-galactosidase A. Dit enzym
bevindt zich in het lysosoom – een speciaal afbraak- en recyclecompartiment
van de cel. Als een van de ongeveer zestig lysosomale enzymen tekortschiet,
ontstaat een zogenaamde ‘lysosomale stapelingsziekte’.
Afhankelijk van wat en waar dit zich stapelt, ontstaan er verschillende ziektes.
Dat het enzym niet goed functioneert, wordt veroorzaakt door een fout in
de genetische code: het DNA. Het is dan dus een genetische of een erfelijke
afwijking. Bij de ziekte van Fabry ligt de genetische code op het X-chromosoom,
een van de geslachtschromosomen. Omdat vrouwen ook nog een normaal
X-chromosoom hebben, is er bij hen meestal meer activiteit van het enzym.
Desalniettemin kunnen ook zij behoorlijk ziek worden. Bij de ziekte van
Fabry ontstaat stapeling in cellen van de vaatwand, maar ook in andere cellen,
zoals zenuwcellen. Hierdoor krijgen patiënten pijn in handen en voeten, verminderde
zweetproductie, koorts en schade aan nieren, hart en hersenen.
Sommige mensen komen aan de dialyse terecht of krijgen hartritmestoornissen.
Bij jonge jongens is met name de pijn in handen en voeten kenmerkend of
angio keratomen: rood-paarse plekjes op de huid.
Terug naar Wim blijkt bij nader onderzoek dat zijn nieren nog maar voor
50% werken en dat hij een verdikte hartspier heeft. Hoe kan het nou dat we
met alle beschikbare testen deze diagnose hebben gemist? Al meer dan veertig
jaar is het mogelijk om de enzymdeficiëntie vast te stellen in bloed, huidcellen,
urine en zelfs in tranen en haarwortels. Ook is het mogelijk om mutaties in het
alfa-galactosidasegen vast te stellen. Het optimisme dat uit deze diagnostische
mogelijkheden voorvloeit, wordt krachtig ondergraven door de praktijk: nog
altijd blijkt dat er gemiddeld 10 tot 15 jaar zit tussen het stellen van de diagnose
Fabry en de eerste symptomen. Het stellen van de juiste diagnose is niet alleen
belangrijk omdat er tegenwoordig een behandeling voor is, maar ook om
goede voorlichting te kunnen geven en erfelijkheidsonderzoek te kunnen
doen. Moeten we dan misschien veel vaker testen, misschien zelfs screenen?
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 7

Wat betreft de voors en tegens van screening kunnen we het beste te rade
gaan bij onze collega’s metabole kinderartsen. Het is u wellicht niet ontgaan
dat sinds januari 2007 de hielprikscreening vlak na de geboorte is uitgebreid
van drie naar zeventien ziekten. Veertien daarvan betreffen erfelijke stofwisselingsziekten.
Voor sommige ziektebeelden is het allang duidelijk dat het verrichten
van een screeningstest zeer zinvol is en tot een effectieve behandeling
leidt.
Het meest gebruikte voorbeeld is fenylketonurie of PKU: een ziekte waarbij
een onmiddellijk gestart dieet mentale retardatie kan voorkómen. Waarom
dan niet veel meer screenen, bijvoorbeeld ook op de ziekte van Fabry? Dat is
een moeilijke vraag waarmee veel geworsteld wordt. Om die reden zijn er criteria
opgesteld om screening te verantwoorden. Er moet onder andere voldoende
bekend zijn over de ernst, het beloop en de behandeling van de ziekte
én de test moet sensitief en specifiek genoeg zijn. Als we dan teruggaan naar
Wim en zijn familie zien we dat er onvoldoende aan die criteria is voldaan. Zo
weten we bar weinig over het natuurlijke beloop van de ziekte en is de variabiliteit
enorm groot. We kunnen niet goed voorspellen wie er nou ziek gaat worden
en wanneer. Met screening sporen we geheid enzymdeficiënties en genetische
afwijkingen op die helemaal niet tot ziekte hoeven te leiden.
Toch ontstaan door het optimisme dat voortvloeit uit de technische mogelijkheden
nu al moeizame discussies. In Italië en Taiwan is onderzoek gedaan
naar screening op Fabry bij pasgeborenen. Daarbij bleek dat enzymdeficiëntie
en genetische afwijkingen bij zo’n 1 op de 3000 pasgeborenen voorkomt, wat
tenminste tien keer vaker is dan we dachten. De onderzoekers beargumenteren
dat het waarschijnlijk gaat om een groot aantal zogenaamde ‘atypische varianten’:
mensen die pas op volwassen leeftijd beperkte klachten kunnen krijgen.
Let wel, dat is een verwachting, geen vaststaand feit. Kleine familiestudies laten
nu al zien dat er een heleboel personen bij zitten die nooit ziek worden. Desondanks
wordt in deze artikelen aangegeven hoe belangrijk het is om vroeg,
liefst voordat klachten ontstaan, met behandeling te starten. We behandelen
dan geen ziekte maar een onbekende kans op ziekte.
Via internet zijn tegenwoordig allerlei genetische tests te bestellen die ons
kunnen vertellen wat de risico’s zijn op bijvoorbeeld het krijgen van een beroerte.
Tot mijn verbazing blijkt dat op een van deze sites ook een genetische
test op de ziekte van Fabry wordt aangeboden, met de onrustbarende tekst:
‘Naast het schatten van uw risico op een beroerte testen wij ook op de ziekte
van Fabry. Zonder behandeling is dit een dodelijke ziekte die 1 op de 3000
mensen treft. Er zijn geneesmiddelen geregistreerd die uw kwaliteit van leven
en de lengte van uw leven kunnen verbeteren.’ Daar staan we dan met onze
screeningsrichtlijnen. Stelt u zich voor wat dat betekent: op onze poliklinieken
gaan zich steeds meer mensen melden met een genetische afwijking. Behalve
8 CARLA HOLLAK

onrust geeft het ook stigmatisering. Kansen op de arbeidsmarkt kunnen erdoor
afnemen en verzekeringspremies flink omhooggejaagd.
In de slipstream van de hielprikscreening kunnen wij en onze collega’s metabole
internisten dit soort consulten in toenemende mate verwachten. Soms
blijkt namelijk niet de pasgeborene, maar de asymptomatische moeder degene
met de afwijking te zijn. We zullen moeten investeren in degelijk klinisch onderzoek
om na te gaan of deze testuitslagen consequenties hebben. In Nederland
wordt door Sonja van Weely van de stuurgroep weesgeneesmiddelen met
drie UMC’s onderzoek gecoördineerd naar de impact en wenselijkheid van
screening op lysosomale stapelingsziekten. Machtelt Bouwman onderzoekt dit
voor de ziekte van Fabry. Ik hoop dat we daarmee op tijd richting kunnen geven
aan deze ontwikkelingen.
Screening is sterk gestimuleerd doordat nieuwe therapieën zich de laatste
decennia in rap tempo ontwikkelen. Eerst kwam de enzymsuppletietherapie
gevolgd door orale substraatremmingstherapie, en nu staan ook chaperonetherapie
en gentherapie om de hoek.
Dr. Pangloss: ‘Nieuwe behandelingen dienen onverwijld
toegepast te worden.’
Maar: niet iedereen hoeft behandeld te worden; doseringen kunnen
verschillen.
Optimisme over de toepassing van enzymtherapie is zeker op zijn plaats. Gelukkig
was de eerste stofwisselingsziekte waarvoor een dergelijke therapie werd
ontwikkeld de ziekte van Gaucher, ook een lysosomale stapelingsziekte. Stapeling
ontstaat dit keer in macrofagen, gespecialiseerde opruimcellen die zich
vooral in lever, milt en beenmerg bevinden: zogenaamde Gauchercellen. Het
gevolg is een enorme toename van de omvang van de lever en milt, bloedarmoede,
bloedingsneiging en ernstige skelet- en soms longafwijkingen. Net als
bij de ziekte van Fabry kan de ernst van de ziekte sterk variëren. Ook bij de
ziekte van Gaucher kan het voorkomen dat iemand wel een enzymtekort heeft
maar totaal geen ziekteverschijnselen. De ziekte van Gaucher kan uitstekend
behandeld worden met enzymsuppletie. Via een infuus wordt er dan gezuiverd
enzym toegediend, direct in de bloedbaan van de patiënt. Eenmaal in de cel
vindt het vervolgens zijn weg naar het lysosoom, waar het enzym in staat is
om het daar opgestapelde substraat af te breken.
In de jaren tachtig werd geëxperimenteerd met enzym verkregen uit placenta’s.
Dankzij fundamenteel onderzoek door diverse academische groepen, onder
meer door Hans Aerts, hoogleraar biochemie in het AMC, is deze therapie
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 9

verder ontwikkeld. Door een specifieke modificatie van het enzym kon de opname
in de Gauchercellen verbeterd worden. Een toen nog piepklein biotechbedrijfje
heeft het aangedurfd om er een commercieel product van te maken.
Onder leiding van Rob Goudsmit, destijds hoogleraar hematologie en Hans
Aerts, zijn we gaan pionieren met enzymtherapie in Nederland. Niet gehinderd
door enige diepgaande kennis van zaken of vragen van de medisch ethische
commissie gaf ik dit nieuwe enzym aan een viertal patiënten op de speciale
onderzoekseenheid F5Noordoost. Doordat in Nederland al enkele jaren een
uitstekende patiëntenorganisatie bestond, de Gaucher Vereniging Nederland,
konden we snel onze ervaringen delen.
De resultaten waren spectaculair. Eén van onze patiënten stond op het punt
een miltverwijdering te moeten ondergaan, omdat zijn milt enorm vergroot
was, wat tot ernstige klachten leidde, zoals bloedarmoede en stollingsproblemen.
Door het geven van enzymtherapie nam het volume van de milt in enkele
maanden zodanig af dat de operatie achterwege kon blijven.
Inmiddels had Rien van Oers de begeleiding overgenomen. Met subsidie
van de toenmalige Ziekenfondsraad konden we onafhankelijk onderzoek doen
naar de optimale dosering en vaststellen wie wel en niet behandeld hoefde te
worden. U moet namelijk weten dat de kosten van deze enzymtherapie exorbitant
hoog zijn. Een behandeling met de destijds geadviseerde dosering kostte
zo’n 300.000 tot 400.000 euro per patiënt per jaar. Met het onderzoek dat wij
voor ogen hadden, wilden we uitzoeken wat de laagste effectieve dosering was,
uit kostenoogpunt maar ook uit veiligheidsoogpunt. Ten slotte infundeerden
we onze patiënten destijds met een extract van duizend placenta’s per maand.
We toonden aan dat niet iedereen behandeld hoefde te worden en dat sommige
volwassen patiënten ook uitstekend reageerden op veel lagere doseringen.
Individualisering van de dosis was dus een logische consequentie.
Om de dosering per persoon aan te passen, als het ware te titreren, is het
van groot belang om betrouwbare uitkomstmaten te hebben. In dat kader hebben
we onderzoek gedaan naar zogenaamde ‘surrogaatmarkers’.
Dr. Pangloss: ‘Markers zijn gemaakt voor het beste doel.’
Maar: een statistische correlatie tussen marker en ziekte betekent nog
niet dat ze iets met elkaar te maken hebben.
Een surrogaatmarker of surrogaateindpunt fungeert als een indirecte maat
voor effectiviteit. Maar die maat moet wel direct gekoppeld zijn aan een werkelijk
klinisch eindpunt. Zo’n werkelijk klinisch eindpunt is bijvoorbeeld overlijden,
het ontstaan van ziekte of beperkingen. Belangrijk is zich hierbij te re-
10 CARLA HOLLAK

aliseren dat een correlatie tussen bijvoorbeeld een bloedwaarde en het optreden
van ziekte niet betekent dat die bloedwaarde een goede surrogaatmarker
is.
Mijn oudste zoon kwam met een fraai voorbeeld hiervan: een man roept
zijn hond, die meteen reageert en komt aanrennen. Vervolgens hakt hij één
pootje af: na afroep komt het beest ook op drie pootjes nog vlot naar de baas.
Na het afhakken van nog een pootje gaat het al een stuk langzamer, en als het
baasje hem roept terwijl er nog maar één pootje is, komt hij helemaal niet
meer. Conclusie: honden horen met hun poten. Dus, hoewel er een significante
correlatie is tussen het aantal pootjes en de respons op roepen, alsook de
kwaliteit van leven van het proefdier evenredig is gedaald, blijkt dat dit niets
van doen heeft met gehoorschade. De pootjes voldoen dus niet als surrogaatmarker
voor gehoorschade.
Om te bewijzen dat een bepaalde maat een goede surrogaatmarker is, moet
er voldoende bekend zijn over de echte eindpunten. Bij de ziekte van Gaucher
was dat relatief makkelijk: onder invloed van enzymtherapie neemt de grootte
van de milt en lever binnen een paar maanden af, verbetert de bloedstolling en
neemt de bloedarmoede af – allemaal zaken die direct invloed hebben op de
kwaliteit van het leven van deze patiënten. Veel lastiger wordt het om te bekijken
hoe het verloop is als bijvoorbeeld in het verleden de milt is verwijderd.
Deze patiënten hebben meestal geen bloedarmoede of stollingsafwijkingen,
maar wel beenmerginfiltratie en risico op botziekte.
Op de afdeling Medische Biochemie is onder leiding van Hans Aerts door
onder andere Rolf Boot, Sonja van Weely en Marrie Verhoek in de jaren negentig
veel onderzoek verricht naar surrogaatmarkers voor de ziekte van Gaucher.
Daar werd het chitotriosidase ontdekt: een biomolecuul dat nog niet eerder
bij de mens was aangetoond en gemiddeld maar liefst duizend keer
verhoogd is in het bloed van Gaucherpatiënten. De bron van chitotriosidase
bleken de Gauchercellen te zijn. Verder onderzoek toonde aan dat de hoeveelheid
chitotriosidase met verschillende therapievormen aanzienlijk daalde. Bovendien
was er een duidelijk verschil in hoeveelheid tussen milde en ernstig
zieke patiënten. Toch is tot op de dag van vandaag onduidelijk welke de relatie
er bestaat tussen chitotriosidase en de uiteindelijke uitkomst van ziekte bij
Gaucherpatiënten.
Maaike de Fost heeft laten zien dat er na langdurige behandeling verschillen
zijn in de overgebleven hoeveelheid chitotriosidase, afhankelijk van de toegediende
dosering enzymtherapie. Maar of een hogere restwaarde ook leidt tot
meer complicaties op latere leeftijd is onbekend. En daar gaat het om. Eenzelfde
discussie speelt rond het volgen van botafwijkingen bij de ziekte van
Gaucher. Mario Maas en Erik Akkerman van de afdeling Radiologie hebben
de methode om vet in het beenmerg te meten verder ontwikkeld tot een kli-
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 11

nisch toepasbaar instrument. Met behulp van MRI kan de verdringing van vet
in de wervelkolom worden gekwantificeerd en gebruikt als maat voor infiltratie
met Gauchercellen. Zij hebben laten zien dat patiënten met botziekte zonder
uitzondering een sterk verlaagde vetfractie hadden – een ideale surrogaatmarker
zou je zeggen, maar of herstel van de vetfractie ook leidt tot minder of
geen botcomplicaties zal nog aangetoond moeten worden. Laura van Dussen
zal zich daar onder andere mee bezighouden.
Uiteindelijk zou het natuurlijk prachtig zijn als per patiënt op grond van een
aantal verschillende markers kan worden voorspeld hoe zijn ziektebeloop zal
zijn. Dan kan daar ook de therapie en de dosering op worden afgestemd. De
onopgeloste vragen over natuurlijk beloop, surrogaatmarkers en langetermijneffectiviteit
van behandeling zijn nog veel explicieter aanwezig bij andere lysosomale
stapelingsziekten. Waarschijnlijk is de enorme vlucht die de ontwikkeling
van enzymtherapie heeft genomen het gevolg van het succes bij de ziekte
van Gaucher en ook bij de ziekte van Pompe, een spierziekte waarnaar door
Ans van der Ploeg en Arnold Reuser in Rotterdam met veel succes pioniersonderzoek
is verricht.
In de afgelopen jaren zijn er voor de ziekte van Gaucher, Pompe, Fabry en
Mucopolysaccharidosen typen I, II, en VI enzymtherapieën ontwikkeld, maar
inmiddels is gebleken dat het optimisme over enzymtherapie niet altijd even
reëel is. Zowel bij de ziekte van Fabry als bij de Mucopolysaccharidosen blijkt
het buitengewoon lastig te zijn om te beoordelen in hoeverre de behandeling
nou effectief is, zeker bij volwassenen. Wat we wel weten is dat deze extreem
kostbaar is: 300.000 tot 600.000 euro per patiënt per jaar. Niet voor niks is er
een toenemende discussie over hoe het gebruik van dit soort geneesmiddelen
te verantwoorden is. De Pavlovreactie van de overheid hierop is in het algemeen:
er een kosteneffectiviteitstudie naar laten verrichten. Zo doen vele landen
in Europa ieder hun eigen onderzoek met veel te kleine patiëntenaantallen.
Alleen in door de producenten gesponsorde registers worden gegevens
gecombineerd.
Dr. Pangloss: ‘Registers zijn er om uitkomsten te meten,
dus méét het register uitkomsten.’
Maar: registers zijn onvolledig en de kwaliteit van gegevens is beperkt.
Hoe is dat zo gekomen? In de jaren negentig gingen de technische ontwikkelingen
snel. Placenta’s maakten plaats voor genetisch gemodificeerde cellen om
zuiverder enzym te maken en de productie te vergroten. Twee verschillende
farmaceutische bedrijven ontwikkelden een enzymtherapie voor de ziekte van
12 CARLA HOLLAK

Fabry. Deze enzymen werden uitgetest in twee verschillende klinische trials
met verschillende klinische eindpunten. Een van de belangrijkste eindpunten
was wie het eerste de stoep van de EMEA zou bereiken. In Europa geldt namelijk
de Europese Verordening inzake Weesgeneesmiddelen. Heel in het kort:
voor bijzonder zeldzame ziekten, zogenaamde ‘weesziekten’, worden vaak
geen therapieën ontwikkeld, simpelweg omdat de ontwikkelingskosten niet
opwegen tegen de uiteindelijke afzetmarkt. Ter stimulering van de ontwikkeling
van geneesmiddelen voor weesziekten, zogenaamde ‘weesgeneesmiddelen’,
kunnen bedrijven hulp krijgen van de overheid: in Europa is dat de
EMEA. Deze hulp bestaat uit advies bij de protocolontwikkeling, minder registratiegelden
en een versnelde toelating tot de markt. En, last but not least: er is
een marktexclusiviteit in Europa van tien jaar. Ondanks deze regel besloot
EMEA in 2002 om beide Fabry-enzymen versneld toe te laten tot de markt,
waarmee een tweelingweesgeneesmiddel was geboren.
Op de studies van beide middelen was nogal wat aan te merken. Het ene
bedrijf had zich vooral gefocust op een surrogaatmarker, namelijk de mate
van stapeling in de vaatwand van de nier, terwijl de ander naar pijn had gekeken.
U weet nog wel, die heftige pijn in handen en voeten die Wim ook had.
De relatie tussen stapeling in de vaatwand en het ontstaan van ziekteverschijnselen
was echter nooit aangetoond, en ook over het ‘pijneindpunt’ was veel
discussie. Beide studies hadden een follow-up van slechts zes maanden.
In Europa hadden we dus twee middelen met nog amper aangetoonde effectiviteit,
waarmee we onze patiënten gingen behandelen. Om uiteindelijk een
oordeel te kunnen geven over veiligheid en effectiviteit had EMEA als voorwaarde
gesteld dat de producent van het enzym er klinische data over moest
verzamelen die jaarlijks geëvalueerd zouden worden. Beide producenten hebben
aan de verplichting voldaan door een register in het leven te roepen waarin
de behandelgegevens van zoveel mogelijk patiënten vastgelegd worden.
Deelname is niet verplicht, er is geen goede kwaliteitscontrole en analyses worden
door de producenten zelf verricht. Toch een beetje de slager die zijn eigen
vlees keurt, oftewel: ‘Wij van WC-eend adviseren... WC-eend!’ Het gevolg van
het bestaan van twee gescheiden registers voor één ziekte was bovendien dat
Europa bijna net zo verdeeld raakte als in 2005 toen er gestemd moest worden
voor of tegen een Europese grondwet. Centra met Fabrypatiënten gingen
meestal óf met de ene óf met de andere firma in zee. Beide producenten stelden
een bestuur in, bestaande uit artsen en wetenschappers, dat betrokken
werd bij hun register. Het is de vraag hoe onafhankelijk die artsen en wetenschappers
kunnen zijn.
Hier moet de hand tevens in eigen boezem gestoken worden: het is namelijk
ook wel eens lekker makkelijk. Er hoeft weinig tijd geïnvesteerd te worden en
er komen geheide publicaties uit voort over relatief grote groepen patiënten,
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 13

met daardoor meer kans op publicatie in een tijdschrift met een behoorlijke
impactfactor. Dat is heel wat aantrekkelijker dan met een moeizaam verkregen
subsidie je eigen armetierige cohort te gaan beschrijven.
Dat ondertussen de onderzoeken waar het écht om gaat nauwelijks plaatsvinden,
is een slechte zaak: onderzoeken waarin met een onbevooroordeelde
blik de langetermijneffectiviteit op harde eindpunten onderzocht wordt en
verschillende therapieën vergeleken worden. Het uitblijven van dit soort onderzoeken
vind ik een blamage, vooral tegenover de patiënten. Na jaren behandeling
beginnen we nu heel geleidelijk in te zien dat sommige therapieën
niet voor iedereen effectief zijn. Vanuit het AMC zijn, naast deelname aan de
registers, ook eigen studies geïnitieerd. Met steun van het College voor Zorgverzekeringen
hebben Gabor Linthorst en Anouk Vedder hun nek uitgestoken
om een vergelijkende studie te verrichten met de twee Fabry-enzymen. Hoewel
we in de wandelgangen door vele collega’s uit het veld aangemoedigd werden
om vooral dóór te gaan, is alleen een groep in Noorwegen ons komen versterken.
Het onderzoek was te kleinschalig om een definitief oordeel te geven over
de vergelijkbaarheid van de twee middelen, maar liet wel zien dat in beide
groepen een aantal patiënten ondanks behandeling verder achteruitging. Ook
heeft onze groep aangetoond dat antistofvorming tegen de Fabry-enzymen
frequent voorkomt en kan leiden tot de terugkeer van stapelingsmateriaal.
Weer een studie waarmee we ons niet direct geliefd maakten.
Kortom: er zijn zeker kritische noten gekraakt, en ik denk dat we daar als
centrum wel een zekere reputatie mee hebben opgebouwd. Onafhankelijk onderzoek
doen is echter niet eenvoudig. Ik heb al aangegeven dat gemakzucht
van artsen en wetenschappers hierbij een rol speelt, maar ook is er ongewild
een probleem ontstaan als gevolg van de wetgeving op het gebied van weesgeneesmiddelen.
Dr. Pangloss: ‘Dit is de best mogelijke van alle
regelgeving.’
Maar: door alleen naar één geneesmiddel te kijken raakt informatie
versnipperd en zijn vergelijkende studies niet mogelijk.
Om geneesmiddelen al tot de markt toe te laten terwijl we nog nauwelijks
weten wat we ervan kunnen verwachten, en dan een register te hanteren als
instrument voor langetermijnuitkomsten leidt tot problemen. In de VS wordt
meestal een fase 4-studie verplicht gesteld, waarin harde klinische eindpunten
opgenomen zijn. Dit is met succes uitgevoerd voor de ziekte van Fabry. Recentelijk
is echter gebleken dat ook dat niet de ideale oplossing biedt omdat veel
14 CARLA HOLLAK

fase 4-studies moeizaam of niet tot een goed einde worden gebracht. Bovendien
blijft de ervaring toch weer beperkt tot dat ene geneesmiddel.
Dit laatste is zeer actueel: voor de ziekte van Gaucher worden naar verwachting
volgend jaar twee nieuwe enzymen versneld toegelaten en zijn er binnenkort
twee substraatremmers. Straks hebben we dus vijf registers die allemaal
een klein deel van de patiëntengegevens bevatten. Die gegevens zullen op korte
termijn niet tot conclusies over de effectiviteit ervan leiden en al helemaal niet
over onderlinge vergelijkbaarheid. Hoe moeten artsen en patiënten dan hun
keuzes maken?
Kritiek wordt al gauw geïnterpreteerd als remmend op de ontwikkelingen,
waardoor de kwetsbare patiënten onrecht aangedaan wordt. Ik denk dat het
belang van de patiënt juist in het geding is als er een toenemende versnippering
ontstaat. Ik zou hier willen pleiten voor het heel vroeg, bij voorkeur al
tijdens preklinische fase van onderzoek, instellen van een ziekte-georiënteerd
register, geen geneesmiddelenregister. Hierin zouden gegevens van onbehandelde
patiënten moeten worden vastgelegd, zodat men een beter inzicht krijgt
in het natuurlijk beloop. Als op surrogaateindpunten een middel vervroegd
wordt toegelaten tot de markt, komt er een verplichting om kwalitatief hoogwaardige
gegevens aan te leveren voor dit register. Dat stimuleert en passant
centralisatie van zorg. De primaire verantwoordelijkheid voor de kwaliteit van
de gegevens en analyses in deze post-marketingfase ligt bij een onafhankelijke
commissie. Financiering moet in die fase komen van overheid en producenten
tezamen. Er is ten slotte ook een gemeenschappelijk belang.
Een dergelijke benadering zou het mogelijk maken om sneller tot een goed
gefundeerd en onafhankelijk oordeel te komen met betrekking tot de langetermijneffectiviteit
en -veiligheid van deze middelen. Het grote voordeel van een
ziekteregister is dat ook effectiviteit en veiligheid van verschillende middelen
met elkaar vergeleken kunnen worden. En: de uiteindelijke verhouding tussen
effectiviteit en veiligheid zal moeten meewegen in het bepalen van de prijs.
Samenwerken, allereerst op Europees niveau, is echt noodzakelijk. Dat eigenbelang
eerst opzijgezet moet worden om internationale samenwerking tot een
succes te maken, is onlangs fraai geïllustreerd aan de hand van de geflopte
klimaattop in Kopenhagen. Toch ben ik ervan overtuigd dat we het kunnen.
In een dergelijke open samenwerking kan ook een agenda worden opgenomen
voor onderzoek aan zeldzame ziekten waarvoor nog geen geneesmiddel bestaat.
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 15

Dr. Pangloss: ‘Zij zijn nou eenmaal wezen, wat zouden
zij anders kunnen zijn.’
Maar: er moet grotere aandacht komen voor ziekten waar geen
medicijnen voor zijn.
Het aantal publicaties over behandelbare ziektes zoals Gaucher, Fabry en Pompe
is exponentieel gestegen in de afgelopen jaren, maar aan ziektes waar nog
geen geneesmiddel voor is, wordt bijzonder weinig onderzoek verricht. In
2008 werd in het AMC een workshop georganiseerd door de VSOP, de Vereniging
Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties betrokken bij erfelijkheidsvraagstukken
over expertteams voor zeldzame ziekten. Onder strakke
leiding van professor Louise Gunning werd toen ook duidelijk dat de echte
weesziekten díe zeldzame aandoeningen zijn waar niemand belangstelling
voor heeft. En waarom is er dan geen belangstelling? Omdat onderzoek aan
die ziekte blijkbaar niet sexy is, bijvoorbeeld omdat er geen geneesmiddel in
de pijplijn zit of omdat er geen BN’er is die een familielid met die ziekte heeft.
De roep om aandacht neemt toe en wordt in Nederland gestimuleerd door de
patiëntenvereniging voor volwassenen en kinderen met stofwisselingsziekten.
Eigenlijk zou ieder academisch centrum een aantal van deze wezen moeten
adopteren, en dan bij voorkeur wezen die qua aard van de ziekte bij de speerpunten
van de centra passen. Dergelijke inspanningen kunnen wellicht leiden
tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen, maar vooral tot een beter inzicht
in het beloop van de ziekten en betere organisatie van zorg. Vaak hebben
patiënten met zo’n ziekte namelijk behoefte aan expertise van verschillende
specialisten, terwijl het regelmatig aan coördinatie van die multidisciplinaire
zorg ontbreekt. Voor patiënten met mucopolysaccharidosen en skeletafwijkingen
hebben we nu met hulp van de arts-onderzoekers Quirine Teunissen en
Minke de Ru kunnen realiseren dat patiënten in één keer vier specialisten te
zien krijgen.
Dat het daarnaast goed mogelijk is om veel te betekenen voor een patiëntengroep
zonder dat er onmiddellijk uitzicht is op een behandeling wordt geïllustreerd
aan de hand van de ziekte van Sanfilippo. Dit is een ernstige lysosomale
stapelingsziekte waarbij toenemende schade aan de hersenen ontstaat. Een
echte therapie is er nog niet, maar Marlies Valstar, arts-onderzoeker bij Frits
Wijburg, combineert het optimaliseren van zorg voor deze patiënten met onderzoek
naar nieuwe behandelingen. Een mooie mix tussen zorg en onderzoek.
16 CARLA HOLLAK

Dr. Pangloss: ‘Onderzoek leidt noodzakelijkerwijs tot de
beste zorg.’
Maar: top-patiëntenzorg is een voorwaarde voor een realistische
vertaling van onderzoek naar de praktijk.
Er is ook een spanningsveld tussen zorg en onderzoek, zelfs in het AMC waar,
volgens de principes van de Amsterdamse internistenschool, de patiënt centraal
staat. Hadden we in het verleden nog een heel aantal stafleden die voornamelijk
patiëntenzorg verrichtten, nu begint dat een uitstervende soort te
worden. Toppatiëntenzorg is mijns inziens een voorwaarde voor een realistische
vertaling van fundamenteel onderzoek naar de praktijk. En waarom zijn
topclinici aan het verdwijnen uit de academische ziekenhuizen?
Ad Verbrugge, filosoof, legt uit dat door het wegvallen van oude standaarden
de laatste decennia een veel individualistischer opvatting van arbeid is
ontstaan. Om toch structuur aan te brengen, dienen professionals meer en
meer te voldoen aan door buitenstaanders opgestelde zogenaamde ‘toetsbare
criteria’. Hierdoor kan een toenemende kloof ontstaan tussen werk en verantwoording
over werk, waardoor men het gevoel krijgt dat autonomie niet meer
erkend wordt. Dit gevoel wordt in de academie versterkt doordat waardering
voor toponderzoek duidelijk herkenbaar is, maar voor topzorg niet. Die waardering
is essentieel om clinici te blijven motiveren. Dat betekent ook: ruimte
voor professionele autonomie. Ik ben ervan overtuigd dat dat niet ten koste
gaat van efficiëntie.
In het AMC hebben we in 2008 met de oprichting van Sphinx het al jaren
bestaande multidisciplinaire samenwerkingsverband vormgegeven. Ook binnen
dit Amsterdamse lysosomencentrum is de gelijkwaardige plaats van zorg
en onderzoek de basis van ons succes. Vanuit degelijk onderzoek aan lysosomale
stapelingsziekten kan bovendien inzicht ontstaan in vaker voorkomende
aandoeningen. Zo is bijvoorbeeld de rol van stapelingsmateriaal onderzocht bij
suikerstofwisseling door Mirjam Langeveld, bij vasculaire schade door Saskia
Rombach en bij neuropathie door Marieke Biegstraaten.
Wat betreft de ontwikkeling van nieuwe therapieën zijn het spannende tijden.
Behalve enzymtherapie zijn er chemische verbindingen ontdekt die enzymen
activeren of op vernuftige wijze kunnen zorgen dat een defecte genetische
code tóch goed afgelezen wordt. Allemaal ontwikkelingen die de komende jaren
een toepassing kunnen hebben voor lysosomale stapelingsziekten, maar
ook voor andere erfelijke stofwisselingsziekten. We zullen er in het AMC dan
ook naar streven dat voor de hele groep van erfelijke stofwisselingsziekten
goede zorg geboden wordt. Opnieuw vereist dat nauwe samenwerking met de
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 17

kinderartsen metabole ziekten en de experts van de laboratoria genetische metabole
ziekten, biochemie en genetica.
Sinds vijf jaar is er een speciale polikliniek in het AMC voor volwassenen
met erfelijke stofwisselingsziekten. Alle kinderen met aangeboren stofwisselingsziekten
die de volwassen leeftijd bereiken – en dat zijn er steeds meer –,
worden hier gezien. Tot nu toe bleven deze mensen langdurig bij de kinderartsen
onder controle – niet helemaal onterecht, aangezien internisten het
koude zweet al uitbreekt als er over de ureumcyclus wordt gesproken. Hans
Sauerwein was wat dat betreft een uitzondering, maar toch was er ook in het
AMC inmiddels een stuwmeer van 18-plussers ontstaan, die zich tussen de
kleurrijke bomen op de kinderpoli niet meer helemaal thuis voelden.
De uitbreiding van de hielprikscreening zal het aantal volwassen patiënten
geleidelijk aan nog flink doen toenemen. Met deze transitie van zorg kan onderzoek
vanuit de kindergeneeskunde ook weer ondersteund worden door de
interne geneeskunde. Als voorbeeld noem ik de studies van Amber ten Hoedt
die onder leiding van Annet Bosch onderzoek verricht bij kinderen en volwassenen
met PKU. In andere UMC’s is het aantal volwassen patiënten eveneens
sterk aan het toenemen. Een groep internisten is inmiddels bezig om, in goede
samenspraak met kinderartsen, patiëntenverenigingen en de vereniging Erfelijke
Stofwisselingsziekten Nederland, een netwerk op te zetten voor het managen
van deze volwassenen.
De lotgevallen van dr. Pangloss en Candide
Dames en heren, in het voorgaande heb ik u geschetst dat volwassen patiënten
met erfelijke stofwisselingsziekten onontkoombaar een plek bij de internistische
zorg zullen innemen. Ook heb ik u geschetst dat er geweldige nieuwe
ontwikkelingen gaande zijn met betrekking tot diagnostiek, monitoring en
therapie van een toenemend aantal ziekten. Door fundamenteel onderzoek op
een realistische manier te vertalen naar de praktijk en te anticiperen op wat
gaat komen, zullen we steeds beter in staat zijn om deze nieuwe mogelijkheden
ook optimaal te benutten. ‘Zorg eerst maar eens voor je eigen achtertuin’, is
ook Candides conclusie aan het einde van Voltaires verhaal. Maar zag dr.
Pangloss dit ook in nadat hem de meest vreselijke lotgevallen ten deel waren
gevallen? Toen hij namelijk op brute wijze door Bulgaarse soldaten het kasteel
uitgezet was en vervolgens bijna bezweek aan syfilis, werd hij na een aardbeving
in Lissabon opgehangen, opengesneden en – na dit overleefd te hebben –
als galeislaaf uitgebuit. Maar na hereniging met Candide sprak hij: ‘Alle gebeurtenissen
zijn aaneengeschakeld in deze best denkbare aller werelden,
want, nietwaar? Als gij niet uit een schoon kasteel waart weggejaagd met een
18 CARLA HOLLAK

paar flinke schoppen tegen uw zitvlak, indien gij niet met de inquisitie had
kennisgemaakt en Amerika te voet had doorkruist en al uw rijkdommen verloren
hadt, zou u thans niet hier gekonfijte sukade en pistaches eten. Waarop
Candide hem zij: “Dat heeft u voortreffelijk gezegd, waarde Pangloss, maar
laten wij onze tuin bewerken”.’
Dankwoord
Met deze laatste woorden van Candide kom ik ook aan het einde van mijn
rede en rest mij een woord van dank uit te spreken. Allereerst dank ik het
College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam voor mijn benoeming.
Ik dank de Raad van Bestuur van het AMC en in het bijzonder haar
voorzitter en decaan professor Louise Gunning voor het in mij gestelde vertrouwen.
De hoogleraren Marcel Levi, Wilmar Wiersinga en Eric Fliers wil ik
danken voor de mogelijkheid die zij boden om dit onderwerp vorm te geven
binnen de interne geneeskunde en speciaal binnen de endocrinologie en het
metabolisme. Met Mireille Serlie, als opvolger van Hans Sauerwein, wordt zo
een brede invulling gegeven aan het onderwerp metabolisme.
Natuurlijk betekent een switch van aandachtsgebied ook afscheid nemen.
Rien van Oers dank ik voor een aantal geweldige jaren bij de hematologie en
steun bij de Gaucherstudies. Ik dank je voor de vele uren bij de Ziekenfondsraad
en waardeer je kritische, soms wat cynische kijk op het leven. Van panglossisme
kan jij zeker niet beticht worden. Een speciale betekenis heeft Rob
Goudsmit. Rob, jij bent niet alleen de founding father geweest van het Gaucheronderzoek
in de kliniek maar ook, samen met Joseph Tager, van de European
Working Group on Gaucher Disease. Nog altijd kom je regelmatig bij me
langs om te horen hoe het gaat. We bespreken dan de voortgang van het onderzoek,
je laatste reis naar Italië en het wel en wee van kinderen en kleinkinderen.
Ik hoop dat je dat nog lang volhoudt. Mijn opleiders in de inwendige
geneeskunde, Johan Vreeken en Bert Arisz, dank ik voor een inspirerende opleidingstijd
en de ruimte die ze mij gaven om een jaar op de afdeling Biochemie
te kunnen werken.
Mijn speciale dank gaat uit naar alle medewerkers van Sphinx. Allereerst
Maaike Wiersma, Els Ormel, Lydia Veerhuis en Birgit Ensing. Jullie zijn de
steunpilaren van de lysosomale kliniek zonder wie wij hopeloos zouden verdrinken.
Veel dank hiervoor. Arts-onderzoekers: ik prijs mij gelukkig dat we
zo’n fantastische gemotiveerde groep hebben. Dank voor jullie inzet om van
Sphinx een succes te maken. Een bijzondere plek verdient Hans Aerts. Hans,
vanaf het allereerste begin ben jij er geweest en heb je het onderzoek richting
gegeven. Besprekingen van een gepland kwartier duren zonder uitzondering
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 19

een halve middag, waarbij je me deelgenoot maakt van wat zich in 3D in jouw
hoofd afspeelt. Ik ben trots op de hechte samenwerking die we al bijna twintig
jaar hebben. Ook Duco Zonneveld, Rolf Boot, Marri Verhoek, Anneke Strijland,
Wilma Donker, Ans Groener en Ben Poorthuis dank ik voor de fantastische
samenwerking, evenals de vele andere medewerkers op de biochemie.
Naast de biochemie heeft de radiologie vanaf het begin een belangrijke
plaats ingenomen. Veel dank aan Mario Maas en Erik Akkerman. Mario, je
bent niet alleen onderzoekspartner maar ook een echte vriend. De vele, vele
specialisten betrokken bij Sphinx wil ik oprecht danken voor hun bijdrage,
met name een aantal met wie we wel heel intensief werken: Ivo van Schaik,
Maarten Groenink, Berto Bouma, Marcel Dijkgraaf en Frederike Bemelman,
en de botstofwisselingsgroep uit het VU Medisch Centrum.
Binnen zowel Sphinx als de algemene metabole ziekten zijn twee personen
die ik nog speciaal wil noemen. De eerste is Gabor Linthorst. Gabor, ik ben
enorm blij dat we samen de kar verder kunnen trekken. Onze stijl mag wat
verschillen, ik ben bijvoorbeeld veel asocialer dan jij, maar we zijn een uitstekend
team. De tweede is Frits Wijburg, de spil van de kindermetabole ziekten.
Frits, ik waardeer onze toenemende samenwerking enorm. Het Volkskrantmagazine
van deze week verwoordt precies hoe ik je ken: ‘een arts die zó met
patiënten omgaat, is zeker van zijn toewijding’.
Zorg aan metabole ziekten vereist veel ondersteuning en samenwerking.
Veel dank aan de medewerkers van het laboratorium voor genetische metabole
ziekten, de polikliniek, de verpleging van F5Noord en de dagverpleging op
F6Zuid. Cora Jonkers, zonder jou zou ik die zwangere PKU’ers nooit in het
gareel krijgen. Metabole artsen, klinisch genetici en biochemici uit de UMC’s:
ik heb hoge verwachtingen van onze samenwerking. Natuurlijk dienen de patiënten
en hun verenigingen, de GVN, VKS en FSIGN, apart genoemd te worden.
Deze benoeming is er voor en door jullie.
Veel vrienden en collega’s hebben mij geïnspireerd bij het schrijven van
deze rede. Ik dank speciaal Jan van der Meer, mijn man, Rosan Hollak, Maarten
Schinkel, Rene Herremans en Ulrike Mischke. Natuurlijk gaat veel dank
uit naar mijn ouders. Mijn vader, overleden in 2003, was zelf hooggeleerd in
de filosofie. Ik dank hem op deze plaats vooral voor het overbrengen van een
kritisch beschouwende levenshouding. Met deze ietwat excentrieke vader was
mijn moeder de spil in het gezin, waardoor ook triviale aardse zaken geregeld
werden. Mam, dankjewel voor alles. Mijn zussen Petra en Rosan dank ik voor
hun onvoorwaardelijke vriendschap. Op mijn kinderen Thomas en Robert ben
ik heel erg trots. Ik ben heel blij dat ik jullie moeder ben. Jan, we zijn in veel
opzichten ‘two of a kind’. Het zal diegenen die Jan kennen niet verbazen dat
van hem de uitspraak komt dat wat een échte professor zegt ‘toch altijd een
klein beetje waarder is’. Ondanks je krachtige relativeringsvermogen weet ik
20 CARLA HOLLAK

dat je trots op me bent. En ik ben ook trots op jou en dank je voor je steun en
liefde. Ik heb gezegd.
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 21

Referenties
Voltaire (1759). Candide ou L'optimisme. Parijs: Lambert
Mehta A., Ricci R., Widmer U., Dehout F., Garcia de Lorenzo A., Kampmann C., Linhart
A., Sunder-Plassmann G., Ries M., Beck M. ‘Fabry Disease Defined: Baseline
Clinical Manifestations of 366 Patients in the Fabry Outcome Survey’. Eur J Clin
Invest. 2004 Mar; 34(3), p. 236-242
Hielprikscreening: http://www.rivm.nl/pns/hielprik/aandoeningen/index.jsp
Khoury M.J., McCabe L.L., McCabe E.R. ‘Population Screening in the Age of Genomic
Medicine’. N Engl J Med. 2003 Jan 2; 348 (1), p. 50-58
Spada M., Pagliardini S., Yasuda M., Tukel T., Thiagarajan G., Sakuraba H., Ponzone
A., Desnick R.J. ‘High Incidence of Later-Onset Fabry Disease Revealed by Newborn
Screening’. Am J Hum Genet. 2006 Jul; 79 (1), p. 31-40
Hwu W.L., Chien Y.H., Lee N.C., Chiang S.C., Dobrovolny R., Huang A.C., Yeh H.Y.,
Chao M.C., Lin S.J., Kitagawa T., Desnick R.J., Hsu L.W. ‘Newborn Screening for
Fabry Disease in Taiwan Reveals a High Incidence of the Later-Onset GLA Mutation
c.936+919G>A (IVS4+919G>A)’. Hum Mutat. 2009 Oct; 30 (10), p. 1397-1405
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/comp/leaflet/661801En.pdf
Eng C.M., Guffon N., Wilcox W.R., Germain D.P., Lee P., Waldek S., Caplan L., Linthorst
G.E., Desnick R.J., International Collaborative Fabry Disease Study Group.
‘Safety and Efficacy of Recombinant Human Alpha-Galactosidase A-Replacement
Therapy in Fabry's Disease’. N Engl J Med. 2001 Jul 5; 345(1), p. 9-16
Schiffmann R., Kopp J.B., Austin H.A. 3rd, Sabnis S., Moore D.F., Weibel T., Balow J.E.,
Brady R.O. ‘Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: A Randomized Controlled
Trial’. JAMA. 2001 Jun 6; 285(21), p. 2743-2749
‘NEW DRUG APPROVAL. FDA Needs to Enhance Its Oversight of Drugs Approved
on the Basis of Surrogate Endpoints’. Report to the Ranking Member, Committee
on Finance, U.S. Senate. 2009 Sept; www.gao.gov/products/GAO-09-866
Verbrugge A. (2005). ‘Geschonden Beroepseer’. In: G. van den Brink, Th. Jansen & D.
Pessers (red.), Beroepszeer. Waarom Nederland niet goed werkt (p. 108-123). Amsterdam:
Boom
DR. PANGLOSS EN DE GENEESKUNDE 23