oratie Prins 1..21 - Oratiereeks

A Tale of Two Cities

A Tale of Two Cities
Rede
uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van
hoogleraar in de Inwendige Geneeskunde,
in het bijzonder de behandeling van Infectieziekten,
aan de Universiteit van Amsterdam
op donderdag 15 oktober 2009
door
Jan M. Prins

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press.
Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam.
Dit is oratie 347, verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul
Opmaak: JAPES, Amsterdam
Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam
ISBN 978 90 5629 614 8
e-ISBN 978 90 4851 235 5
© Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2010
Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij
elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande
schriftelijke toestemming van de uitgever.
Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet
1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985,
St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen
te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen
van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16
Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Mevrouw de Rector Magnificus,
Mevrouw de Decaan,
Leden van de Raad van Bestuur van het AMC,
Hoogleraren van de Universiteit van Amsterdam en van de zusterfaculteiten,
Zeer geachte collegae en toehoorders, familie en geliefden,
Mijn vader was predikant, en wat mij daar als kind aan opviel was dat hij geregeld
in toga voor in de kerk te vinden was, zich in enige mate zorgen maakte
over de toestand in de wereld, en zijn gehoor ervan probeerde te overtuigen
om te doen wat weliswaar goed voor hen was, maar waar ze in de praktijk toch
vanaf bleken te wijken.
Toen ik 18 was en een beroep moest kiezen, leek het mij om een aantal
redenen beter om niet in zijn voetsporen te treden. Bij het schrijven van deze
oratie realiseerde ik me dat ik toch meer op hem ben gaan lijken dan me toen
lief leek. Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder de behandeling van Infectieziekten,
gaat over een aantal concrete dreigingen en de uitdaging menselijk
gedrag te beïnvloeden. Dat zal ik u de komende 40 minuten schetsen.
HIV
Aangezien deze leerstoel verbonden is aan de Universiteit van Amsterdam, zal
het u niet verbazen dat ik eerst iets wil zeggen over HIV. De ziekte AIDS werd
voor het eerst gerapporteerd eind 1981, de veroorzaker ervan, het humane immunodeficiëntievirus
ofwel HIV, werd ontmaskerd in 1983, en effectieve behandeling,
combinatietherapie ofwel HAART is beschikbaar sinds 1996. Deze
behandeling behoort zonder enige twijfel tot de grootste successen van de medische
wetenschap van de afgelopen dertig jaar. De levensverwachting van
HIV-patiënten die hun medicatie trouw slikken is inmiddels vrijwel vergelijkbaar
met die van even oude personen zonder HIV (Antiretroviral Therapy
Cohort Collaboration, 2008). Deze bijna genormaliseerde levensverwachting
heeft wel een aantal nieuwe problemen aan het licht gebracht, waar we komende
jaren nog het nodige mee te stellen zullen krijgen. Echte genezing is
niet mogelijk, en ouderdomsziekten zoals aderverkalking en botontkalking lijken
vroeger op te treden dan gemiddeld. Hoe dat komt en wat we daaraan
5

moeten doen zal nog uitgezocht moeten worden, en professor Peter Reiss regisseert
sinds kort een groot onderzoek op onze poli naar deze langetermijnproblemen.
Hoe het ook zij, in 1995 had niemand durven voorspellen dat veroudering
een probleem zou kunnen worden op de HIV-polikliniek.
Maar veroudering is niet het enige waar we mee te stellen hebben. Ook een
aantal bijkomende infecties, co-infecties, worden steeds belangrijker.
In de eerste plaats heeft 5% van onze HIV-patiënten ook een actieve hepatitis
B-infectie en een vergelijkbaar percentage een hepatitis C-infectie, virusinfecties
die leverontsteking geven. Nog verontrustender dan deze hepatitisvirussen
is het feit dat bijna alle HIV-positieve homomannen geïnfecteerd zijn met
HPV, het humane papillomavirus. Dit virus komt veel voor onder de bevolking,
je loopt het op als je seksueel actief wordt, maar vrijwel altijd ruimt het
lichaam het ook weer op. In een enkel geval blijft het virus aanwezig en het kan
dan bij vrouwen baarmoederhalskanker geven. Dit virus kent u vast van de
vaccinatiecampagne van het afgelopen voorjaar. Het blijkt nu dat bij vrijwel
alle HIV-positieve homomannen HPV in en rond de anus aanwezig is. Omdat
het slijmvlies rond de anus identiek is aan het slijmvlies van de baarmoederhals,
geeft het HPV-virus daar vergelijkbare afwijkingen. Dit kan dan ook uiteindelijk
aanleiding geven tot anuskanker.
Wat wij nu zien is dat HIV-positieve homomannen een honderdvoudig risico
lopen op het ontwikkelen van anuscarcinoom. De vraag is dus of je patiënten
moet screenen op voorloperstadia van kanker. Dit blijkt inderdaad mogelijk
te zijn, geheel vergelijkbaar met het uitstrijkje zoals uitgevoerd bij
vrouwen. Het grote probleem is dat we bij vrouwen met een afwijkend uitstrijkje
goed weten wat er moet gebeuren, maar dat we dat totaal nog niet
weten van afwijkende uitstrijkjes van de anus. Om deze reden loopt er sinds
ruim een jaar een groot onderzoek bij homomannen onder behandeling op de
HIV-poli van het AMC, in samenwerking met dermatoloog Henry de Vries.
Screening op voorstadia van anuskanker is een kunst apart. Arts-onderzoeker
Olivier Richel heeft dit geleerd in Duitsland, en is nu sinds een jaar patiënten
aan het screenen. Hij heeft inmiddels ruim tweehonderd patiënten gescreend,
en tot onze grote verontrusting zijn bij 40% van de onderzochte mannen voorstadia
van kanker aantoonbaar. Oliviers promotieonderzoek behelst het uitzoeken
van de beste behandeling van dergelijke voorstadia. Die antwoorden
hebben we nodig voordat screenen onderdeel van de standaardpraktijk wordt.
Hepatitis B en C en HPV zijn de belangrijkste co-infecties, maar ook seksueel
overdraagbare aandoeningen zoals chlamydia en syfilis komen weer steeds
meer voor. Samen met de patiëntenorganisaties moeten we nadenken hoe we
dat enigszins kunnen indammen.
6 JAN PRINS

Naast deze veroudering en de co-infecties besteden we onze tijd op de poli
vooral aan het bevorderen van therapietrouw. HIV is een chronische ziekte;
de huidige middelen onderdrukken het virus effectief, maar genezen je niet
van HIV. Als je stopt met de medicatie komt het virus direct weer terug. Eenmaal
begonnen met medicatie moet je er dus levenslang mee doorgaan. Dat is
een hele opgave. Het is zeker wel makkelijker geworden. In 1996 moest je drie
keer per dag een handvol pillen slikken op een nuchtere maag. Tegenwoordig
lukt het meestal wel om een eenmaal daags regime samen te stellen. Het vervelende
is echter dat zeer hoge therapietrouw noodzakelijk is. We weten van
de behandeling van bijvoorbeeld hoge bloeddruk en suikerziekte dat in het
gunstigste geval mensen 80% van hun pillen innemen. Dat is bij HIV echt niet
goed genoeg. Bij een dergelijke therapietrouw krijgt het virus de gelegenheid
zich te blijven vermenigvuldigen. Virusvermenigvuldiging in aanwezigheid
van te lage geneesmiddelenspiegels leidt snel tot resistentie van het virus, waarna
de gebruikte middelen niet meer werken. We gaan ervan uit dat bij HIV
95% therapietrouw nodig is. De eerlijkheid gebied te zeggen dat we niet precies
weten hoeveel procent nu echt het minimum is. Het is zeer wel mogelijk dat
dit percentage als je net met de behandeling begint hoger moet zijn dan na zeg
zes jaar trouw slikken.
Wat weten we van de therapietrouw van onze eigen patiënten? Marijn de
Bruin, vorige week gepromoveerd in Maastricht, heeft de afgelopen jaren zeer
fraai onderzoek verricht op onze poli met MEMS-caps (De Bruin et al., 2005).
Dat zijn dekseltjes met een chip erin die op medicijnpotjes passen en keurig
registeren wanneer het potje opengaat en er dus geslikt gaat worden. Het bleek
dat 60% van de patiënten minder dan 95% van hun medicatie op de juiste tijd
innam. Dat viel dus tegen. De helft van degenen met een te lage therapietrouw
kreeg vervolgens extra begeleiding. Samen met de patiënt werd gekeken op
welk moment het misging en waarom, en wat daaraan te doen was. Het bleek
dat bij deze gerichte begeleiding de therapietrouw aanmerkelijk verbeterde,
terwijl de therapietrouw in de controlegroep niet verbeterde.
Toch hadden verreweg de meesten van alle onderzochte patiënten een onmeetbaar
lage viral load in hun bloed, dat wil zeggen dat de hoeveelheid virus
in het bloed zo laag was dat we deze niet kunnen meten. Je kunt je dus afvragen
of het eigenlijk wel erg was dat ze die 95% aanvankelijk niet haalden.
Als je echter nauwkeuriger keek naar de hoeveelheid virus in het bloed, en ook
kleine uitschieters –‘blips’ genoemd – meetelde, bleek wel degelijk dat een
betere therapietrouw een betere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging
opleverde. Dat is extra interessant omdat er al jarenlang een controverse
gaande is over residual replication. Daarmee wordt bedoeld dat je, als je nauwkeurig
kijkt, ook bij succesvolle therapie altijd kleine hoeveelheden virus in
bloed en cellen kunt blijven aantonen. De vraag is of dit wijst op slechte thera-
A TALE OF TWO CITIES 7

pietrouw, of dat dit ook bij 100% effectieve therapie onvermijdelijk is. Dat kan
bijvoorbeeld het geval zijn omdat sommige cellen heel lang leven en heel lang
HIV blijven produceren, of omdat de middelen niet in alle cellen even goed
doordringen. De door Marijn verzamelde data lijken erop te wijzen dat betere
therapietrouw ook bij een onmeetbaar lage viral load bijdraagt aan het verder
onderdrukken van de viral load.
De residual replication is dus in ieder geval deels afhankelijk van therapietrouw.
Aangezien virusreplicatie in aanwezigheid van therapie vragen om problemen
is, suggereert dit dat bij een levenslange behandelduur therapietrouw
levenslang een kwestie blijft. Dat is een uitdaging voor zowel de patiënt als de
behandelaar. Het is verheugend dat ZON-MW een zogenoemde ‘Doelmatigheidssubsidie’
heeft toegekend om de uitvoerbaarheid en kosteneffectiviteit
van de begeleiding met die elektronische pillendeksels – de MEMScaps – verder
uit te zoeken in een landelijke studie.
De eerlijkheid gebiedt te zeggen dat MEMS-caps de beste methode is om
therapietrouw te meten, maar dat het niet de makkelijkste manier is. Zeker
niet als het om grote groepen gaat en in het bijzonder niet als het om patiënten
van allochtone afkomst gaat, waar stigmatisering ook in Nederland helaas nog
steeds een grote rol speelt. MEMS-potjes zijn niet klein en onopvallend, en
gebruik ervan kan dus tot vragen leiden. Jeannine Nellen heeft in haar proefschrift
indertijd laten zien dat juist stigmatisering slechte therapietrouw in de
hand werkt. In deze groep zien we dan ook vaker therapiefalen. Vooral voor
deze groep zoeken we dus goed bruikbare manieren om therapietrouw in de
gaten te houden. Het bestuderen van apotheek afhaalgedrag lijkt zo’n methode.
De methode houdt in dat de apotheek de behandelaar een signaal geeft
als een patiënt niet tijdig langskomt om een herhaalrecept af te halen. De komende
tijd zullen we gaan kijken of dit ook een effectieve manier is om therapietrouw
te bevorderen bij een grote groep patiënten die met hun therapie
starten.
Het moge duidelijk zijn dat we met al deze interventies in therapietrouw het
gebied van de traditionele infectieziekten al enigszins achter ons hebben gelaten,
en dat bij de behandeling van infectieziekten menselijk gedrag en beïnvloeding
daarvan eigenlijk steeds belangrijker wordt. Hieruit volgt dat we bij
deze studies de hulp nodig zullen hebben van medisch psychologen en gedragsdeskundigen.
Het zal u dan ook niet verbazen dat we bovengenoemde
projecten uitvoeren in samenwerking met deze disciplines. In het bijzonder
wil ik in dit verband noemen de groep van prof. Mirjam Sprangers in het
AMC, de faculteit Psychologie van de Universiteit Maastricht, en Marijn de
Bruin, thans verbonden aan de afdeling Maatschappijwetenschappen van de
Hogeschool in Wageningen.
8 JAN PRINS

Ik wil nu het onderwerp HIV verlaten. Aan ons onderzoek naar de behandeling
van primaire HIV-infectie kom ik nu niet toe, maar dat wil niet zeggen dat
ik het niet belangrijk vind. Het is een voorbeeld van goed multidisciplinair
onderzoek in het AMC, waarin internisten, immunologen en virologen goed
samenwerken.
Infectieziekten
Van HIV dus naar de Infectieziekten in ruimere zin. Dat is een heel breed
onderwerp, dat reikt van basale wetenschap, via infectieziekten en hun verwekkers,
tot de behandeling van die infectieziekten. De basale wetenschap van
afweer tegen infectieziekten is het werkterrein van prof. Tom van der Poll. Ik
wil het vooral hebben over de relatie tussen de behandeling van infectieziekten,
de grootste dreiging die ons de komende jaren te wachten staat, antimicrobiële
resistentie, en de rol van menselijk gedrag.
Wat is antimicrobiële resistentie? Sinds Domagk en Fleming weten we dat je
bacteriën kunt bestrijden met antibiotica, en al vanaf het begin is duidelijk dat
niet alle bacteriën gevoelig zijn voor alle antibiotica. Verwekkers van longontsteking
zijn meestal gevoelig voor penicilline, verwekkers van andere infecties
lang niet altijd, en dan is een ander antibioticum geïndiceerd. Gelukkig hebben
we meer dan één antibioticum. Na de ontdekking van penicilline zijn er heel
wat nieuwe antibiotica bijgekomen.
Op het oog lijkt resistentie in Nederland geen grote kwestie. Pneumokokken,
de meest voorkomende verwekkers van longontsteking, zijn nog steeds
bijna altijd gevoelig voor penicilline. De bacteriën die urineweginfecties veroorzaken
zijn gevoeliger voor antibiotica dan die in ons omringende landen,
en in het ziekenhuis komen bacteriën die moeilijk of zelfs onbehandelbaar zijn,
zoals MRSA, nauwelijks voor, wederom in tegenstelling tot andere Europese
landen. Dat komt voornamelijk omdat Nederlanders zuinig zijn met het gebruiken
van antibiotica, en dat komt weer vooral omdat de Nederlandse huisartsen
zuinig zijn met voorschrijven. Nederland heeft het laagste antibioticagebruik
van Europa. Er is een duidelijk verband tussen antibioticagebruik en
resistentie: hoe meer penicilline er per inwoner gebruikt wordt, hoe hoger het
percentage resistente pneumokokken, en Nederland scoort op beide het laagst
van Europa (Goossens et al., 2005).
Toch is niet alles rozengeur en maneschijn, anders zou ik er nu ook niet
over beginnen. In Nederland wordt de gevoeligheid van pneumokokken voor
antibiotica goed in de gaten gehouden en jaarlijks gerapporteerd in dit rapport,
NethMap. Op dit plaatje ziet u die gevoeligheid van pneumokokken (SWAB-
NethMap 2009). De resistentiepercentages tegen penicilline (in geel) en doxy-
A TALE OF TWO CITIES 9

cycline (in grijs) lopen langzaam maar zeker op. Dit heeft ertoe geleid dat in de
huisartsenstandaard, die momenteel herzien wordt, het goedkope en simpele
doxycycline nu als eerste keus waarschijnlijk vervangen zal gaan worden door
amoxicilline. Daarmee zal het gebruik van penicillines in de bevolking gaan
stijgen, met als denkbaar gevolg dat ook in Nederland de gevoeligheid voor
penicilline zal gaan dalen, en we naar zwaardere middelen moeten gaan grijpen
die meestal ook duurder zijn. Zo komen we dus snel terecht in een neerwaartse
spiraal.
Ook in het ziekenhuis hebben we hiermee te stellen. Een in het ziekenhuis
veelvoorkomende bacterie is Escherichia coli, een darmbacterie. Dit is de verwekker
van urineweginfecties, infecties van de galwegen, en infecties in de
buikholte in het algemeen. Tot nu toe konden we E. coli-infecties meestal
goed behandelen, zelfs met tabletten. In de loop der jaren zijn de E. coli’s echter
steeds ongevoeliger geworden voor amoxicilline en ook voor co-trimoxazol,
en hadden we nog slechts één middel tot onze beschikking dat als tablet
gegeven kon worden, te weten ciprofloxacine. Opnieuw laat ik u een plaatje uit
NethMap zien (SWAB-NethMap 2009). Het is duidelijk dat alle lijnen omhooglopen.
In het AMC zijn inmiddels 30% van alle coli’s ongevoelig voor
ciprofloxacine, zodat we voor deze infecties geen tabletten meer hebben, alleen
middelen die intraveneus – als infuus – gegeven moeten worden. En het wordt
nog ernstiger, want de laatste jaren is het percentage E. coli’s die ESBL’s produceren
schrikbarend gestegen. ESBL’s zijn enzymen die E. coli kunnen produceren
en die de intraveneuze antibiotica die we in het ziekenhuis veel gebruiken
afbreken.
Voor 2000 kwamen ze eigenlijk in Nederland niet voor, maar inmiddels is
6% van alle coli’s die we uit bloed kweken een ESBL, en het percentage blijft
stijgen (pers. mededeling M. Leverstein-van Hall). In het AMC is op verpleegafdelingen
al 8% van de coli’s een ESBL en op IC’s 14%. Daarmee houden we
dan slechts één enkele groep antibiotica over, de carbapenems, de krachtigste
middelen die we hebben, en daarna hebben we eigenlijk niets meer achter de
hand. Inmiddels is in Nederland de eerste Klebsiella die carbapenem afbreekt
geïsoleerd. Het doemscenario is Engeland en de Verenigde Staten, waar nu op
intensivecareafdelingen patiënten overlijden aan infecties waar geen antibiotica
meer voor te vinden zijn.
Wat moet er gebeuren om dit tij te keren? Daarvoor is het ten eerste nodig
te bedenken hoe dit stijgende percentage resistentie verklaard moet worden.
Deels is het een kwestie van ziekenhuishygiëne: in ziekenhuizen verspreiden
bacteriën, dus ook resistente, zich makkelijk van de ene patiënt naar de andere,
bij voorkeur via de handen van ziekenhuismedewerkers. Ziekenhuishygiëne is
een vak apart, waar anderen onderhoudender over kunnen vertellen dan ik nu
hier, maar het naleven van richtlijnen als handen wassen doet ertoe. Verbe-
10 JAN PRINS

terde diagnostiek kan helpen om de antibiotica gerichter in te zetten, iets waarover
Menno het een uur geleden heeft gehad. Gebruik van antibiotica in de
landbouwsector kan een rol spelen: sommige antibiotica zijn groeiverbeteraars,
en in kippenfarms worden infecties uiteraard niet behandeld op individuele
basis, maar in groepsverband. Het totale gebruik van antibiotica in de diersector
is groter dan wat wij als Nederlanders zelf per jaar gebruiken, maar er
wordt veel gedaan om dit terug te dringen.
Uiteindelijk hangt de ontwikkeling van resistentie echter in belangrijke mate
samen met het totale gebruik van antibiotica door mensen, zoals ik straks al
geschetst heb. Hoe zuinig we ook zijn met antibiotica, dat zal dus nog beter
moeten.
Want het kan eigenlijk toch wel beter. Onderzoek bij huisartsen, vooral door
de groep uit Utrecht, heeft laten zien dat bij zo’n beetje 50% van de patiënten
ten onrechte antibiotica wordt voorgeschreven, vooral in geval van luchtweginfecties
(Akkerman et al., 2005). Ook in het ziekenhuis kan het beter. De
schattingen erover lopen uiteen, maar in 30 à 50% van de gevallen valt wel wat
te verbeteren aan de soort en duur van de behandeling. Ja, hoe komt dat nou,
dat die dokters het zo vaak niet zo goed doen, waarom wordt zo vaak onnodig
voorgeschreven?
In de eerste plaats verschilt dit per land, zoals u ziet. Hoe komt het nou dat
in België veel meer wordt voorgeschreven dan in Nederland? Belgen zijn niet
vatbaarder voor infecties dan Nederlanders. Deschepper heeft patiënten geïnterviewd
in Brugge en in Middelburg en hij vond bijzonder vermakelijke verschillen
(Deschepper et al., 2002). Nederlanders bestempelden een episode van
bovenste luchtwegklachten, zoals loopneus, hoesten etc., als griep of kou, terwijl
de Vlamingen het veel vaker bronchitis noemden. De Nederlanders dachten
dat zo’n kou wel vanzelf zou overgaan, terwijl de Belgen van mening waren
dat in geval van bronchitis krachtig ingrijpen vereist was. Hun artsen dachten
dat ook en schreven daarom veel meer antibiotica voor. In een vervolgonderzoek
bleek dat het antibioticagebruik in landen opmerkelijk sterk samenhing
met de mate waarin men als samenleving geneigd is onzekerheid te vermijden:
liever het zekere voor het onzekere. Maar ook van belang blijkt de mate te zijn
waarin een maatschappij hiërarchisch is: het als arts en patiënt samen op een
rij zetten van voor- en nadelen van antibioticagebruik werkt beter als de afstand
kleiner is.
Wel, we zitten hier in Nederland, een land dat bepaald niet bekendstaat om
zijn grote hiërarchische verschillen, maar toch zijn ook binnen Nederland
grote verschillen aanwezig. Deels komt dat door de kennis en attitude van de
voorschrijver: hoeveel hij of zij weet over goed voorschrijfgedrag. Vindt iemand
het prettig om richtlijnen te volgen, of denkt hij dat hij het zelf wel
A TALE OF TWO CITIES 11

weet? Daarnaast kunnen zich in de organisatie praktische hindernissen voordoen:
kweekpotjes kunnen ontbreken, antibiotica kunnen wel of niet al op de
Eerste Hulp gegeven worden etc. Juist die praktische zaken lenen zich goed
voor interventies. Ten slotte worden recepten soms gegeven omdat patiënten
dat verwachten, of omdat de huisarts denkt dat de patiënt dat verwacht. Dat
doet zich bijvoorbeeld voor bij luchtweginfecties, de meest voorkomende infecties
in de huisartsenpraktijk.
Wat hieraan te doen? Op die onzekerheden en verwachtingen kun je inspelen.
In de spreekkamer is het met een luisterend oor en de stethoscoop alleen
niet goed mogelijk onschuldige luchtweginfecties te onderscheiden van ernstige
infecties als een longontsteking. Uit een recent in Maastricht uitgevoerd
onderzoek bleek het ter plekke bepalen van het CRP-gehalte in het bloed erg
behulpzaam te zijn om de niet ernstige van de ernstige luchtweginfecties te
kunnen onderscheiden (Cals et al., 2009). Een lage testuitslag (

terechte afwijking van de richtlijn fout, terwijl je omgekeerd het volgen van de
richtlijn goed rekent, ook als men eigenlijk van die richtlijn had moeten afwijken.
Kortom, scoren of de richtlijn gevolgd is, is te kort door de bocht.
Wat momenteel sterk in ontwikkeling is, is het ontwikkelen van indicatoren.
Kwaliteitsindicatoren zijn elementen van het handelen in de praktijk die meetbaar
zijn en waarvan aangetoond is dat ze gebruikt kunnen worden om de
kwaliteit van zorg te beoordelen. Een voorbeeld: als je een urineweginfectie in
het ziekenhuis behandelt, moet je tevoren een kweek afnemen. Dan weet je
met welke bacterie je van doen hebt en kun je de voorgeschreven antibiotica
daaraan aanpassen. Dat geldt voor iedere patiënt en is dus een betere maat
voor de kwaliteit van zorg dan bekijken of de richtlijn gevolgd is, want zoals
gezegd moet je daar soms van afwijken. Met andere woorden, door het meten
van indicatoren kun je meer zeggen over de kwaliteit van de antibioticatoediening.
Het ontwikkelen van indicatoren is een taai werkje. Gonneke Hermanides
heeft een paar jaar geleden op onze afdeling de wetenschappelijke stage van
haar medische studie gewijd aan het ontwikkelen van indicatoren voor urineweginfecties
in het ziekenhuis. Dat kostte haar negen maanden maar leverde
een mooie publicatie op in Clinical Infectious Diseases (Hermanides et al.,
2008).
Maar indicatoren zijn een hulpmiddel. Als we indicatoren gebruiken, weten
we beter hoe goed of slecht het ergens gaat, maar uiteindelijk gaat het er natuurlijk
om het voorschrijfgedrag van artsen te verbeteren. Opnieuw verlaten
we het gebied van de infectieziekten en betreden we het gebied van de beïnvloeding
van het menselijk gedrag. Als je met behulp van indicatoren vastgesteld
hebt dat het beleid verbeterd moet worden, hoe bereik je dat dan?
Jeroen Schouten uit Nijmegen heeft hier een paar jaar geleden fraai onderzoek
naar gedaan (Schouten, 2006). Hij mat de kwaliteit van antibioticagebruik
voor luchtweginfecties in zes ziekenhuizen en probeerde daarin verbetering
aan te brengen. Hij trad in overleg met de betrokkenen, analyseerde
waarom het niet goed ging, er werd een gemeenschappelijk behandelprotocol
opgesteld, extra scholing gegeven, en er werd individuele terugkoppeling gegeven
in kleinschalige scholingsbijeenkomsten, procesanalyse en procesaanpassingen.
Dit leidde inderdaad tot verbeteringen. Alle stappen in het voorschrijfgedrag
werden onder de loep genomen. Het moge duidelijk zijn dat dit
een zeer bewerkelijke aangelegenheid was, die ook blijvende continue aandacht
vereiste.
Het kan ook eenvoudiger. Patiëntenorganisaties en verzekeringen moedigen
aan of eisen zelfs om de prestaties van een ziekenhuis te meten en dan op het
internet te publiceren. De patiënt weet dan waar hij/zij het beste af is, de verzekeringen
weten waar ze het voordeligst uit zijn, en de ziekenhuizen zullen
A TALE OF TWO CITIES 13

met deze hete adem in de nek wel aan de slag gaan om hun prestaties te verbeteren.
Deze aanpak heeft uiteraard de charme van de eenvoud, maar er zijn
eigenlijk geen gepubliceerde data die laten zien dat dit werkt (Fung et al.,
2008).
Om te beoordelen welke strategie, de intensieve begeleiding of de platte rapportage
van resultaten, uiteindelijk de meeste verbetering oplevert en wat voor
inspanningen je daarvoor moet leveren, voeren we momenteel een ZON-MW
project uit op onze afdeling, in samenwerking met Marlies Hulscher van de
afdeling Kwaliteit van Zorg van het Radboud Ziekenhuis in Nijmegen. Eerst
moest de uitgangssituatie vastgelegd worden. Arts-onderzoeker Niekie Spoorenberg
is inmiddels klaar met het bekijken van 1700 statussen van patiënten
met een urineweginfectie in achttien ziekenhuizen. Dit was een taai karweitje.
Het is maar goed dat ze een zonnig humeur heeft, want 1700 keer doktershandschriften
ontcijferen valt niet mee, maar gelukkig schrijven heel veel artsen
ook vrijwel niets op. Daarna gaan we beginnen met de interventies, waarbij
de achttien ziekenhuizen in twee groepen verdeeld zullen worden. Zo kunnen
we na afloop de effecten van de twee vormen van aanpak vergelijken.
Het zal u duidelijk zijn dat dit soort onderzoeken uiterst bewerkelijk is, en
dan hebben we het alleen nog maar over urineweginfecties, waarvoor inmiddels
goede indicatoren bestaan. Voor heel veel infectieziekten bestaan die nog
niet eens, dus er is nog veel te doen.
Bij al het werk over indicatoren en interventies bij urineweginfecties speelt
Suzanne Geerlings mede de hoofdrol. Ons streven is om deze tak van onderzoek
op onze afdeling de komende jaren verder uit te breiden. De eerste stappen
voor een Europees project zijn inmiddels gezet. Binnen Europa zijn de
verschillen in resistentie en antibioticagebruik bij UWI’s aanzienlijk, en het is
een grote uitdaging om daarmee aan de slag te gaan.
Ik heb vrij lang stilgestaan bij richtlijnen en indicatoren. Zoals ik zei, dit gaat
uiteindelijk om gedrag, van patiënten en artsen. Zoals mij met de paplepel is
ingegoten, bestaat er maar een matig verband tussen weten wat goed is om te
doen, en dat dan vervolgens ook doen. Je kunt je afvragen of het niet simpeler
is om te doen wat na 1945 steeds gedaan is: elke keer als bacteriën zich aanpasten
aan de gebruikte antibiotica, werden er nieuwe antibiotica ontwikkeld die
nog wel werkzaam zijn. Helaas is die stroom aan nieuwe antibiotica aan het
opdrogen en is er de laatste jaren weinig bijgekomen. We zullen het voorlopig
moeten doen met wat we nu hebben. Hoe vervelend ook, verstandig gebruik
van de beschikbare middelen is het beste wat ons nu te doen staat.
Over Infectieziekten en de behandeling daarvan kan nog meer gezegd worden.
Belangrijk zijn de met enige regelmaat optredende epidemieën die de nationale
gemoederen flink bezig kunnen houden: ik noem u de legionella-epidemie
14 JAN PRINS

van Bovenkarspel in 1999, SARS in 2003, de Q-koorts die de afgelopen jaren in
Nederland huishoudt, en over de vogelgriep en de Mexicaanse griep heb ik aan
Menno’s oratie niets toe te voegen.
Toch wil ik de behandeling van infectieziekten nu weer even verlaten en
naar Dickens gaan. U zult zich misschien afgevraagd hebben waar de titel van
de oratie op slaat, en inderdaad, die slaat op het gelijknamige boek van Charles
Dickens. Ik ben zo vrij om te vinden dat we het ondanks alles in Nederland
toch redelijk voor elkaar hebben. Als overgang naar het laatste deel van mijn
oratie wil ik u het begin van Dickens’ ‘A tale of two cities’ voorlezen.
‘It was the best of times, it was the worst of times, it was the age of wisdom,
it was the age of foolishness, it was the epoch of belief, in was the epoch of
incredulity, it was the season of Light, it was the season of Darkness, it was the
spring of hope, it was the winter of despair, we had everything before us, we
had nothing before us, we were all going direct to Heaven, we were all going
direct the other way…’
Wel, als we het over de ‘worst of times’ hebben, keren we terug naar HIV,
maar dan in Mozambique.
Mozambique
Degenen die mijn activiteiten de laatste jaren gadegeslagen hebben, zullen niet
verbaasd zijn dat ik hier nu uitkom. Mozambique is infectieziekten in de overtreffende
trap, en eigenlijk alles in de overtreffende trap. Hier is het station van
dreigend onheil al gepasseerd.
Hier ziet u Mozambique, tot 1992 verscheurd door een wrede burgeroorlog,
en dit is Beira, met een slordige 500.000 inwoners de tweede stad van het land.
Zoals in veel Zuid-Afrikaanse landen is de HIV-seroprevalentie er hoog: zo’n
beetje 16% van de bevolking is HIV-positief. Er wordt weinig getest op HIV,
weinig mensen weten dat ze de ziekte hebben. Bij onbehandelde patiënten gaat
de weerstand dan langzaam maar zeker achteruit. Iemand wordt dan vatbaar
voor infecties, in Mozambique komt nog veel tuberculose voor, en dat is dan
vaak de ziekte die hier als eerste van profiteert. HIV-geïnfecteerden krijgen
dan actieve tuberculose, worden langzaam maar zeker zieker, en komen dan
uiteindelijk vaak in het ziekenhuis terecht: dit ziekenhuis, het Hospital Central
da Beira.
De toestanden op de afdeling zijn eigenlijk onbeschrijflijk, vanwege ziekte
maar ook door slechte zorg. Degenen hier in de zaal die daar geweest zijn
zullen beamen dat dit niet overdreven is. Neuroloog prof. Jan Stam beschrijft
het als de binnenste ring van de hel van Dante. Inderdaad kan degene die hier
binnenkomt maar beter alle hoop op een goede afloop laten varen.
A TALE OF TWO CITIES 15

In Beira werd in 2000 de tweede medische faculteit van het land geopend,
de Universidade Catolica de Mocambique, waarbij de Nederlander Bernard
Groosjohan decaan werd. De manier waarop hij samen met de rector van
UCM, Felipe Couto, deze opleiding aan de praat heeft gekregen verdient het
grootste respect. Met hulp van buitenlanders die vaak op eigen kosten af en toe
invlogen om een stukje onderwijs te geven, is het gelukt een basisopleiding te
bewerkstelligen die zich met ons eigen curriculum Curius kan meten. Het
grootste probleem van deze opleiding voor de studenten is echter dat de begeleiding
tijdens de coassistentschappen in het ziekenhuis tekortschiet. Dat is
ernstig, want juist tijdens de coassistentschappen, als je de theoretische kennis
moet leren toepassen op echte patiënten, heb je begeleiding van een ervaren
arts nodig.
Toevallig kwam internist-infectioloog Jeannet Bos, die vanaf 2004 had gewerkt
in het HIV-behandelprogramma in Botswana, hier in 2005 terecht, en
met hulp van het AIDS-fonds kon zij er in 2006 een jaar werken. Zij begon
met de begeleiding van coassistenten op de afdeling, maar al snel werd ons
duidelijk dat één van de grootste problemen van het ziekenhuis niet alleen een
teveel aan patiënten, maar ook vooral een gebrek aan toegewijde Mozambikaanse
specialisten is. In heel Mozambique zijn zestien Mozambikaanse internisten
werkzaam. Ter vergelijking: in Nederland, dat ongeveer evenveel inwoners
heeft, werken zo’n beetje duizend internisten. Alleen in Maputo, de
hoofdstad, worden mondjesmaat internisten opgeleid, en een tweede opleiding,
in Beira, zou dus goed van pas komen. Een bijkomend voordeel is dat
internisten-in-opeiding niet alleen de zorg over de opgenomen patiënten hebben,
maar daarbij tevens – net als in het AMC – de coassistenten begeleiden,
zodat je met een internistenopleiding twee vliegen in een klap zou slaan. Als er
na verloop van tijd meer internisten zijn, kunnen zij geleidelijk aan ook de
begeleiding van de coassistenten overnemen.
Via Joep Lange, Pharmaccess en gelden van Buitenlandse zaken kon Jeannet
ook na 2006 in Beira blijven werken. Omdat het veel werk is, te veel voor één
persoon, hebben meerdere internisten haar voor kortere of langere tijd bijgestaan,
o.a. Frans Claessen, Judith Branger, Marc van der Valk, Rachida el
Moussaoui en Piet Kager, en ook ikzelf ben er inmiddels meermalen geweest.
De Mozambikaanse overheid staat welwillend tegenover het opzetten van een
Interne opleiding in Beira. Het AMC-CPCD heeft hierover inmiddels samenwerkingsovereenkomsten
gesloten met de faculteit, en met de Mozambikaanse
overheid en ‘KNMG’. Er is een opleidingsplan is geschreven, en dat ligt nu ter
goedkeuring bij de overheid.
Wat betekent dit nu voor het AMC? Anders gezegd: waarom zouden wij
hier nu eigenlijk zoveel energie in moeten stoppen? Dat is een relevante vraag.
16 JAN PRINS

De tijd van ontwikkelingshulp als doel op zich is voorbij, en niemand moet
terug willen naar Kuifje in Afrika. Toch is dat een kant van de zaak. In het
academisch ziekenhuis waar ik zelf gestudeerd heb, bevond zich indertijd in
de hal een mozaïek met een beeltenis van het motto van het ziekenhuis, welke
luidde: ‘Kennis diene de Barmhartigheid’. Dit motto is gesneuveld in de race
tussen de universiteiten, en dat is jammer. Joep Lange zelf maakte mij erop
opmerkzaam dat mededogen de basis van alle moraal is, een gedachte die
door Schopenhauer is geformuleerd. Ook als er verder niets voor ons in zou
zitten, is dat al een rechtvaardiging op zich.
Maar wel degelijk zit er voor ons ook wat in. In het AMC leiden we internisten
op tot infectioloog. Naar mijn mening is zo’n opleiding niet compleet
als je niet een tijdje gewerkt hebt in een omgeving waar echt letterlijk geldt dat
alles infectieziekten is. Alle vormen van HIV, tuberculose en andere infectieziekten
komen daar voorbij, in verschijningsvormen die in Nederland niet gezien
worden. En wat daarbij misschien nog het leerzaamst is, is het feit dat je
niet tig kweken, CT’s, MRI’s en PET-CT’s en adviezen van andere specialisten
kunt krijgen. Je moet het gewoon zelf bedenken en met je blote handen uitzoeken.
De Binnengasthuizers onder u zullen de toegevoegde waarde hiervan direct
beamen. Zo heb ik daar zelf vastgesteld dat, in tegenstelling tot wat ons
geleerd is, bij Afrikanen een vergrote milt niet leidt tot een demping van de
ruimte van Traube, omdat de milt niet naar voren, maar naar beneden vergroot.
Ik denk werkelijk dat een tijdje teruggeworpen zijn op lichamelijk onderzoek
en op de kennis die je hebt van ziekten en hun epidemiologie een
betere dokter en infectioloog van je maakt. Ik zal dan ook krachtig stimuleren
dat onze infectiologen-in-opleiding een tijdje in Beira gaan werken. De afgelopen
jaren hebben Marit, Guido, Judith, Marc en Rachida laten zien dat dat
kan.
Ten slotte is de derde poot van onze academische taak, na patiëntenzorg en
onderwijs, onderzoek, en daarvoor zijn de eerste stappen daar ook gezet. Er
valt nog heel wat uit te zoeken, zeker voor een universiteit met Infectieziekten
als speerpunt, in een land waar alles Infectieziekten is.
Dames en Heren, tot zover over de behandeling van Infectieziekten anno 2009.
Bij het aanvaarden van deze leeropdracht dank ik de Raad van Bestuur van het
AMC voor het in mij gestelde vertrouwen. Ik zal mijn uiterste best doen deze
niet te beschamen.
Ik wil eindigen met het, in enigszins chronologische volgorde, noemen en
bedanken van een aantal mensen die er in belangrijke mate toe hebben bijgedragen
dat ik hier nu sta.
Sam Reinders Folmer, sinds 1987 internist in de Mariastichting in Haarlem
en thans in Hoofddorp, jij hebt op een cruciaal moment mijn carrière een be-
A TALE OF TWO CITIES 17

slissende duw gegeven. Je doet hier altijd erg bescheiden over, maar zonder jou
zouden wij vanmiddag met z’n allen wat anders hebben gedaan.
Tijdens mijn opleiding tot internist heb ik van zeer veel mensen het vak geleerd.
Interne Geneeskunde van de Binnengasthuis-school is nog steeds leidend
in het AMC, en dat moet zeker zo blijven. Een aantal mensen heeft bijzonder
veel indruk op mij gemaakt, in de categorie: zo zou ik het ook willen kunnen.
Zonder vele anderen tekort te willen doen dank ik in het bijzonder mijn opleiders
in de Interne Geneeskunde Johan Vreeken en Bert Arisz, en Hans van der
Lelie, Wouter Wieling, Hans Romijn, Hans Sauerwein en Donald Düren, voor
hun voorbeeld. Ik hoop dat ik een goede leerling ben geweest.
Sinds 2001 is Marcel Levi hoofd van ‘onze‘ afdeling Inwendige Geneeskunde.
Wij beschouwen onszelf als de leukste afdeling Inwendige Geneeskunde
van Nederland. Marcel, jij bent degene die dat mogelijk maakt. Je eigen
oratie ging over Kansen voor de inwendige geneeskunde, en jij ziet als geen
ander de kansen die zich voordoen.
Mijn eerste stappen op het wetenschappelijke pad heb ik gezet met prof.
Harry Büller en prof. Sander van Deventer.
Harry, jij kan als geen ander jonge onderzoekers enthousiasmeren. Jij hebt
mij het schrijven van artikelen geleerd. De eerste versies van mijn manuscripten
kreeg ik altijd geheel blauw gecorrigeerd van je terug, waarbij eigenlijk
alleen de punt aan het eind van de zin op z’n plaats was gebleven. Maar dit
wel met een dreunende slag op mijn schouder en de woorden: ‘Prins, we zitten
op goud.’ Ook later heb je me weer van alles geleerd. Jouw telefoongesprek
vanuit de taxi naar het vliegveld van Los Angeles staat me nog levendig voor
de geest.
Sander, jouw snelheid van denken is ongeëvenaard. Ik heb daar zeer veel
bewondering voor, en ben er trots op één van jouw promovendi te zijn.
De twee personen die voor mij de afgelopen twintig jaar in het AMC het belangrijkst
zijn geweest, zijn Joep Lange en Peter Speelman.
Beste Peter, jij was in 1988, toen ik als AGNIO begon in het AMC, mijn
eerste chef op zaal. Jij bent degene die mij in de richting van de Infectieziekten
hebt gestuurd. Wat ik weet van de Infectieziekten heb ik van jou geleerd. In
jouw eigen oratie noemde je als één van jouw eigen voorbeelden prof. Ary de
Geus, die je karakteriseerde als een van de meest nauwgezette en integere clinici
met wie je hebt gewerkt. Wel, dat is zonder meer ook op jou van toepassing.
Ik realiseerde me toen ik dit schreef dat ik je de afgelopen 22 jaar eigenlijk
dagelijks wel even heb gesproken over het een of het ander. Dat zal ik over
anderhalf jaar zeer gaan missen. Degenen die het plan hebben opgevat om de
AOW-leeftijd op te hogen naar 67 jaar moeten jou voor ogen hebben gehad,
18 JAN PRINS

en Tom en ik hebben je al opgegeven als deelnemer van een pilot hiernaar in
het AMC.
Beste Joep, dat ik ook de richting van HIV ingeslagen ben dank ik aan jou.
Van eradicatie is het niet gekomen, maar heel veel andere projecten hebben we
wel tot een goed einde gebracht. Je bent een zeer bijzonder mens, met een
ongelofelijke drive. Ik heb heel veel respect voor je keuze je energie vooral te
steken in Global Health, en jouw steun voor onze activiteiten in Beira is van
doorslaggevend belang. Zoals ik al zei, je bent een zeer bijzonder mens, en als
iets op jou van toepassing is, is het wel de uitspraak van voormalig autocoureur
Mario Andretti: ‘If you think you have everything under control, you are
driving too slowly.’
Tom van der Poll en Menno de Jong, wij zullen met z’n drieën de komende
jaren de Infectieziekten in het AMC moeten dragen. Uiteindelijk is de belangrijkste
voorwaarde voor een succesvolle samenwerking dat je elkaar vertrouwt
en dat je samen ook kan lachen. Wel, dat kunnen we. Menno, zoals je zelf al
memoreerde, we kennen elkaar al heel lang, en ik vind het fantastisch dat wij
deze middag samen delen. Tom, ook jou ken ik al zolang ik in het AMC rondloop.
Ons eerste contact was de vraag van jou in het restaurant of ik geïnteresseerd
was in Wetenschap. Het leek me niet raadzaam om daar nee op te zeggen,
en daarmee bleek ik je toestemming te hebben gegeven mij vol te spuiten
met TNF. Dit experiment was het begin van jouw fantastische wetenschappelijke
carrière, maar daarnaast ben je ook de eerlijkste mens die ik ken in het
AMC.
Mijn collega’s van de onderafdeling ITA dank ik voor hun collegialiteit en
de aandachtsgebieders en arts-onderzoekers voor hun onmisbare rol om alle
voornemens mogelijk te maken.
Jeannet Bos, onze Afrikaanse belevenissen begonnen in 2004 in Botswana.
Sinds 2006 ben jij de spil van alle activiteiten in Beira. Ik heb grote bewondering
voor je uithoudingsvermogen en voor wat je daar allemaal de afgelopen
jaren hebt bereikt.
Uiteindelijk doen wij al ons werk om de zorg voor patiënten te verbeteren.
Het doet mij groot genoegen dat ik een aantal van mijn maandagmiddagklanten
hier in dit gehoor zie. Sommigen van jullie zie ik al ruim vijftien jaar, en we
hebben samen alle ontwikkelingen in de HIV-behandeling meegemaakt, soms
met vallen en opstaan. Ik dank jullie voor het vertrouwen dat jullie in mij
stellen, en ik ben blij dat jullie hier vandaag bij zijn.
Verpleegkundigen van de HIV-poli, we doen al die zorg gezamenlijk, en
jullie doen dat fantastisch.
Ten slotte mijn familie en vrienden: fijn dat jullie erbij zijn. Ik ben genoemd
naar mijn opa en oma, Jan en Marina van Dijk-Schoenmaker. Ik heb beiden
goed gekend, en zij hebben beiden mijn kijk op het leven belangrijk beïnvloed.
A TALE OF TWO CITIES 19

Mijn vader, Adri Prins, heeft meer dan wie ook gemaakt dat ik ben wie ik
ben. Mijn promotie in 1995, hier in deze zelfde Lutherse Kerk, heeft hij nog net
meegemaakt. Ma, u bent er gelukkig vandaag wel bij, u zult dus trots voor twee
moeten zijn, en ik twijfel er niet aan dat u dat ook bent.
Ria, al 28 jaar samen, en ons gezin, Marileen, Arina, Taco en Rogier, ik
benijd jullie niet altijd met zo’n man en vader, maar ik ben trots op jullie, heel
trots, dit keer even geen grapje. Ik hoop dat jullie, net als ik, in werk en in leven
je grote liefde zullen vinden.
Ik heb gezegd
20 JAN PRINS

Referenties
Akkerman A.E., Kuyvenhoven M.M., van der Wouden J.C., Verheij T.J. ‘Determinants
of antibiotic overprescribing in respiratory tract infections in general practice.’
J Antimicrob Chemother 2005; 56: 930-936
‘Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination
antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of
14 cohort studies.’ Lancet 2008; 372: 293-299
Bruin M. de, Hospers H.J., van den Borne H.W., Kok G., Prins J.M. ‘Theory- and evidence-based
intervention to improve adherence to antiretroviral therapy among
HIV-infected patients in the Netherlands: a pilot study.’ AIDS Patient Care STDS
2005; 19: 384-394
Cals J.W., Butler C.C., Hopstaken R.M., Hood K., Dinant G.J. ‘Effect of point of care
testing for C reactive protein and training in communication skills on antibiotic
use in lower respiratory tract infections: cluster randomised trial.’ BMJ 2009; 338:
b1374
Deschepper R., Vander Stichele R.H., Haaijer-Ruskamp F.M. ‘Cross-cultural differences
in lay attitudes and utilisation of antibiotics in a Belgian and a Dutch city.’ Patient
Educ Couns 2002; 48: 161-169
Fung C.H., Lim Y.W., Mattke S., Damberg C., Shekelle P.G. ‘Systematic review: the
evidence that publishing patient care performance data improves quality of care.’
Ann Intern Med 2008; 148: 111-123
Goossens H., Ferech M., Vander Stichele R., Elseviers M., ESAC Project Group. ‘Outpatient
antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database
study.’ Lancet 2005; 365: 579-587
Hermanides H.S., Hulscher M.E., Schouten J.A., Prins J.M., Geerlings S.E. ‘Development
of quality indicators for the antibiotic treatment of complicated urinary tract
infections: a first step to measure and improve care.’ Clin Infect Dis 2008; 46: 703-
711
Schouten J.A. Improving the quality of antibiotic use for respiratory tract infections at
hospitals. Academisch Proefschrift, Nijmegen, 2006
SWAB. NethMap 2009 – Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance
among medically important bacteria in the Netherlands, p. 52,p.32
A TALE OF TWO CITIES 21